2022年医学专题-第19章-镇-痛-药

镇痛药:

消除或减轻疼痛的药物，镇痛时病人意识清醒，其他感觉不受影响。

镇痛药（广义）：阿片类镇痛药——麻醉镇痛药，作用CNS（成瘾，麻醉镇痛）。其他为非麻醉镇痛药，包括：解热镇痛药——作用外周（镇痛弱）局麻药(máyào)，缓解特殊疼痛的药等（如卡马西平等）镇痛药分类（按作用机制）：阿片受体激动药部分激动药其它镇痛药第一页，共二十四页。第二节阿片(āpiàn)受体和内源性阿片(āpiàn)肽阿片受体：

μδκ等亚型。μ受体介导镇痛，镇静，呼吸抑制，欣快，依赖性等。⊙内源性阿片肽：亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、内啡肽、强啡肽，等。

内源性阿片肽和阿片受体共同组成(zǔchénɡ)体内的抗痛系统。第二页，共二十四页。

第三节吗啡及其相关阿片受体激动药阿片：

罂粟未成熟果桨汁的干燥物，含20多种生物碱，公元16世纪已被广泛(guǎngfàn)用于镇痛、止咳、止泻；含20多种生物碱，按化学结构分为：

菲类：吗啡和可待因，镇痛作用。

异喹啉类：罂粟碱，松弛平滑肌。第三页，共二十四页。

吗啡(mafēi)（morphine）

【体内过程】吸收：口服吸收快，但首关消除明显，生物利用度低（25%），故常用注射给药。

口服：少用，极量：30mg/次，100mg/日。皮下：常用量10mg/次，极量20mg/次，60mg/日肌注、静脉：用于心梗、严重烧伤分布：仅少量通过血脑屏障（镇痛强大）；通过胎盘、乳腺屏障。代谢：主要在肝内与葡萄糖醛酸结合，由肾脏排泄。第四页，共二十四页。【药理作用】1.中枢神经系统作用（1）镇痛镇痛强大，各种疼痛有效，慢性钝痛>间断性锐痛，对神经痛效果差，消除(xiāochú)疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧情绪，镇痛持续5h。（2）镇静、欣快作用

改善焦虑、紧张、恐惧情绪，嗜睡，欣快感。第五页，共二十四页。（3）抑制呼吸

作用(zuòyòng)显著，频率和潮气量↓（呼吸慢而浅）

急性中毒：频率3~4次/分，致死主要原因。

机理：降低呼吸中枢对CO2的敏感性。

合用酒精、催眠药、麻醉药，加重呼吸抑制。

（4）镇咳：强大，抑制咳嗽中枢（延髓孤束核）

临床不用，可待因替代。

（5）缩瞳：针尖样瞳孔（兴奋支配瞳孔的副交感神经）为中毒特征，有诊断意义。（6）催吐：兴奋延脑CTZ，恶心、呕吐。第六页，共二十四页。

2.

平滑肌（1）

胃肠道平滑肌（止泻或致便秘）兴奋胃肠道平滑肌，张力↑,蠕动↓，甚至痉挛。导致：①胃排空延迟：胃和十二指肠张力↑蠕动↓②食糜通过缓慢：肠张力↑回盲瓣和肛门括约肌张力↑。③抑制消化液分泌：食物↓水重吸收↑，粪便(fènbiàn)干燥。④抑制排便反射（中枢）：便意迟钝。（2）胆道平滑肌：收缩奥狄氏括约肌，胆排空↓，胆内压↑，致上腹部不适甚至胆绞痛—阿托品解痉。第七页，共二十四页。（3）其它：输尿管平滑肌和膀胱括约肌张力↑——尿潴留收缩支气管平滑肌——诱发或加重哮喘（哮喘禁用）抗缩宫素作用（↓子宫张力）——抑制产程（分娩禁用）3.心血管系统

（1）扩血管：(阻力、容量血管)血压↓,体位性低血压。机制：①抑制交感中枢②促组胺释放

（2）升高(shēnɡɡāo)颅内压：抑制呼吸，CO2蓄积，扩张脑血管，→颅内压↑。

4.

其它：如抑制免疫，①抑制淋巴细胞增殖；细胞因子↓；②减弱NKC（自然杀伤细胞）作用；③抑制“人类免疫缺陷病毒(HIV)”诱导的免疫反应，吸毒易感染HIV。第八页，共二十四页。【作用机制】疼痛：痛刺激→感觉(gǎnjué)N末梢→释放谷氨酸、P物质→传入中枢（疼痛）

内阿片肽（吗啡）：→激动感觉N突触前、后膜阿片受体，Ca++内流↓；K+外流↑→突触前膜：谷氨酸、P物质释放↓突触后膜：超级化→干扰痛传入中枢。吗啡类药物的作用机制则可能是通过与不同脑区的阿片受体（主要是μ受体）结合，模拟内阿片肽对痛觉的调制功能而发挥作用的。

第九页，共二十四页。

阿片受体及内源性阿片样活性物质的作用：

（1）

受体密度较高的部位如脊髓(jǐsuǐ)胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质都是和疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关的神经结构（与镇痛有关）。（2）

受体密度最高的边缘系统以及蓝斑核（与镇静以及对抗焦虑，紧张等作用有关）。（3）

中脑盖前核受体（与缩瞳有关）。（4）

延脑的孤束核受体（镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力降低有关）。（5）脑干极后区、孤束核、迷走神经背核、肠肌受体（与胃肠活动有关）。第十页，共二十四页。【应用】

1．镇痛：抑制各种疼痛，易成瘾，仅用于剧痛（外伤、烧伤、术后、晚期癌等剧痛）胆、肾绞痛——配伍解痉药心梗剧痛——吗啡兼镇静、扩血管（需血压正常）。

2．心源性哮喘：系左心衰致急性肺水肿治疗(zhìliáo)：强心苷、氨茶碱、吸氧外，i.v吗啡有良效。机制：（1）吗啡扩血管、降低心脏前、后负荷（2）镇静利于消除焦虑、恐惧情绪（3）抑制呼吸中枢对CO2的敏感性缓解急促浅表的呼吸3.止泻：消耗性腹泻（阿片酊）。第十一页，共二十四页。【不良反应】

1.

治疗量：眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、呼吸抑制等。

2.

耐受性和成瘾性（戒断症状）成瘾的治疗：动物、临床发现，停用7天脱毒。停药期间戒断症状严重，常用替代疗法帮助(bāngzhù)脱瘾（可用成瘾轻的美沙酮、二氢埃托啡等，连续6-7天，基本脱毒）。第十二页，共二十四页。3.急性中毒(zhòngdú)（量大）表现：昏迷、针尖样瞳孔（诊断意义）、呼吸抑制、BP↓、尿少紫绀、体温↓，最后死于呼吸麻痹。抢救：

①人工呼吸、给氧；

②吗啡拮抗药——纳络酮（逆转呼吸中枢抑制）；

③其他：洗胃、支持疗法（输液和机械辅助呼吸）等。禁忌症】

分娩止痛、哺乳妇女止痛、支气管哮喘、肺心病、颅脑损伤。第十三页，共二十四页。

可待因（codeine,甲基吗啡）

阿片中含量仅0.5%。口服易吸收。大部分在肝脏内代谢，有10%脱甲基后转为吗啡而发挥作用。

【作用与应用】

1.

作用与吗啡相似，镇痛为吗啡的1/10～、1/12，镇咳为吗啡的1/4，抑制(yìzhì)呼吸轻，成瘾性小。

2.常用于镇痛（中等程度）和镇咳（剧烈干咳）。第十四页，共二十四页。

哌替啶（pethidine,又名度冷丁，dolantin

）主要激动阿片受体，作用相似(xiānɡsì)吗啡，为人工合成品。【体内过程】1.口服易吸收，生物利用度40–60%。皮下或肌注吸收更快，10min作用，持续2-4h。

2.在肝脏代谢，其代谢物为哌替啶酸和去甲哌替啶(后者兴奋中枢,致肌震颤、抽搐甚至惊厥），经肾脏排出。第十五页，共二十四页。【作用】相似吗啡：镇痛、镇静、抑制呼吸、催吐、致欣快、心血管作用不同吗啡：镇痛弱于吗啡（为吗啡的1/7~1/10，持续时间短）；

无镇咳作用；无便秘（止泻）；不抑制产程；瞳孔变化不大。【临床应用】

1.

镇痛：为吗啡代用品（用于各种原因所致剧痛）；分娩止痛时，产前2-4h不用（防止新生儿呼吸抑制）；内脏绞痛（与阿托品合用）；成瘾性轻，产生慢，几乎(jīhū)取代吗啡。2.心源性哮喘：效果良好（替代吗啡）但弱于吗啡。3.

麻醉前给药及人工冬眠：安静，消除术前紧张、恐惧，减少麻药用量；冬眠合剂：哌替啶＋氯丙嗪＋异丙嗪【不良反应】与吗啡相似。中毒解救可配合抗惊厥药。禁忌症同吗啡第十六页，共二十四页。美沙酮(methadone)可口服（利用度低），镇痛强度、时间相似吗啡，其它作用（抑制呼吸(hūxī)、缩瞳、便秘等）弱于吗啡，戒断症状轻。①镇痛（各种原因导致的剧痛）；②脱毒：先口服美沙酮，再注射吗啡，无欣快感，无戒断症状，使毒品成瘾性↓。芬太尼：镇痛强吗啡100倍，维持1-2h，成瘾性小，用于各种剧痛。神经阻滞镇痛。二氢埃托啡：口服首关效应明显，止痛差，短效(2h)

长期用有成瘾性，用于镇痛（度冷丁、吗啡无效）、戒毒（戒断症状轻）

第十七页，共二十四页。

第四节

阿片受体部分激动药

小剂量单用：激动κ受体，产生镇痛等作用大剂量（或加激动药）：可轻度拮抗μ受体又称“混合性激动-拮抗药”，对某型受体激动，对另一受体产生拮抗作用。

喷他佐辛（pentazocine,镇痛新）

激动受体，轻度拮抗受体镇痛=1/3吗啡（30mg≈10mg吗啡）；抑制呼吸轻，成瘾性小，已列入非麻醉品，应用(yìngyòng)：用于中、重度慢性疼痛（剧痛不及吗啡）。第十八页，共二十四页。

第五节其它镇痛药曲马朵（多）：镇痛相似镇痛新，久用成瘾。布桂嗪（强痛定）：镇痛=1/3吗啡，持续3-6h，抑制呼吸(hūxī)及胃肠作用轻。

应用：

外伤痛、癌痛、扁头痛、三叉神经痛、痛经等。第十九页，共二十四页。

罗通定（颅通定）

非麻醉镇痛药，为中药‘延胡索’的有效成分（延胡索乙素）镇痛＞解热镇痛药，＜镇痛药，持续2-5h。镇痛作用与阿片受体及前列腺素无关，无明显(míngxiǎn)成瘾性。应用：对慢性持续性疼痛及内脏钝痛效果好（如头、肝胆、胃肠痛、痛经，兼有镇静、催眠作用）。第二十页，共二十四页。

第六节阿片受体拮抗药