2022年医学专题-第八章-细胞信号

复习(fùxí)下列哪种蛋白质不是在粗面内质网上合成的（）A抗体(kàngtǐ)B溶酶体膜蛋白C胶原蛋白D核糖体蛋白D第一页，共九十八页。复习(fùxí)下列小泡中，属于网格蛋白有被小泡的是（）A吞噬泡B内质网出芽(chūyá)小泡C高尔基体顺面出芽小泡D高尔基体反面出芽小泡D第二页，共九十八页。复习(fùxí)一种溶酶体贮存病是由于病人缺损N-乙酰葡萄糖胺磷酸转移酶，而不能产生

，因而溶酶体酶在转运时，不能被受体识别进入(jìnrù)溶酶体中，溶酶体中的生物大分子不能被降解。6-磷酸甘露糖第三页，共九十八页。复习(fùxí)判断信号斑是一种特殊的信号“肽”，它通过形成二维结构来引导蛋白质的运输。（)错误信号斑（signalpatch）：蛋白质合成后折叠时，在其表面由一定氨基酸序列排列(páiliè)形成的特定的三维结构。是蛋白质的分拣信号，可引导蛋白质抵达细胞特定部位。信号斑也是溶酶体酶的特征性信号。

第四页，共九十八页。第八章细胞信号

直到20世纪70年代中期(zhōngqī)，人们才开始真正意识到生物体要想保证细胞间的相互作用和协调一致，同样需要有信号的传输或信息的交流。第五页，共九十八页。对于多细胞生命个体(gètǐ)细胞通讯是组织构建、协调生长和应激反应的基础第六页，共九十八页。Cellcommunication一个细胞(xìbāo)发出的信息通过介质传递到另一个细胞(xìbāo)产生相应的反应Signalingpathwaysaretheinformationsuperhighwaysofthecell.第七页，共九十八页。细胞通讯的方式－I.分泌化学(huàxué)信号第八页，共九十八页。细胞通讯的方式－I.分泌(fēnmì)化学信号旁分泌对创伤或感染组织刺激细胞增殖以恢复功能具有重要意义(yìyì)内分泌激素分泌到血液自分泌常见于肿瘤细胞神经信号实现电信号－化学信号－电信号的转化和传导第九页，共九十八页。细胞通讯(tōngxùn)的方式－II.接触依赖多见于胚胎发育过程(guòchéng)例：神经元细胞的分化第十页，共九十八页。总结(zǒngjié)细胞(xìbāo)通讯通过(tōngguò)化学信号接触性依赖间隙连接内分泌旁分泌自分泌神经传导细胞内存在着多种信号转导方式和途径，各种方式和途径间又有多个层次的交叉调控，是一个十分复杂的网络系统。通过物理信号第十一页，共九十八页。细胞的信号(xìnhào)分子信号分子/胞外信使疏水性的，如亲脂性信号、气体信号直接跨膜进入(jìnrù)胞质，通过细胞内受体传递信号亲水性的，如亲水性信号经过跨膜的信号转换过程，将信号传递至胞内第十二页，共九十八页。胞外信使(xìnshǐ)的种类小分子神经递质或激素，如氨基酸或氨基酸衍生物，如谷氨酸盐，甘氨酸，乙酰胆碱，肾上腺素，多巴宁（一种(yīzhǒnɡ)治脑神经病的药物），甲状腺激素等。甾类化合物/类固醇激素，调控性别分化，妊娠，碳水化合物代谢，钠钾离子的分泌Eicosanoids（花生烯酸类物质），调控疼痛，血压和凝血。各种多肽和蛋白质。尤其是跨膜蛋白。有些和胞外基质连通或是胞外基质的一部分，调控细胞分裂，分化，免疫应答，细胞凋亡等。第十三页，共九十八页。Receptor

受体：识别和选择性结合信号分子的大分子（多为糖蛋白），能进行信号转导，启动一系列生物学反应。胞内受体细胞(xìbāo)表面受体多数受体分子带有糖链第十四页，共九十八页。通过细胞(xìbāo)内受体介导的信号传递胞内受体识别并结合能透过质膜进入胞内的信号分子，如脂溶性激素激素激活的基因调控蛋白，构成细胞内受体超家族一般有三个结构域，中部的DNA结合结构域均具有高度保守(bǎoshǒu)的富含Cys锌指结构存在于胞质或核内第十五页，共九十八页。通过细胞(xìbāo)内受体介导的信号传递这类受体所含氨基酸残基数400-900不等。中部结构域是高度保守的富含Cys的区域，由70~80个氨基酸残基组成2个锌指结构的重复单位。类固醇激素、视黄酸、维生素D和甲状腺素的受体在细胞核内。激素反应原件(yuánjiàn)：激素-受体复合物与基因特殊调节区第十六页，共九十八页。通过(tōngguò)细胞表面受体介导的信号跨膜传递离子通道偶联的受体介导神经冲动的传导G蛋白偶联的受体cAMP信号通路磷脂酰肌醇信号通路该信号通路与膜泡与质膜的结合与融合、微管运动、蛋白质合成、核质转运相关。与酶连接(liánjiē)的受体（具催化功能）酪氨酸激酶受体（RTKs）与细胞增殖、分化的调控有关第十七页，共九十八页。通过细胞表面受体介导的信号(xìnhào)跨膜传递离子通道耦联的受体电位门离子通道Na+K+Ca2+Cl-配体门离子通道乙酰胆碱受体通道、单胺类受体通道等主要存在于神经细胞(xìbāo)、肌肉细胞(xìbāo)或其他可兴奋细胞(xìbāo)间的突触信号传递(特有)信号分子为神经递质，受体本身也是离子通道的组成部分第十八页，共九十八页。电兴奋传导波沿神经元质膜传递↓动作电位使门控离子通道打开（钠离子/钾离子等）↓轴突末梢细胞膜去极化：-60mV→30mV↓电位门控钙离子通道打开，钙离子进入细胞↓刺激突触泡与突触前膜融合↓释放神经递质到突触裂隙，与突触后细胞的膜受体相互作用（注：仅少数神经元之间的突触为电突触，大多数为化学突触）↓突触后细胞感受神经递质的受体一类是配体门控离子通道，将化学信号重新(chóngxīn)转换为电信号；另一类通过信号转导产生胞内信使。第十九页，共九十八页。受体一些受体拥有一个以上的配体结合位点（这些(zhèxiē)蛋白都是寡聚蛋白）有时候某一个配体的结合改变了下一个配体结合的亲和力第二十页，共九十八页。通过细胞表面(biǎomiàn)受体介导的信号跨膜传递G蛋白偶联的受体所介导的信号通路cAMP信号通路磷脂酰肌醇信号通路存在于所有(suǒyǒu)细胞表面第二十一页，共九十八页。G蛋白(dànbái)耦联的受体（GPCRs）G蛋白偶联的受体是细胞表面一条有7次跨膜α-螺旋的多肽存在于从酵母到高等植物到动物细胞中动物(dòngwù)基因组编码了一个GPCRs的超家族与其结合的配体包括激素、神经递质、光子等第二十二页，共九十八页。第二十三页，共九十八页。G蛋白(dànbái)GTP结合(jiéhé)蛋白，由αβγ亚基组成，α亚基具GTP酶活性。具分子开关作用：α-GDP为“关”；α-GTP为“开”第二十四页，共九十八页。细胞内信号转导过程(guòchéng)中两类分子开关蛋白

蛋白质磷酸化和去磷酸化以及(yǐjí)G蛋白分子开关的研究，分获1992、1994年诺贝尔奖第二十五页，共九十八页。信号(xìnhào)通路中的磷酸化与去磷酸化作用人类基因组编码500种不同(bùtónɡ)的蛋白激酶和超过100种不同(bùtónɡ)的蛋白磷酸酶。细胞中约1/3的蛋白质与磷酸化作用有关第二十六页，共九十八页。GproteinG蛋白根据Gα亚基及其靶蛋白的不同分为Gs,Gq,Gi,G12/13Gs家族成员激活腺苷酸环化酶；而Gi亚基则抑制腺苷酸环化酶Gq家族成员激活PLCβG12/13的靶蛋白可能包括Ras的一个GTP酶激活蛋白，蛋白－酪氨酸激酶BTK和Src，磷酯酶D和蛋白激酶C。Βγ亚基也具有(jùyǒu)信号功能，他们的靶蛋白可能包括PLCβ、钾离子通道、腺苷酸环化酶和IP3激酶第二十七页，共九十八页。cAMP信号通路(tōnglù)的组成第二十八页，共九十八页。Gs偶联受体激活(jīhuó)腺苷酸环化酶第二十九页，共九十八页。腺苷酸环化酶跨膜12次的糖蛋白催化ATP生成cAMP（第二信使，正常为≤

10-6mol/L）cAMP的靶酶是蛋白激酶A，后者引起磷酸化级联反应（快速应答）或转入(zhuǎnrù)细胞核使基因活化（缓慢应答）第三十页，共九十八页。cAMP的发现(fāxiàn)20世纪50年代，美国，Verrderbilt大学，Earl.W.Southerland狗/兔肝脏2mm切片在磷酸缓冲液中温育→肾上腺素/胰高血糖素刺激→产生葡萄糖葡萄糖是不是肝糖原分解产生的？还是肝细胞中原有的葡萄糖释放产生的？分别(fēnbié)测定肝薄片细胞内葡萄糖和孵育液中葡萄糖浓度肝糖原可以分解；已存在的葡萄糖也能释放，是以上两种激素的综合效果第三十一页，共九十八页。cAMP的发现(fāxiàn)32P标记中间产物，确定磷酸化酶为糖元分解的限速酶肝糖原减少时，葡萄糖浓度相应增加，但是1-磷酸葡萄糖和6-磷酸葡萄糖浓度也增加。Southerland认为该酶仅仅催化糖元分解，与糖元的合成无关(wúguān)，不是一个双向的酶。这个见解直至10年以后，糖元合成酶被鉴定之后，才得到认同。第三十二页，共九十八页。cAMP的发现(fāxiàn)聚丙烯酰胺凝胶电泳，发现两种酶，除了磷酸化酶之外，还有一种能使其失活的酶。两种酶的分子量几乎相等。推测磷酸化酶失活只涉及其分子量的微小变化(biànhuà)由于反应体系中无机磷酸的存在，并且在已知的糖生化代谢中无机磷酸的广泛参与，推测酶蛋白的失活与磷酸有关。将提取出来的抑制磷酸化酶活性的酶，与有活性的磷酸化酶一起孵育，发现随着磷酸化酶活性受到抑制，体系中的游离磷酸量显著上升。于是证明了以上推测，并由此奠定了磷酸化分子开关的反应机理。进一步的32P标记实验证明了：在以上两种激素刺激肝切片的情况下，磷酸的参入量与磷酸化酶活性成正比。第三十三页，共九十八页。cAMP的发现(fāxiàn)当将肝切片裂解之后，以上反应的结果全部消失：激素不能诱导磷酸化酶的活化(huóhuà)。参照其他课题组的研究方法，加入ATP和Mg2+在反应体系中，磷酸化酶仍然不能活化在实验过程中，发现离心后的上清对激素没有反应，加入沉淀残渣之后却能够激活磷酸化酶残渣经煮沸、纸层析，分离出一种耐热因子，可以激活磷酸化酶。并且激素可以诱导该物质的含量升高。经分析，此物质为单核苷酸。Lipkin实验室将ATP经Ba（OH）2水解也得到一种热稳定因子。第三十四页，共九十八页。cAMP的发现(fāxiàn)两个实验室均将提取出的物质寄给生化专家LeonHeppel教授，请他分析其分子结构。并由此确定生成该化合物的酶。LeonHeppel教授发现两个实验室的物质相同，并且是一种很简单的化合物，但是，他仅仅提供了分析方法，而将两个实验室的样品交换寄给对方，他期待这些年轻科学家能够获得激素(jīsù)代谢上的重大突破，而自己却主动放弃了获得诺贝尔奖的机会。两个实验室均采用LeonHeppel教授的方法，证明了该热稳定因子是cAMP。继续通过层析纯化出能够催化cAMP生成的酶，并且受到激素诱导该酶活性升高。此酶广泛存在于动物肝脏、心脏、骨骼肌、肾上腺及消化道粘膜中。第三十五页，共九十八页。cAMP的发现(fāxiàn)Southerland并不满足，他认为cAMP的量在细胞中肯定不可能是恒定的，应该还存在降解cAMP的酶。否则激素的调节作用就不可能均衡(jūnhéng)。分离到降解cAMP的磷酸二酯酶。1965年，Southerland提出：含氮激素作用于细胞膜受体，激活细胞膜的腺苷酸环化酶，在细胞内催化ATP生成cAMP，由后者将激素携带的信息传递到细胞内。因其是激素作用的中介物，将激素成为“第一信使”，cAMP就成为“第二信使”。细胞内多种酶的活性是受到磷酸化调节的，因此cAMP的下游会产生多种生理效应。第三十六页，共九十八页。cAMP的发现(fāxiàn)cAMP的下游产生不同的生理效应又受到了质疑。20世纪60年代以后，Southerland提出了确凿的证据，证明不同肽类或蛋白质激素作用的特异性，取决于细胞膜的不同受体和cAMP引发的不同化学反应；不同激素、不同靶细胞内，酶反应系统有很大差别。1971年，获得(huòdé)诺贝尔奖。现已证明，高等动物几乎所有的组织细胞都装备了cAMP调节系统。粘液菌、海胆、果蝇和蛙类等低等动物也存在cAMP调节系统。该系统从原核细胞到高等哺乳动物的进化中具有高度保守性。第三十七页，共九十八页。cAMP发现(fāxiàn)的启示选择什么样的科研课题？试验的思路和实验方案的确定也很关键要知道试验过程中随时会出现意想不到的结果，此时正确(zhèngquè)的推理是和反复的验证是必不可少的。善于将个别试验的结果归纳上升为一般性的理论对于科学家的要求：实第三十八页，共九十八页。cAMP发现(fāxiàn)的启示为什么第二信使学说迅速获得了诺贝尔奖？严谨的思维和试验不容置疑为相关(xiāngguān)研究提供了理论平台第三十九页，共九十八页。第二信使学说(xuéshuō)亲水性的胞外化学物质（第一信使）不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，而导致产生胞内第二信使，从而激发一系列生化反应，最后产生一定的生理效应。第二信使的降解使其信号作用终止。目前(mùqián)公认的第二信使(P223,图8-3)cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3第四十页，共九十八页。第二信使－cAMP在细胞中的浓度(nóngdù)变化神经细胞接受5-羟色胺后胞内的cAMP浓度。蓝色表示(biǎoshì)低浓度；黄色为中浓度；红色为高浓度。注意在109s后，神经递质存在并未使cAMP的浓度增加第四十一页，共九十八页。cAMP的靶酶——PKA不同细胞对PKA的应答(yìngdá)底物不同，从而产生不同的效应识别氨基酸序列：X-Arg-(Arg/Thr)-φ第四十二页，共九十八页。血糖(xuètáng)水平的调控第四十三页，共九十八页。信号(xìnhào)的终止信号转导过程必需被及时(jíshí)终止才能防止不必要的错误。细胞终止某信号转导过程的方式可能包括：细胞分泌胞外酶降解胞外信号分子受体与配体一同降解靶向降解过程的信号蛋白的激活细胞含有能够逆转信号过程的酶第四十四页，共九十八页。Gs偶联受体激活(jīhuó)腺苷酸环化酶第四十五页，共九十八页。G蛋白(dànbái)-cAMP信号的终止激活的GPCR的胞内位点被一种特殊的激酶－Gprotein-coupledreceptorkinase(GRK)所识别并磷酸化一些称为arrestins的蛋白质识别并结合(jiéhé)磷酸化的GPCR，竞争RPCR与G蛋白的结合位点。结果，G蛋白不会被继续激活。GRKs本身也受磷酸化调节。将GRKs进行磷酸化修饰的酶同样受到各种胞外信号的激活。第四十六页，共九十八页。G蛋白-cAMP信号(xìnhào)的终止Arrestin分子还与笼形蛋白相互作用，通过胞吞作用将磷酸化的GPCR摄入胞内。细胞可以将磷酸化的GPCR去磷酸化并使其重新返回质膜细胞也可以将磷酸化的GPCR运入溶酶体降解前一种方式和后一种方式的主要区别在于细胞是否在短时间内需要对配体发生(fāshēng)反应第四十七页，共九十八页。G蛋白-cAMP信号(xìnhào)的终止在细胞内还有环腺苷磷酸二酯酶（PDE），可降解cAMP抑制性激素与相应抑制型受体Ri结合(jiéhé)，偶联抑制型三聚体G蛋白，抑制腺苷酸环化酶活性，降低靶细胞cAMP水平第四十八页，共九十八页。G蛋白-cAMP信号(xìnhào)的终止激活的Gα亚基信号的终止有一个完全不同的机制Gα亚基自身带有微弱的GTPase活性，可以(kěyǐ)将其结合的GTP分子缓慢降解成GDP同时使自身对信号脱敏感于是，信号的强度和持续性即依赖于GTP的水解速率regulatorsofGproteinsignaling(RGSs)能加强该信号的终止活性：其与Gα亚基亚基的相互作用可以增强其GTPase活性一旦GTP被水解称为GDP，Gα亚基即与Gβγ亚基重新结合，回到原初状态第四十九页，共九十八页。P259第五十页，共九十八页。霍乱病患者的症状是严重腹泻，其主要原因就是霍乱毒素催化Gsα亚基ADP-核糖基化，致使小肠上皮细胞中cAMP水平增加100倍以上(yǐshàng)，导致细胞大量钠离子和水分持续外流，产生严重腹泻和脱水。第五十一页，共九十八页。磷脂(línzhī)酰肌醇(phosphoinositide)信号转导途径第五十二页，共九十八页。磷脂(línzhī)酰肌醇信号通路磷脂(línzhī)酰肌醇循环途径第五十三页，共九十八页。钙信使(xìnshǐ)第五十四页，共九十八页。IP3与钙信使(xìnshǐ)通路胞质基态Ca2+浓度约10-7mol/LIP3是水溶性分子，在胞内动员(dòngyuán)内源Ca2+（主要来自内质网）Ca2++CaM→Ca2+∙CaM→活化靶酶钙调蛋白激酶是重要的靶酶第五十五页，共九十八页。Ca2+作为(zuòwéi)胞内信使Ca2+在细胞生理活动中起到了重要作用。如肌肉收缩，细胞分裂，受精过程，分泌过程，神经传导,新陈代谢,基因转录,细胞运动等。在细胞特定部位(bùwèi)的Ca2+浓度被膜上的Ca2+泵或Ca2+通道所调节。胞质的静息Ca2+浓度很低，一般为10-7M。而胞外或ER、液泡中的Ca2+浓度则达其10,000倍。

第五十六页，共九十八页。受精引起(yǐnqǐ)的海星卵Ca2+变化以10sec间隔拍摄的海星卵受精后的Ca2+分布蓝色代表游离Ca2+的低浓度，而红色代表高浓度从图中可见，Ca2+从精子进入位置（箭头(jiàntóu)处）产生，直至遍布整个卵细胞。第五十七页，共九十八页。Ca2+作为(zuòwéi)胞内信使作为第二信使，Ca2+与

cAMP的不同点在于：后者只被特定的蛋白激酶激活,Ca2+则可被各种各样的胞内效应物激活，蛋白激酶仅仅为其中的一类在不同的细胞类型中,Ca2+可激活或抑制各种酶或转运体系的作用,改变膜的离子透性,诱导膜融合,或改变骨架的结构(jiégòu)和功能。（240表8-3）以上功能并不是由Ca2+单独实施的，而是必需依赖于各种钙结合蛋白。第五十八页，共九十八页。植物细胞(xìbāo)对钙浓度的调节在植物细胞中,钙信使参予植物对光照(guāngzhào)、压力、重力和植物激素的感应，如ABA等。第五十九页，共九十八页。TheroleofCa2+inguardcellchosure当ABA水平升高时，质膜Ca2+

通道打开，Ca2+

进入细胞（step1），并进一步增强了液泡贮存Ca2+

的释放（step2）。胞质Ca2+

的瞬间上升导致内向K+

通道的关闭（step3a）和外向K+

通道的打开（step3b）。Cl-也和K+一起流出细胞。离子的输出降低了细胞溶质的浓度，提高了保卫细胞的水势，导致水流(shuǐliú)出细胞，气孔关闭。第六十页，共九十八页。Ca2+信号(xìnhào)的消除第六十一页，共九十八页。DG与PKC第六十二页，共九十八页。DG与PKCPKC是钙离子(lízǐ)和磷脂酰丝氨酸依赖性激酶，具有广泛的作用底物，参与众多生理作用既涉及许多细胞“短期生理效应”如细胞分泌、肌肉收缩等又涉及细胞增殖、分化等“长期生理效应”DG除了由PIP2系统生成之外，还可以由质膜上的磷脂酰胆碱断裂生成。后者较PIP2系统生成的DG寿命长，可维持PKC的长期活性。第六十三页，共九十八页。G蛋白偶联受体介导无数胞外信号的细胞应答(yìngdá)肽类激素、局部介质、神经递质、氨基酸或脂肪酸衍生物、哺乳类嗅觉、味觉、视觉受体等线虫基因组19000个基因中大约编码1000种不同的G蛋白偶联受体第六十四页，共九十八页。G蛋白耦联受体也能够(nénggòu)刺激离子通道M-型乙酰胆碱受体在心肌细胞质膜上的工作(gōngzuò)模型P243，图8-23视杆细胞中Gt蛋白耦联的光受体（视紫红质）诱导的阳离子通道的关闭P245，图8-25第六十五页，共九十八页。与酶连接(liánjiē)的受体受体本身具酶活性胞外配体为可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素包括受体酪氨酸激酶（RTK）受体丝氨酸/苏氨酸激酶转化生长因子-β的受体受体酪氨酸磷酸酯酶作用与RTK相反受体鸟苷酸环化酶心房排钠肽（ANPs）的受体，导致血管平滑肌松弛和血压下降；也接受(jiēshòu)NO的作用酪氨酸蛋白激酶联系的受体第六十六页，共九十八页。Stepsintheactivationofareceptorprotein-tyrosinekinase(RTK)第六十七页，共九十八页。受体酪氨酸激酶(jīméi)的二聚化和自磷酸化第六十八页，共九十八页。受体酪氨酸激酶(jīméi)及RTK-Ras蛋白信号通路与RTK结合的蛋白均具有SH2（Src同源(tónɡyuán)区2）结构域，选择性结合不同位点的磷酸酪氨酸残基第六十九页，共九十八页。SH2结构域SH2结构域由大约(dàyuē)100个氨基酸组成由2个α螺旋和夹在其中的一个反向平行的β片层组成疏水核心象一个口袋/一个扁平的半球，识别并结合TRY的磷酸化位点第七十页，共九十八页。RTK-Ras蛋白信号(xìnhào)通路Ras蛋白为ras基因的产物，为一种190个氨基酸组成的GTP结合蛋白在许多真核细胞中，Ras蛋白是RTK信号通路的关键组分Ras蛋白具分子开关作用，其活化需结合GTP和GRF（鸟苷酸释放因子）的参与(cānyù)；其钝化需结合GDP和GAP（GTP酶活化蛋白）的参与第七十一页，共九十八页。例：RTK-Ras蛋白(dànbái)信号转导途径Ras蛋白为ras基因的产物，为一种190个氨基酸组成的GTP结合蛋白在许多真核细胞中，Ras蛋白是RTK信号通路的关键组分(zǔfèn)Ras蛋白具分子开关作用，其活化需结合GTP（红色）其钝化需结合GDP（蓝色）第七十二页，共九十八页。TheGProteinCycle第七十三页，共九十八页。Ras水解GTP的能力比Gα至少慢100倍。GAP－GTPase-activatingprotein/GTP酶活化蛋白，增强Ras水解GTP的能力因而钝化了Ras。GEF（guaninenucleotide-exchangefactor）活化RasRas-GTP存在时间不超过1sec，可见其向下游的信号传递是脉冲式的。在25%-30%的人肿瘤中发现异常的Ras蛋白，其12位或61位的val由gly取代，致使(zhìshǐ)GAP无法结合，向其下游不停顿地发送信号，引起过度增殖。第七十四页，共九十八页。RAS途径(tújìng)第七十五页，共九十八页。Ras激活(jīhuó)的激酶磷酸化级联反应第七十六页，共九十八页。TheStepsofaGeneralizedMAPKinaseCascadeMAP－mitogen-activatedprotein(有丝分裂活化原蛋白)ERK－extracellular-signal-regulatedkinases（胞外信号(xìnhào)调节）第七十七页，共九十八页。ADiversityofSignalingProteins(a)Grb2为含SH2结构域的接头蛋白，连接激活的生长因子RTK和SOS,后者激活其下游(xiàyóu)的Ras蛋白(b)IRS为含有PTB结构域的停泊蛋白，识别并与激活的受体结合后，受体将其磷酸化，以便为其他蛋白的结合进一步提供磷酸化位点(c)STAT为转录因子家族的成员，它们在免疫应答中起重要作用。STAT蛋白含有SH2结构域和Tyr磷酸化位点，后者允许其他STAT蛋白与之结合。被募集的STAT蛋白磷酸化后形成二聚体(d)一系列含SH2结构域的信号酶的结合第七十八页，共九十八页。通过(tōngguò)细胞表面受体介导的信号传递结合并识别(shíbié)不能跨膜的信号物质第七十九页，共九十八页。P226第八十页，共九十八页。体会亲水性信号(xìnhào)相关的信号(xìnhào)转导通路受体胞外侧与配体产生应答→胞内侧构象改变→激活细胞内的某些能感应该受体构象变化的蛋白分子开关的响应第二信使的参与(cānyù)信号的级联放大信号的熄灭整个信号转导过程大多依赖于蛋白-蛋白的相互识别与作用，这种相互作用是靠蛋白质模式结合域所特异性介导的。第八十一页，共九十八页。蛋白质模式结合域参与信号(xìnhào)转导的蛋白具有某种特征结构域，该结构域被上游信号(xìnhào)或蛋白激活后，其构象被下游蛋白所识别，与下游蛋白相匹配的特征结构域进一步结合，如此级联进行，形成信号(xìnhào)转导通路中的特征蛋白质复合体，成为某些信号(xìnhào)转导过程的结构基础。第八十二页，共九十八页。NO作为气体(qìtǐ)信号分子进入靶细胞NO是一种自由基性质的气体，具脂溶性NO极不稳定，半衰期只有(zhǐyǒu)2-30s，只能在组织中局部扩散第八十三页，共九十八页。NO作为气体信号分子(fēnzǐ)进入靶细胞血管内皮细胞和神经元是NO的生成细胞NO可产生于人体多种细胞：巨噬细胞；白细胞NO生成后快速透过(tòuɡuò)脂双层到达临近靶细胞发挥作用NO受体：鸟苷酸环化酶；催化形成cGMPcGMP作为第二信使，激活其靶酶：蛋白激酶GPKG下游生理效应：血管平滑肌舒张；调节血压；参与大脑学习、记忆的长时程增强效应的信号转导；参与痛觉、感觉传递；参与神经元对泌尿生殖系统的控制；抗击侵入人体的微生物；阻止癌细胞扩散第八十四页，共九十八页。硝酸甘油能用于治疗心绞痛患者硝酸甘油在体内转化成为NO，可舒张(shūzhāng)血管，从而减轻心脏负荷和心肌的需氧量。第八十五页，共九十八页。Convergence,DivergenceandCrosstalk——信号的整合(zhěnɡhé)与控制

Signalscanbepassedbackandforthbetweendifferentpathways,aphenomenonknownascrosstalk.信号通路之间的调控是复杂的，组成一个贯通的网络。细胞对这个(zhège)网络具有自我修复和补偿的能力。第八十六页，共九十八页。Convergence,DivergenceandCrosstalk——信号的整合(zhěnɡhé)与控