2022年医学专题-第二章-药动学

第二章临床药物(yàowù)代谢动力学临床(línchuánɡ)药理学——第一页，共四十四页。血液系统组织靶器官排泄药物药物效应药动学药效学第1节概述(ɡàishù)第二页，共四十四页。概念：应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收、分布、代谢和排泄过程(guòchéng)随时间变化的动态规律，研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。第1节概述(ɡàishù)第三页，共四十四页。第四页，共四十四页。◈临床药动学应用①指导临床合理用药：最大疗效(liáoxiào)、最小不良反应。(治疗方案设计、治疗方案个体化)②指导新药研究(药动学、剂型改造、生物等效性)③上市后再评价。第五页，共四十四页。

◈抗高血压药米贝拉地尔(mibefradil),上市(shàngshì)11个月

（1997.8-1998.6）

Mibefradil为瑞士罗氏公司开发是一种新型抗高血压药，能选择作用于钙离子T通道，为选择性作用于T通道的第一个药物，起初认为是一个相当有前途的一个药物，但上市不久，发现其可与多达25种药物发生(fāshēng)致命性的药动学相互作用，这是由于这药物抑制CYP3A4。第六页，共四十四页。第2节药物的体内(tǐnèi)过程第七页，共四十四页。药物的体内(tǐnèi)过程一、吸收(xīshōu)药物由给药部位进入血液循环的过程常见给药途径：（一）消化道吸收：口服给药、舌下给药、直肠给药（二）消化道外吸收：从皮肤黏膜吸收、从注射部位吸收、从鼻粘膜、支气管或肺泡吸收第八页，共四十四页。药物的体内(tǐnèi)过程1、口服给药：吸收部位是胃肠道影响因素：药物方面：理化性质和剂型(jìxíng)等。机体方面：胃肠内PH值，排空速度和肠蠕动，肠内容物和首关效应等。第九页，共四十四页。可以避免(bìmiǎn)首关效应的给药方法有哪些？●首关效应（firstpasseffect）：口服药物首先通过(tōngguò)肠壁或肝脏时被其中的酶所代谢，使体循环药量减少的现象。如硝酸甘油的首过效应可灭活约90%。药物(yàowù)的体内过程增加剂量、舌下、吸入、鼻内以及注射等●蛋白类（如胰岛素）不能作为口服制剂来达到全身吸收，其根本原因是什么？第十页，共四十四页。2.舌下给药优点：血流丰富、吸收较快、避免首关效应，药物(yàowù)破坏较少。缺点：舌下面积小，吸收量有限第十一页，共四十四页。3.直肠给药优点：防止药物对上消化道的刺激、部分药物可避开首关消除缺点：因吸收面积(miànjī)小、肠腔液体量少、PH为8.0左右，对许多药物溶解不利，吸收不如口服给药迅速和规则。第十二页，共四十四页。药物(yàowù)的体内过程二、分布(fēnbù)药物吸收后随血液循环到各组织器官的过程。药物作用的快慢和强弱，取决于药物分布进入靶器官的速度和浓度。药物消除的快慢，取决于药物分布进入代谢和排泄器官的速度。第十三页，共四十四页。影响药物分布的因素(yīnsù)众多：1.血浆蛋白结合率2.细胞膜屏障3.器官血流量与膜的通透性4.体液的pH和药物的离解度5.药物与组织的亲和力6.药物转运体第十四页，共四十四页。药物的体内(tǐnèi)过程如图所示，在相同药物(yàowù)浓度（10μg/ml）的抗生素平皿试验中，水中的抑菌圈为什么大于血清中的抑菌圈。影响因素：1.血浆蛋白结合率结合型药物无药理活性，游离型药物有药理活性。血清中的抗生素水中的抗生素第十五页，共四十四页。药物(yàowù)的体内过程临床意义当一个药物结合达到饱和以后，再继续增加药物剂量，游离型药物可迅速增加，导致药物作用增强或不良反应发生在血浆蛋白结合部位上药物之间可能发生相互竞争，使其中某些药物游离型增加，药理作用或不良反应明显当血液中血浆蛋白过少（如慢性肾炎、肝硬化）时，与药物结合的血浆蛋白下降，也容易(róngyì)发生药物作用的增强和中毒。第十六页，共四十四页。药物(yàowù)的体内过程举例如果药物A（95%结合(jiéhé)）和B（50%结合）分别有5%被另一药物从结合位点置换出来，比较A和B药的游离浓度变化。药物置换前置换后游离药物增加百分数%药物A结合药物百分数9590+100游离药物百分数510药物B结合药物百分数5045+10游离药物百分数5055第十七页，共四十四页。药物的体内(tǐnèi)过程影响因素：2.细胞膜屏障（血脑屏障和胎盘屏障）①血—脑屏障：血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。②这种结构使药物转运仅以被动扩散为主，取决于药物脂溶性和解离度。磺胺噻唑与血浆蛋白结合(jiéhé)率高，很难进入脑脊液。磺胺嘧啶与蛋白结合(jiéhé)率低，进入脑脊液多，故为治疗化脓性脑膜炎首选。第十八页，共四十四页。胎盘屏障

胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障。①脂溶性物质如乙醇、氯丙嗪、乙醚等易透过屏障转运到胎儿体内，②分子量1000以上的水溶性药物基本不能透过屏障，孕妇(yùnfù)服药应非常慎重第十九页，共四十四页。三、代谢：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，这就是药物代谢过程，也可称为生物转化。药物被代谢后：①多数可能转化为无活性物质(wùzhì)；②也可能从原来无药理活性的物质转变为有活性的代谢物；③有时生成不同活性的代谢物；④甚至有时可能生成有毒物质。代谢过程不等于解毒过程第二十页，共四十四页。药物的体内(tǐnèi)过程1.转化步骤Ⅰ相：氧化、还原(huányuán)、水解反应（细胞色素P450）Ⅱ相：主要与葡萄糖醛酸结合反应，生成易溶与水且极性高的代谢物，易于排出体外。2.转化部位及催化酶主要部位：肝脏参加转化的酶：（1）专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶（2）非专一性酶：存在于肝细胞内质网，促进数百种药物转化，又称肝药酶第二十一页，共四十四页。药物的体内(tǐnèi)过程3.影响因素遗传因素：强代谢型和弱代谢型环境因素:酶的诱导和酶的抑制(yìzhì)许多药物对肝药酶具有诱导或抑制作用，直接关系到药物的清除速率，改变药物作用的持续时间与强度。生理因素：年龄及昼夜节律胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低，对药物的敏感性比成人高，常规剂量就可能出现很强毒性。老年人药物代谢功能也会降低。病理因素：肝炎第二十二页，共四十四页。第二十三页，共四十四页。四、排泄药物及其代谢物通过排泄器官被排出体外的过程主要经肾排泄：肾小球滤过、肾小管重吸收及肾小管分泌的总和（1）肾小球滤过：肾小球毛细血管通性大，分子量低于20000的物质均能通过，因而除了与血浆蛋白结合的药物外，游离(yóulí)药物及药物的代谢物均通过肾小球滤过进入肾小管。药物(yàowù)的体内过程第二十四页，共四十四页。（2）肾小管分泌：肾近曲小管分泌药物是一主动转运过程，包括两个主动转运系统，一个主动分泌弱酸性药物，一个分泌弱碱性药物。若有两个分泌机制相同的药物合并应用，可发生竞争性抑制。如丙磺舒使青霉素浓度增高，疗效增强注意：许多药物与主动转运系统的亲和力大于与血浆蛋白(dànbái)的亲和力，所以肾小管排泌药物不受蛋白(dànbái)结合率影响。第二十五页，共四十四页。(3)肾小管的重吸收：肾小管是脂类屏障，其重吸收主要是简单扩散。①脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢(huǎnmàn)；②药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄；③尿液pH影响药物的解离度，进而影响药物重吸收。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，阻止药物重吸收，从而可加速药物排泄，这是药物中毒常用的解毒方法。如水杨酸中毒就可以通过碱化尿液解毒。第二十六页，共四十四页。胆汁排泄肝肠循环：药物肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆汁，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收。肠道排泄其它途径：唾液(tuòyè)、乳汁、汗液、泪液等药物(yàowù)的体内过程第二十七页，共四十四页。（一）药动学房室模型开放性一室模型：该模型假定机体由一个(yīɡè)房室组成，给药后药物可立即均匀地分布在整个房室（全身体液和组织），并以一定速率从该室消除。开放性二室模型：假定身体由两个房室组成，即中央室与周边室。药物首先进入中央室，并在该室瞬间均匀地分布，而后才较慢地分布到周边室。第3节药动学的基本原理第二十八页，共四十四页。（一）、药动学房室(fánɡshì)模型三、药动学的基本原理第二十九页，共四十四页。半衰期（t1/2）血浆(xuèjiāng)药物浓度降低一半所需的时间。表述药物在体内消除快慢的重要参数。制定给药方案的依据，有助于设计最佳给药间隔、预计停药后药物从体内消除时间及预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间。t1/2=0.693/Ke(Ke：消除速率常数，一级动力学消除）三、药动学的基本原理第三十页，共四十四页。常用药物按其半衰期长短主要分为四类：超快消除：T1/2<=1h，此类药物给药次数较频繁，指数大的药物以静脉给药为宜。快速消除：T1/2=1~4h,同超快消除中等消除：T1/2<=4~8h，此类药物多取半衰期作为(zuòwéi)给

药间隔。慢或极慢消除：T1/2>8~24h,可每日给药一次三、药动学的基本原理第三十一页，共四十四页。钱鑫,临床(línchuánɡ)合理用药,2010,3(8):101-102第三十二页，共四十四页。表观分布容积（Vd）指体内药物总量按血浆药物浓度推算时所需的体液总体积。Vd=D/C（D为体内总药量，C为药物在血浆与组织间达到平衡时的血浆药物浓度）推测药物在体内的分布程度(chéngdù)和组织中的摄取程度(chéngdù)。Vd≈3~5L表示药物分布于血液中并与血浆蛋白结合Vd≈10~20L表示药物分布于血浆和细胞外液Vd>40L表示药物分布于血浆、细胞外液和细胞内液三、药动学的基本原理第三十三页，共四十四页。举例：

◈

A药10mgiv，血药浓度1mg/L，Vd=10L

说明药物可能分布血浆和细胞(xìbāo)外液；◈

B药10mgiv，血药浓度10mg/L，Vd=1L

说明药物可能只在血中（血浆蛋白结合高）；◈

C药10mgiv，血药浓度0.1mg/L，Vd=100L

说明药物浓集到某脏器（血浆蛋白结合低、与组织结合高）第三十四页，共四十四页。血药浓度-时间曲线下面积（AUC）指血药浓度数据（纵坐标）对时间（横坐标）作图，所得曲线下的面积。反映进入体循环药物的相对(xiāngduì)量，是计算生物利用度的基础数值。三、药动学的基本原理第三十五页，共四十四页。米索前列醇是一个合成的前列腺素E1类似物。根据厂家的资料，下表与抗酸剂或高脂早餐同时(tóngshí)服用时的数据：说明这些因素是如何影响药物吸收速度和程度的？条件Cmax(pg/ml)AUC0~24h(pg·h/ml)Tmax(min)空腹时811±317417±13514±8与抗酸剂同服689±315349±108*20±14服用高脂早餐303±176*373±11164±79*第三十六页，共四十四页。生物利用度（F）指药物活性成分从制剂释放(shìfàng)吸收进入血液循环的程度和速度。吸收程度用AUC表示，而其吸收速度是以用药后到达最高血药浓度的时间来表示。绝对生物利用度：同一药物血管外用药和静脉注射的AUC之比。相对生物利用度：试验药物与临床应用的标准品的AUC相比。三、药动学的基本原理第三十七页，共四十四页。例：以12名志愿者进行新药的生物利用度研究。每个受试者分别给予含有200mg药物的单剂口服片，含有200mg药物的5ml水溶液或含有50mg药物的单剂静脉推注。给药后，定期取血浆样品至给药后48小时，并分析药物浓度。计算1、药片(yàopiàn)对口服液的相对利用度；2、药片中药物的绝对利用度。1、相对生物利用度=89.5/86.1=1.04三、药动学的基本原理药品剂量（mg）AUC(μg·h/ml)口服片20089.5口服液20086.1静脉推注5037.837.8/5089.5/200=0.59<1=2、绝对生物利用度第三十八页，共四十四页。例：双黄连中的双花、黄芩的主要有效成分绿原酸和黄芩苷均有紫外吸收（324nm和276nm），作为测定指标。采用静脉滴注(jìnɡmàidīzhù)、栓剂、微型灌肠剂（给药剂量相同）双黄连栓剂释放、吸收较慢，但吸收量较大，可作为(zuòwéi)白天滴注用药的追加剂量使用，并可在白天用药后给予，以保证夜间病人的血药浓度在一定水平上。微型灌肠剂吸收慢，吸收量小，主要由于药物浓度过大，剂型粘稠，使药物在肠内释放困难。第三十九页，共四十四页。总体清除率，又称血浆清除率（CL）指体内诸消除器官在单位时间内消