2022年医学专题-第6章-解热镇痛药和非甾体抗炎药

第六章解热(jiěrè)镇痛药和非甾体抗炎药

AnipyreticAnalgesicsandAntiinflammatoryAgents炎症是机体对感染的一种防御机制，组织损伤或发炎时，局部产生并释放炎性介质和致痛物质如缓激肽、5-羟色胺（5-HT）、前列腺素（PGs）、组胺、白三烯（LTs）、血小板激活因子（PAF）等，引起局部疼痛、红肿和发热。其中前列腺素本身有致痛作用，还能增强其他致痛物质例如(lìrú)缓激肽、5-羟色胺等的致痛作用，使疼痛加重，目前认为前列腺素E（PGE1和PGE2）是引起中枢发热的主要介质之一。

解热镇痛和非甾体抗炎药通过(tōngguò)抑制环氧化酶（COX），阻断前列腺素的生物合成发挥抗炎、解热镇痛作用。

第一页，共三十页。第二页，共三十页。花生(huāshēnɡ)四烯酸（AA）PGG2白三烯类（LTs）COXPGH2PG异构酶血栓素合成酶LO血栓素类（TXA2）前列腺素类（PGs）解热镇痛抗炎药PG过氧化酶花生(huāshēnɡ)四烯酸的代谢途径×第三页，共三十页。第一节解热(jiěrè)镇痛药AnipyreticAnalgesics公元前十五世纪希波克拉底描述了咀嚼柳树皮可以(kěyǐ)减轻疼痛。1838年拉菲尔•皮里亚从植物(zhíwù)中提取出SalicylicAcid。SalicylicAcid1860年Kolbe合成开辟了一条工业生产的道路。CO26atm,125~140ºC1875年水杨酸钠在临床上使用，但对胃有刺激作用。解热镇痛药只对慢性钝痛（牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛、月经痛等）有良好的作用。能使发热病人的体温恢复正常。

第四页，共三十页。1887年合成非那西汀（Phenacetin），发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强且毒性(dúxìnɡ)降低。Phenacetin1893年Paracetamol上市，具有(jùyǒu)良好的解热镇痛作用，毒性低于Phenacetin。Paracetamol上市50年后发现Paracetamol是Phenacetin和Acetanilide的体内(tǐnèi)活性代谢产物。后因非那西汀副作用大而被撤消1886年发现乙酰苯胺具很有强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用，但其毒性太大。1884年德国化学家LuduryKnorr在研究奎宁类似物的过程中合成出安替比林，后偶然发现安替比林具有解热镇痛作用的药物。第五页，共三十页。安乃近MetamizoleSodium安替比林Phenazone氨基比林Aminophenazone受吗啡结构中有甲氨基的启发，引入二甲氨基，镇痛效果(xiàoguǒ)良好，得到氨基比林。在此基础上引入亚甲基磺酸钠，提高(tígāo)水溶性，可注射。三个药因会引起(yǐnqǐ)白细胞减少及粒细胞缺乏症等，前两个被淘汰。1853年乙酰水杨酸被合成，1897年拜尔公司的费利克斯•霍夫曼从新合成出纯品，发现对胃肠道刺激较小。经大力宣传推广，在1899年批准药用，取名为Aspirin。第六页，共三十页。水溶性与稳定性Aspirin微溶于水，在碱性溶液中溶解并同时水解(shuǐjiě)，本品贮存中遇潮气即缓缓水解(shuǐjiě)。鉴定(jiàndìng)方法Aspirin的水溶液加热放冷后，与三氯化铁溶液反应(fǎnyìng)，呈紫堇色。阿斯匹林Aspirin分子结构特点水杨酸乙酰基一、水杨酸类药物第七页，共三十页。作用(zuòyòng)机制Aspirin为不可逆抑制Prostaglandine环氧酶，从而抑制下丘脑Prostaglandine的合成，达到解热镇痛的作用。还能特异性地抑制或减少TAX2的合成，有抗血小板凝集及血栓形成的作用。口服时对胃有局部刺激作用，由于(yóuyú)Aspirin抑制胃粘膜的PGs的生成导致消化道溃疡、出血。吸收(xīshōu)与代谢途径Aspirin为弱酸性药物，在酸性条件下不易解离，在胃及小肠上部易于吸收，粘膜Aspirin代谢主产物为与葡萄糖醛酸或甘氨酸结合物，以此种形式排出体外。第八页，共三十页。Glycin构效关系(guānxì)阴离子是活性的必要的结构，如果酸性降低(jiàngdī)，镇痛作用保持，抗炎活性减少。羟基的位置移到间位或对位(duìwèi)活性消失。羧基置换成酚羟基可影响疗效和毒性。第九页，共三十页。Aspirin衍生物阿司匹林铝盐AluminiumAcetylsalicylate赖氨匹林Aspirin-Lysine卡巴比林钙Aspirin-Lysine阿司匹林精氨酸盐Aspirin-Arginine贝诺酯（扑炎痛）Benorilate氟苯柳Flufenisal挛药是指将两个(liǎnɡɡè)相同或不同先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子。挛药的设计目的主要有两个(liǎnɡɡè)，一是将相同作用的药或同一药物的两分子拼合，产生更强的作用，或降低副作用，或改善药代动力学性质；二是将不同药理作用的药拼合在一起，产生新的或联合作用。双水杨酸酯Salsalate第十页，共三十页。二、苯胺(běnàn)类药物乙酰苯胺acetanilide对乙酰氨基酚paracetamol非那西丁phenacetin导致(dǎozhì)出现高铁血红蛋白和黄疸有肾毒性，导致(dǎozhì)胃癌及视网膜毒性。对乙酰氨基酚Paracetamol及其代谢途径Acetanilide和Phenacetin的体内代谢物，毒性较小的Phenacetin，但大剂量可导致肝、肾小管坏死和低葡萄糖昏迷。该药只能抑制中枢神经系统的前列腺素合成。第十一页，共三十页。肾排出(páichū)谷胱甘肽N-乙酰基亚胺醌引起(yǐnqǐ)肝坏死、肾衰竭肝蛋白(dànbái)N-乙酰半胱氨酸对乙酰氨基酚引起高铁血红蛋白血症溶血性贫血引起高铁血红蛋白血症溶血性贫血，毒害肝细胞主要反应肾排出肾排出乙酰苯胺非那西丁第十二页，共三十页。第二节非甾体抗炎药NonsteroidalAntiinflammatoryAgents非甾体抗炎药主要针对治疗(zhìliáo)胶原组织疾病。如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。除苯胺(běnàn)类Paracetamol外，解热镇痛药多具有抗炎作用。与肾上腺皮质激素类甾体抗炎药相比，解热镇痛抗炎药具有安全性较好、副反应较小等优点(yōudiǎn)，故将该类药统称为非甾体抗炎药。一、吡唑酮类1946年合成具有吡唑烷-3,5-二酮结构的保泰松，解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强。但对肾毒副作用大。1961年发现保泰松体内的活性代谢物羟布宗，毒性低，副作用小。第十三页，共三十页。羟布宗Oxyphenbutazone分子结构(fēnzǐjiéɡòu)特点吡唑烷丁基活泼氢3,5-二酮对羟基苯基苯基理化(lǐhuà)性质吡唑酮类几乎(jīhū)不溶于水，易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液。酮式烯醇式烯醇盐第十四页，共三十页。吡唑酮类的构效关系(guānxì)必须(bìxū)为-H才有活性，-CH3活性消失吡咯(bǐluò)、异口恶唑环替代吡啶环有活性，环戊烷、环戊烯无活性。丙基、烯炳基也有抗炎作用，-羟基正丁基无活性，-酮基正丁基活性增加。-OH活性增加，-CH3，-Cl，-NH2也有活性。-酮保泰松Ketophenylbutazone吡唑酮类的代谢有活性第十五页，共三十页。二、邻氨基(ānjī)苯甲酸类甲芬那酸mefenamicAcid此类药是采用(cǎiyòng)生物电子等排体原理设计，以氮原子取代SalicylicAcid中的氧原子的衍生物。由于这类的临床疗效及副作用与阿司匹林相类似，并无明显优势，故应用不普遍。甲氯芬那酸meclofenamicAcid活性最强，由于分子结构中位阻的关系，使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面。这种非共面结构可能(kěnéng)更适合抗炎药物受体要求三、芳基烷酸类药物这类药物的结构特点为芳基乙酸和芳基--甲基乙酸即芳基丙酸，芳基也可以是芳杂环。第十六页，共三十页。发现(fāxiàn)风湿患者体内色氨酸代谢水平较高，分析认为5-羟色胺（Serotonin，5-HT）为炎症的化学致痛物质。对吲哚乙酸(yǐsuān)类衍生物进行了大量研究，得到吲哚美辛。（1）吲哚(yǐnduǒ)乙酸类1.芳基乙酸类药物吲哚美辛Indometacin分子结构特点吲哚母核乙酸基甲基对氯苯加酰基甲氧基水溶性与稳定性吲哚美辛几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液，本品在空气中室温下稳定，对光敏感。遇强酸强碱水解。第十七页，共三十页。鉴定(jiàndìng)方法本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸(liúsuān)反应，呈紫色；与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色。作用(zuòyòng)机制Indometacin不能拮抗5-HT，也不能纠正色氨酸的异常代谢。其抗炎机制仍是抑制Paracetamol生物合成，为一个强力的消炎药，约为Phenylbutazone的25倍。镇痛作用为Aspirin的10倍。齐多美辛Zidometacin奥沙美辛OxametacinIndometacin的前药第十八页，共三十页。吸收(xīshōu)与代谢途径Indometacin口服吸收迅速(xùnsù)，2~3h血药浓度达峰值。其代谢物无活性，50%代谢为去甲基衍生物，10%与葡萄糖醛酸结合。第十九页，共三十页。舒林酸Sulindac体外无活性体内酶还原体内(tǐnèi)有抗炎活性托美丁（2）其他(qítā)芳基乙酸类药物双氯芬酸钠DichlofenacSodium由于位阻作用，使苯环与邻氨基(ānjī)苯甲酸不能供平面。这种非共平面结构可能适合于抗炎药物受体的要求。甲氯芬那酸MeclofenamicAcid双氯酚酸钠不仅抑制环氧化酶导致前列腺素和血小板生成减少，还能抑制花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸再摄取，结果导致花生四烯酸的数量减少。因此，它的解热、镇痛及抗炎活性很强，多年来一直是世界上销售最大的非甾体抗炎药之一。

第二十页，共三十页。在研究一些芳基乙酸类抗炎药的构效关系时，发现在乙酸基的位引入甲基后，抗炎镇痛活性增强(zēngqiáng)，毒性也有所降低，这类药分子结构相对数量较多。

2.芳基丙酸类

布洛芬是第一个芳基丙酸类抗炎药，1969年上巿。布洛芬以消旋体给药，无效(wúxiào)的R-(-)-异构体，可在消化道吸收过程中经酶作用可转化成S-(+)-异构体。氟比洛芬fluprofen萘普生niproxen酮洛芬ketoprofen布洛芬ibuprofen第二十一页，共三十页。芳基丙酸类镇痛(zhèntònɡ)抗炎药的构效关系羧酸(suōsuān)基与平面结构的芳核间连一个-CH2-活性最好羧酸基的位应引入一个(yīɡè)甲基（乙基）以限制羧酸基自由旋转，使其适合与受体或有关酶结合S构型间位的-F、-Cl等吸电子基，抗炎作用较好。间位取代基的存在使对位芳基与苯环非共平面可增加活性对位为疏水的芳环、杂芳环或烷基萘普生Niproxen分子结构特点甲氧基-甲基乙酸萘酚醚萘普生是一个具有光学活性的药物，在体内抑制前列腺素的合成，用于治疗风湿关节炎，类风湿关节炎和风湿性脊椎炎等。疾病。第二十二页，共三十页。四、1,2-苯并噻嗪类1,2-苯并噻嗪类药物通称(tōngchēng)昔康类药物（Oxicams），通式如下：舒多昔康Sudoxicam噻吩昔康Tenoxicam芳环或杂芳环为甲基时活性最强芳环或杂芳环依索昔康isoxicam吡罗昔康PiroxicamH++pKa4～6第二十三页，共三十页。吡罗昔康Piroxicam苯并磺内酰胺4-羟基烯键2`-吡啶基3-甲酰胺基N-甲基分子结构(fēnzǐjiéɡòu)特点水溶性与稳定性Piroxicam几乎(jīhū)不溶于水，易溶于碱性溶液，也能溶于酸性溶液中。昔康类药物多显酸性，pKa在4～6之间。鉴定(jiàndìng)方法的氯仿溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色。第二十四页，共三十页。Piroxicam抑制多核白血胞向炎症(yánzhèng)部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放，也能抑制诱导血小板聚集和抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制前列腺素的生物合成强力的消炎药。作用(zuòyòng)机制吸收与代谢(dàixiè)途径Piroxicam服吸收迅速而完全，2~4h血药浓度达峰值。主要经肝代谢，其代谢物为羟基化物，与葡萄糖醛酸结合，自尿中排泄。犬体内第二十五页，共三十页。五、选择性COX-2抑制剂前列腺素已被公认是产生炎症的介质，细胞膜受到损伤时便释放前列腺素。前列腺素是由体内的花生四烯经环氧化酶催化转化合成，非甾体抗炎药的作用(zuòyòng)机制主要是抑制COX，减少了前列腺素的合成，从而起到抗炎作用(zuòyòng)。COX至少有两种异构体存在，即COX-1和COX-2，受损细胞激活的是COX-2。而一般的非甾体抗炎药的抗炎作用(zuòyòng)是抑制了COX-2，不良反应则是抑制了COX-1。因此，研发选择性COX-2抑制剂则能为抗炎治疗开拓新的前景。细胞因子有丝分裂(yǒusīfēnliè)源COX-1(原生(yuánshēnɡ)型)非甾体抗炎药COX-2(诱生型)PGs炎症反应(红肿热痛)TXA2PGI2PGE2NSAIDs：血小板减少胃粘膜损伤肾损伤××××治疗作用副作用第二十六页，共三十页。＋亚铁红素憎水区385位酪氨酸120位精氨酸COX-1COX-2＋憎水区袋状亲水区385位酪氨酸120位精氨酸亚铁红素＋＋COX-2抑制剂的作用(zuòyòng)机制Picot等用X射线晶体衍射学方法(fāngfǎ)揭示了COX的三维结构1990年Gans等针对COX-2的特点，设计(shèjì)了化合物DuP607，为COX-2选