抗高血压药物

第二十五章

抗高血压药

Antihypertensivedrugs赵云2002年中国居民营养与健康状况调查显示，我国成人高血压患病率达18.8％。按现有人口估算，全国高血压现患人数多达2亿。随着我国人口基数的增加和人口老龄化的加速，高血压患者还会不断增多，并呈现年轻化趋势，极大地危害着劳动力人口的健康。

高血压是脑卒中、冠心病、心功能和肾功能衰竭的主要危险因素。积极控制高血压，可预防并发症的发生，使患者保持良好的生活质量，减少医疗费用支出，对个人、家庭和国家都有极大的益处。WHO/ISH（1999）理想血压：<120<80正常血压：<130<85正常高值：130~13985~89Ⅰ级高血压(轻度)：140~15990~99

亚组：临界高血压：140~14990~94Ⅱ级高血压(中度)：160~179100~109Ⅲ级高血压(重度)：≥180≥110收缩压舒张压(mmHg)(mmHg)

非药物疗法是高血压治疗的重要部分，一定要长期坚持。非药物疗法的内容和目标见下表。原发性高血压需终生治疗

原发性高血压病因不明，无法根治。在高血压的治疗中要强调终生治疗。中枢交感N抑制药可乐定甲基多巴神经节阻断药：美加明NE能神经末梢阻滞药利血平胍乙啶、-受体阻断药哌唑嗪普萘洛尔血管扩张药钙拮抗剂肼屈嗪硝普钠钾通道开放药利尿药：噻嗪类、吲达帕胺醛固酮血管紧张素肾素RAAS抑制药ACEI：卡托普利AT1拮抗剂：氯沙坦受体阻断药抗高血压药物作用位点及分类常用抗高血压药物利尿药钙拮抗药β受体阻断药ACEIAT1阻断药（一）利尿药噻嗪类：氢氯噻嗪袢利尿药：呋塞米、布美他尼保钾利尿药：螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利氢氯噻嗪药理作用1.用药初期：排钠利尿→血容量减少→心排出量减少，血压降低2.长期用药：外周阻力降低所致。临床应用单用作为治疗轻度高血压的首选药。与其他抗高血压药联合应用治疗各期高血压。久用不易产生耐受性，降低高血压并发症的发病率和死亡率。黑色人种、肥胖、老年患者降压反应较好小剂量氢氯噻嗪（12.5-25mg/次，1次/日）治疗高血压。氢氯噻嗪应用特点

价廉，不良反应少，较为安全。有效，不易产生耐受性，可单用或与其他抗高血压药合用—目前最常用的抗高血压药降低高血压患者心血管疾病的发病率及死亡率氢氯噻嗪（二）β受体阻断药代表药物：普萘洛尔（Propranolol）抗高血压作用特点：1．↓15～20%/↓10～15%2．↓肾素分泌3.不易产生耐受性-受体阻断药药理作用抑制心肌收缩力，减慢心率，减少心排出量抑制肾素释放，阻碍肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压的调节阻断中枢-受体，使血压下降临床用途用于轻、中度高血压年轻高血压患者高肾素型高血压心排出量偏高型高血压伴心动过速、心律失常、心绞痛的高血压疗效较好-受体阻断药无内在拟交感活性的-受体阻断药可升高血浆TG、VLDL水平，降低HDL水平，如非选择性的普萘洛尔、纳多洛尔和选择性（1

）的比索洛尔、倍他洛尔、阿替洛尔、美托洛尔。有内在拟交感活性者对血脂影响很小或无影响，如非选择性的吲哚洛尔和选择性（1

）的普拉洛尔。-受体阻断药（三）钙拮抗药长效钙拮抗剂如氨氯地平降压效果好对高血压患者有降压作用，对正常人降压作用不明显降压时不引起水钠潴留特点钙拮抗药药理作用

阻滞L型电压依赖性钙通道→↓胞内Ca2+→舒张小动脉可逆转高血压患者的心肌肥厚、保护缺血心肌，高血压合并心肌梗死的患者长期应用Ver，可防止心肌再梗死和降低死亡率临床应用

可单用，或与其他抗高血压药合用。对难治性高血压有效，Nif可治疗高血压危象。剂量不宜过大，以免血压急剧下降，引起脑缺血。对老年高血压患者疗效好。钙拮抗药

药物配伍硝苯地平、尼群低平可与-受体阻断药合用钙拮抗剂反射性心率加快雷诺氏病发作-受体阻断药维拉帕米不可与-受体阻断药合用，因为二者都对心脏有抑制作用钙拮抗药（四）血管紧张素转化酶抑制剂

（ACEI）卡托普利与ACE的活性部位结合示意图药物

按照与Zn2+结合的基团分类

巯基类：卡托普利Captopril；羧基类：依那普利、赖诺普利；磷酸基类：福辛普利含羧基的ACEI比其它两类与Zn2+结合牢固，故作用也较强、较久。依那普利、福辛普利为前药，在体内必须转化为依那普利酸和福辛普利酸才能发挥作用，若进行体外实验须用活性型。ACEI肾素-血管紧张素系统(RAS)及其功能作用机制AngⅡ生成↓→血压↓保存缓激肽活性抗心血管病理性重构：AngⅡ有生长因子作用，能引起心肌肥厚、血管增生；NO和PGI2都有抗心血管细胞肥大增生和重构的作用。保护血管内皮细胞，抗动脉粥样硬化抗心肌缺血与心肌保护作用：抗氧化与自由基清除作用增敏胰岛素受体：增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性，可能是由缓激肽介导的。肾脏保护作用舒张肾小球出球小动脉，降低肾小球毛细血管压力，但仍能保持肾血流量，从而改善肾小球损害，推迟糖尿病性肾病的进展ACEI作用机制临床应用高血压对伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压病人特别有效充血性心衰、心梗糖尿病性肾病或其他肾病ACEI降压特点（1）降压时不伴有心率↑（2）不易引起脂质代谢障碍（3）可防止和逆转高血压患者心血管重构（4）因阻断醛固酮，可增强利尿药的作用（5）可↓糖尿病、肾病患者肾小球的损伤（6）提高高血压病人生活质量，降低死亡率ACEI用于高血压治疗适应于各型高血压，尤其是肾性高血压1.首剂低血压：口服吸收快、生物利用度高的ACEI2.咳嗽（发生率5%-20%）：无痰干咳是ACEI较常见的不良反应，是被迫停药的主要原因。ACEI使缓激肽、前列腺素等在肺内蓄积所致。3.高血钾：排钾的醛固酮减少所致4.低血糖：ACEI特别是卡托普利能增强对胰岛素的敏感性5.血管神经性水肿：多发于用药后第一个月，可能与缓激肽及其代谢产物有关，是少见而严重的不良反应。ACEI不良反应禁忌症双侧肾动脉狭窄患者妊娠、哺乳肾功能不全患者应适当延长给药间隔时间。ACEI（五）血管紧张素Ⅱ受体（AT1）阻断药氯沙坦（losartan）缬沙坦（valsartan）循环和局部组织中的ACEAngII血管平滑肌收缩；肾上腺皮质分泌醛固酮促进细胞增殖肥大，心血管重构促进食糜酶(chymases)AT1促进AngIAngIIAT1拮抗药的作用机制AT1拮抗药ACEIAngI。

AT1阻断药

ACEIAT1受体与AngII竞争与受体的结合无影响

ACE无影响直接抑制血浆肾素水平增加增加血浆AngII水平增加降低缓激肽无影响增加干咳－＋ACE抑制药与AT1阻断药的比较临床应用及不良反应临床应用：同ACEI。不良反应：较少，眩晕，对血脂及血糖均无影响，不引起体位性低血压。禁用于孕妇、哺乳妇女及双侧肾动脉狭窄者。严重肾功能不全、肝病患者慎用。避免与留钾利尿药合用。（六）交感神经抑制药主要作用于中枢部位的抗高血压药（中枢性降压药）神经节阻滞剂交感神经末梢抑制药α1受体阻滞药β受体阻滞药α1受体与β受体阻滞药中枢性降压药可乐定clonidine甲基多巴methyldopa莫索尼定moxonidine可乐定clonidine[药理作用]1）心率减慢、心输出量减少；外周血管阻力降低；对肾血流量和肾小球滤过率无明显影响；

2）抑制胃酸分泌和胃肠蠕动，适用于兼有溃疡病的高血压患者；

3）镇静、嗜睡作用。

[作用机制]激动延髓孤束核(NTS)突触后膜α2受体激动延髓嘴端腹外侧核(RVLM)的Ⅰ1咪唑啉受体→外周交感张力↓→BP↓促内源性阿片肽释放，作用于阿片受体→镇痛，纳络酮可对抗[应用]适于中度高血压，尤高血压兼溃疡病者；吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒。【不良反应】1.常见不良反应为口干、便秘等2.水钠潴留3.嗜睡、注意力不集中4.血压反跳性增高：发生在长期用药突然停药后18-72小时，此时血压迅速升高并超过用药前的血压，患者头疼、恶心、呕吐、面红、失眠、出汗、震颤、心悸等。

甲基多巴（methyldopa）作用同可乐定中枢性↓BP，中度偏强治疗中度高血压莫索尼定（moxonidine）为第二代中枢性降压药，不良反应小。

α-甲基多巴可乐定莫索尼定选择性非选择性选择性

α2受体Ⅰ1—咪唑啉受体唾液腺蓝斑核NTSRVLM口干镇静抑制交感神经活性抑制去甲肾上腺素释放扩张血管降压神经节阻断药樟磺咪芬、美卡拉明、咪噻芬、六甲溴铵不良反应多且严重，现已少用。交感神经末梢阻滞药利血平、胍乙啶作用于去甲肾上腺素能神经末稍，耗竭递质，阻滞外周去甲肾上腺素能神经对血管平滑肌的收缩作用，从而降低血压。不良反应多，少用。α1受体阻断药哌唑嗪（Prazosin）舒张小A、V在降压时心率加快不明显，血浆肾素活性也不增高长期应用改善脂质代谢，↓总胆固醇、甘油三酯、LDL、↑血中HDL→↓冠A病变松弛膀胱及尿道平滑肌，可减轻前列腺增生患者排尿困难的症状易导致体位性低血压α1受体与β受体阻断药拉贝洛尔、卡维地洛、氨磺洛尔（七）血管平滑肌扩张药机制舒张血管平滑肌→↓外周阻力→↓BP特点反射性兴奋交感N,部分抵消其↓BP，↑心肌耗氧，冠心病易引发心绞痛↑肾素→水钠潴留不引起体位性低血压常与β受体阻断药及利尿药合用肼屈嗪hydralazine直接扩张小A，降压机制可能是通过血管内皮细胞释放NO，也可能使血管平滑肌细胞膜超极化而干扰Ca2+内流，使血管平滑肌松弛。适于中、高度高血压，很少单用硝普钠

（soudiumnitroprusside）

亚硝基铁氰化钠，水溶液遇光不稳定，故需临用前新鲜配置，避光使用。扩张小A、V，减轻心脏前后负荷，有利心衰恢复。用于高血压危象，急慢性心功不全。[作用机制]

作用于血管内皮细胞，释放NO→激活血管平滑肌细胞鸟甘酸环化酶→cGMP↑→血管平滑肌舒张。第四节新型抗高血压药物一、钾通道开放药（钾外流促进药）二、前列环素合成促进药三、肾素抑制药四、5－HT受体阻断药五、内皮素受体阻断药钾通道开放药

（potassiumchannel

openers，K+channelopeners，KCO）

钾通道激活药

(potassiumchannel

activators)

一类新型的血管扩张药

[作用机制]

促进血管平滑肌细胞膜ATP敏感性K+通道开放，K+外流↑→细胞膜超极化，兴奋性降低→Ca2+内流↓，致使血管平滑肌松弛，血压降低。降压时反射性引起交感神经兴奋（心率、心收缩力、心输出量增加），血浆肾素分泌增加（血压升高、水钠潴留），故宜与β受体阻滞药、利尿药合用。

吡那地尔（pinacidil）

为强血管扩张药，降压作用强于哌唑嗪。主要用于轻、中度高血压。

米诺地尔（minoxidil）

作用强而持久。本身无活性，经肝药酶转化为米诺地尔N-O硫酸盐才发挥作用。用于严重的原发性或肾性高血压，在应用其他降压药无效时加用本品。高血压药物治疗的新概念有效治疗与终身治疗保护靶器官平稳降压联合用药不同抗高血压药物的联合使用利尿剂ARBCCBACEIα-受体阻滞剂β-受体阻滞剂实线表示肯定合理的联合联合治疗方案推荐参考优先推荐一般推荐不常规推荐D-CCB+ARB利尿剂+β阻滞剂ACEI+β阻滞剂D-CCB+ACEIα阻滞剂+β阻滞剂ARB+β阻滞剂D-CCB+