临床药理学化学药物药代动力学研究7张课件

07临床药理学化学药物药代动力学研究6、黄金时代是在我们的前面，而不在我们的后面。7、心急吃不了热汤圆。8、你可以很有个性，但某些时候请收敛。9、只为成功找方法，不为失败找借口(蹩脚的工人总是说工具不好)。10、只要下定决心克服恐惧，便几乎能克服任何恐惧。因为，请记住，除了在脑海中，恐惧无处藏身。--戴尔．卡耐基。07临床药理学化学药物药代动力学研究07临床药理学化学药物药代动力学研究6、黄金时代是在我们的前面，而不在我们的后面。7、心急吃不了热汤圆。8、你可以很有个性，但某些时候请收敛。9、只为成功找方法，不为失败找借口(蹩脚的工人总是说工具不好)。10、只要下定决心克服恐惧，便几乎能克服任何恐惧。因为，请记住，除了在脑海中，恐惧无处藏身。--戴尔．卡耐基。新药（化学药物）的

药代动力学研究内容要点*新药开发的风险与决策*药代动力学研究的影响因素*生物样品分析方法的建立和确证*受试者和试验药物选择和要求*新药动物药代动力学研究*新药人体药代动力学研究健康志愿者药代动力学：单、多次、进食、代谢产物、药物相互作用；目标适应症患者药代动力学；特殊人群药代动力学：肝病、肾病，老年人、小儿；群体药物动力学；*生物利用度和生物等效性试验当前，世界各国信息技术的迅猛发展，信息技术深入到当今社会的各个方面。在中学，初中信息技术课程开高也成为提高学生综合素质、提升学生信息能力和创新素质的一门重要课程。因此，一节高效的信息技术课应该是在学生明确学习目标的基础上，使每个学生都有不同程度的提高，不仅需要完成教师给予的学习任务，更应掌握具体的方法和技能，从而适应瞬息万变的信息社会的需要。如何提高信息技术课堂教学效率，激发学生学习兴趣，培养学生举一反三、自主学习的能力，增强团队协作的意识，已成为我们初中信息技术学科教师在教学中急需探索解决的重要问题。目前，我们的初中信息技术的教学是在计算机基础操作，常用软件使用的基础上培养学生的信息素养。同时，由于信息技术不参加中考，考试压力相对较小，许多学校都把信息技术课看作“闲课”，人人都能上的课。大家总认为信息技术这门课就是教会学生如何上机操作，课堂上无非是教师示范、学生观看演示、然后学生上机操作。结果在实际教学过程中，学生的学习效果并不乐观，反应快的学生教师还没有讲完，他就会操作了；反应较慢的学生还没有弄清楚你在讲什么，还有部分学生上课走神，压根没有听见你在讲什么，一堂课就结束了。这种教学方式很不利于学生的学习发展和创新思维能力的培养。信息技术是一门实践操作能力很强的科目，学生在小学也学习了几年，对培养学生的科学精神、创新精神和实践能力，提高学生对信息社会的适应能力等方面都具有重要的意义。因此在信息技术课堂教学过程中，必须以新的教学理念和理论为指导，根据新的课程标准，探索适合信息技术课堂教学的教学方法和策略来挖掘学生潜力，提高学生自身素质，尤其是利用计算机这一工具解决实际问题的能力。然而，作为信息技术课的教师，要真正上出高质量的信息技术课，却要自己大费一番功夫不可。高效课堂指的是什么？只要能让学生的思维总处于活跃状态，积极地探索知识并试图将刚刚获得的知识转化为能力，我认为，这就是一节高效的课，成功的课。那么，怎样才能让学生的思维总处于活跃状态呢？这就需要我们教师根据优化的教学设计，灵活、自然、巧妙地进行课堂调控，设计适当的问题激发学生的探索欲望，牵引学生的思维处于活跃状态。在课堂教学中，传统的教学方法不能全盘否定了，这并不符合新课程理念。教学中应当“教无定法，贵在得法”，只要能激发学生的学习兴趣，有助于学生思维能力的培养，有利于所学知识的掌握和运用，提高课堂效率。就是好的方法。总之，在课堂教学中高效，应根据自我的教学风格，运用一定的教学艺术和方法，从本班级学生实际出发，运用实用的课堂设计，使我们初中的信息技术课堂教学更加高效。新课改进行得如火如荼，我们的语文教学课堂也呈现了一片热闹纷繁的景象，但是这真的是我们追求的课堂吗？在这样的热闹背后，总是感觉语文学科已经失去了原有的本真滋味，这样的情况显然是我们不想看见的。那么，怎样才能让语文教学凸显语文味，让语文教学回归自己的本色，相信这是需要我们每一位语文教师思考的问题。本文将从“有效提问、动态生成、感情朗读”三个方面谈一谈自己的认识和浅见。一、有效提问，回归本色在苏教版小学语文教材中，每一篇文章都是编写者精心挑选的名篇佳作，在这些文章中无不蕴含着浓浓的独特韵味。而语文教师设计的课堂活动，其目的就是引导学生走近文本，充分体会文本中蕴含的语文味。要实现这样的教学目标，有效的课堂提问是一种重要的方法。通过提问，让学生的思考方向明确，在充分解读文本的基础上体会文本中浓浓的语文味，从而回归语文教学的本真。例如苏教版小学语文课文《我和祖父的园子》，这篇课文的一个突出特点就是文本的语言美。在具体的教学过程中，教师就将教学的重点放在了引导学生走近文本，品味文本的优美语言，从而体会文本的语言美。在这样的教学目标的指导下，教师在课堂上提出了这样的问题：“同学们，请大家认真地阅读文本，在这个过程中思考这样的问题：在这篇文章中，你对园子里的什么产生了浓厚的兴趣？并且和大家分享一下你的看法。同时，还要注意到萧红是用怎样的方法写园子的？有什么突出的艺术特点？”这样的问题一经提出，学生们马上带着疑问走进了文本寻找答案，在阅读文本的过程中对于其中独特的情感有了深刻的体会。在此基础上，教师进一步引导：“从文本中找出一段你最喜欢的描写，并且说一说它的好处在哪？”大家的热情更高了，纷纷展示自己的答案，例如有的学生提到文本语言使用的拟人的修辞手法，认为这样的手法将园中的美丽景色描画得生动有趣，语言朴实但却韵味无穷。在这节课的教学过程中，教师在课堂上始终以问题引领学生的思考，在有效地提问中，使学生的思维被充分激活，并且引导学生主动思考，深入解读，将文本中蕴含的独特的语言之美体会出来。这样的过程提升了学生的思维能力，同时还提高了学生对语言的感悟能力，真正做到了阅读教学的本色回归。二、动态生成，回归本色新课标提倡在阅读教学的课堂上要运用“自主、合作、探究”的教学模式，这样的教学模式更有利于学生个性的发展，实现了学生的个性化解读。正因为如此，在课堂教学的过程中，经常会出现一些教师预设之外的内容，这样的“始料不及”其实是课堂上的动态生成，如果教师能够采用适合的方式将这种“课堂的乱”转化成惊喜，这对学生个性的发展也会有很大的促进作用。例如在教学苏教版小学语文《小稻秧脱险记》这篇课文时，这篇课文语言充满了童趣，生动活泼，一读就让小学生爱不释手。于是教师引导学生深入文本体会其中的主题思想，在具体的教学过程中，教师采用了角色表演的方式帮助学生获得深刻的感悟。小学生都喜欢表演，因此，积极性很高，他们自己准备道具，利用课下的时间排练，在课堂展示的时候大家的演出非常精彩，小稻秧以及杂草的形象特点被表现得活灵活现，得到了大家的认可。但是就在表演接近尾声的时候，却有一个学生站起来说自己也想试试，而且自己觉得他的处理会更好。面对这样的要求，教师意识到这是一个鼓励学生勇敢展示自己的机会，于是高兴地答应了。这个学生戴上杂草的头饰，将杂草那种“蛮不讲理”“气势汹汹”的样子表现得淋漓尽致，得到了大家一阵阵的掌声，通过这件事，这个学生的信心也更足了。在课堂教学的过程中，因为鼓励学生的自主阅读和个性化解读，因此经常会出现一些教师预设之外的内容，这就是课堂活动中的动态生成。面对学生这样的表现，教师要尊重学生的想法和见解，甚至鼓励学生展示自己，也就是教师要允许自己的阅读教学出现适度的“乱”，这样的教学才能让学生获得独特的感悟，也是回归语文本色的表现之一。三、感情朗读，回归本色在语文教学中，朗读占据了重要的地位，朗读训练也是课堂本色的体现。在我们的课堂教学中，教师要给学生充足的诵读时间，让学生在一遍又一遍地朗读中深入文本，充分感知、感悟、体会文本中的情感，直到自己情感的提升，让学生形成高尚的道德情操。情感朗读，让语文课堂阅读回归本色。例如教师在教学《艾滋病小斗士》这篇课文时，为了引导学生充分体会文本中的深厚情感，教师就采用了引导学生充分朗读的方式。首先教师引导学生深入体会文本中的语言，引导学生找出自己体会最深的句子，分析自己的感受。通过对文本的解读，学生们都被小恩科西顽强、乐观的精神所感染、感动，尤其是在“恩科西呼吁大家都来接受甚至爱护艾滋病人”一段的内容，更是让学生感触颇多。在这样的解读基础上，教师鼓励学生试着有感情地朗读，要把“看似柔弱，实则强烈”的恩科西的心理感情表现出来，由于对文本有了一定的了解，心中已经有了情感共鸣，因此在朗读时大家的表现很好，学生的心灵也受到了强烈的震撼。在语文课堂教学的过程中，教师一定要突出朗读的作用，有效的朗读训练可以增强学生对于文本的深入理解，因此，在教学中，教师要为学生创造朗读的机会，给学生朗读的时间，这样才能提高阅读的质量，回归阅读的本真。总而言之，在新课改的大背景下，我们的语文课堂不能一味追求热闹喧哗的形式，而是应该让语文教学回归本真，寻求简简单单的过程。这样的简单和本色回归，实际上追求的是一种教学得深刻。凸显语文味，让语文课堂回归本色，语文课堂才能真的精彩。【07临床药理学化学药物药代动力学研究6、黄金时代是在我们的前临床药理学化学药物药代动力学研究7张课件临床药理学化学药物药代动力学研究7张课件临床药理学化学药物药代动力学研究7张课件临床药理学化学药物药代动力学研究7张课件一、新药开发的风险与决策Roleofbiologyunderstandingthemechanismofdisease;identifyingpotentialtargets;evaluatingpotentialdrugcandidatesRoleofmedicinalchemistrydiscoveryofcompounds;developmentofaseries;identificationandenterpretationofactionmodeRoleofinformaticsimprovingdesign;efficientknowledgesharing;creatingdatabase一、新药开发的风险与决策Roleofbiology一、新药开发的风险与决策新药开发的特点系统工程受经济、社会、科技、管理水平的制约遵循科学发展的客观规律

基础研究-发明发现-开发注册-防病治病-商业利润-扩大投入-基础研究研究领域MolecularModelling&DrugDesign,CombinationalChemistry&HTS;Biotechnology;Genomics;Proteomics;Bioinformatics一、新药开发的风险与决策新药开发的特点一、新药开发的风险与决策新药开发成功的关键安全

Thequalityofdrugdevelopmentbyscienceoftoxicology,providingtoxicmechanism有效

Indiscoveryphase,impactonefficiency,providingspecificinformationonactionmechanismandpathologicalmechanism经济

Reduceattritionduringdrugdevelopmentforunfavorablecompounds一、新药开发的风险与决策新药开发成功的关键一、新药开发的风险与决策

新药类别(化学药)类别临床试验耐受性试验药代动力学试验生物利用度试验一类√√√二类√√三类√√四类√√五类√√六类（仿制）√

一、新药开发的风险与决策

新药类别(化学药)类别一、新药开发的风险与决策新药研究(investigation)

Permissiontoconductclinicaltrail

获得临床研究批件;

Substantialevidenceofsafetyandeffectivenessinanimalsunderproposedlabeledconditionsforuse(动物实验安全有效数据),

Substantialevidencefromadequateandwell-controlledanimalexperiments新药应用(application)

Permissiontoconductamedicinalproduct;

SubstantialevidenceofofsafetyandeffectivenessinhumanunderproposedlabeledconditionsforuseSubstantialevidencefromadequateandwell-controlledclinicaltrail一、新药开发的风险与决策新药研究(investigatio二、药代动力学研究的影响因素

药物治疗终点clinicalend-point遗传因素Genomics,polymorphism,genetics药物相互作用drug-druginteraction

二、药代动力学研究的影响因素药物治疗终点clinical二、药代动力学研究的影响因素二、药代动力学研究的影响因素二、药代动力学研究的影响因素受试者条件(Subjectcondition)

Baseline,genetic,diseases,race,sex药物对机体体的作用(Theactofdrugtobody)

pharmacodynamics,effects,toxicology

Sensitivity,tolerance,feedback机体对药物的作用

(Theactofbodyondrug)

pharmacokinetics，Absorption,distribution,metabolism,elimination实验过程控制(Processcontrol)

Compliance,formulation,co-administration心理和生理(Psychologyandphysiology)

Placebo,excise,dailyactivity条件变化(Conditionchange)Disease,progression,growth,weather,womancircle二、药代动力学研究的影响因素受试者条件(Subjectc三、生物样品分析方法的建立和确证

生物样品：全血、血清、血浆、尿液或其他组织

特点：取样量少、药物浓度低、内源性物质干扰多（激素、维生素、胆汁及可能同服的其他药物）、个体差异大根据待测物结构、生物介质和预期的浓度范围，建立灵敏、专一、精确、可靠的生物样品定量分析方法，并对方法进行确证三、生物样品分析方法的建立和确证生物样品：全血、血清、三、生物样品分析方法的建立和确证常用分析方法1）色谱法：气相色谱法(GC)、高效液相色谱(HPLC)法-紫外、荧光、二极管阵列检测器、色谱－质谱联用法（LC－MS、LC-MS-MS，GC-MS，GC-MS-MS）等，可用于大多数药物的检测，灵敏度达ng级2）免疫学方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等，用于蛋白质多肽类物质检测3）微生物学方法：主要用于抗菌药物的测定三、生物样品分析方法的建立和确证常用分析方法三、生物样品分析方法的建立和确证分析方法的可靠性、可行性、可重复性特异性(specifity)考察分析方法抗样品中干扰成分（内源性物质、代谢物、其他药物）的能力，应准确、专一标准曲线(calibrationcurve)表示所测定物质浓度与仪器响应值间的关系，提供回归方程和相关系数，表明线性相关程度

线性范围标准曲线高低浓度范围，线性范围内浓度测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。

三、生物样品分析方法的建立和确证分析方法的可靠性、可行性三、生物样品分析方法的建立和确证

精密度(precision)

指确定分析条件下，相同介质中相同浓度样品的一系列测量值的分散程度。通常用质控样品的批内和批间（日内和日间）相对标准差（RSD）表示。一般应小于15％，定量下限附近RSD应小于20％

准确度(accuracy)

指确定分析条件下，测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度（即质控样品实测浓度与真实浓度偏差），通过重复测定已知浓度分析物样品获得。一般应在85％-115％范围内（少于15％），在LLOQ附近应在80％-120％范围内。

三、生物样品分析方法的建立和确证精密度(precision三、生物样品分析方法的建立和确证定量下限（lowerlimitofquanttation,LLOQ）标准曲线上的最低浓度点，表示测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度。能满足测定3-5个消除半衰期时样品中药物浓度;能检测出Cmax的1/10-1/20时的药物浓度准确度应在真实浓度80%-120%范围内；RSD应小于20%；至少5个标准样品测试结果证明方法学质控由独立人员配制不同浓度的质控样品；每分析批建立新的标准曲线，并随行测定低、中、高浓度的质控样品；双样本，均匀分布；质控样品数大于5%；偏差小于15%（低浓度20%）；最多允许1/3质控样品超限；不能外延，高于定量上限稀释后测定，低于定量下限Cmax前以零计算，后以无法定量计算。

三、生物样品分析方法的建立和确证定量下限（lowerlim三、生物样品分析方法的建立和确证

样品稳定性(stability)含药生物样品在室温、冰冻和冻融条件下以及不同存放时间的稳定性考察，以确定生物样品的存放条件和时间。还应注意考察储备液的稳定性以及样品处理后的溶液中分析物的稳定性，以保证检测结果的准确性和重现性

提取回收率

生物样本基质中回收得到的分析物质的响应值与标准品响应值的比值，或供试生物样品中提取的分析物的比例高、中、低3个浓度的提取回收率，结果应一致、精密和可重现三、生物样品分析方法的建立和确证样品稳定性(stab三、生物样品分析方法的建立和确证方法建立与确认的数据分析方法的详细描述；仪器、条件、对照品的来源；方法学数据；批内、批间精密度和准确度的结果；稳定性数据；特异性图谱（质谱图或色谱图）；方法的优缺点说明样品分析数据样品处理和保存情况；标准曲线列表；用于计算结果的回归方程；质控样品测定数据；未知样品浓度数据其他缺失样品原因，重复测试结果；舍弃或选择数据的理由三、生物样品分析方法的建立和确证方法建立与确认的数据分析方三、生物样品分析方法的建立和确证

记录分析数据“未记录意味着没有发生”

分析方法的有效性应通过实验证明建立一般性和特殊性标准操作规程保存完整的实验记录

完整记录并妥善保存生物分析方法建立中产生的数据和QC样品测试结果提交分析报告

提交足够的评价方法学建立和样品测定的数据提交成功完成实验的原始资料、数据、记录、结果

三、生物样品分析方法的建立和确证记录分析数据“未记录意味四、动物药代动力学试验设计

动物种类家犬为主,不用兔,可用大鼠

剂量组至少3个剂量,以便分析药代特征

例数每组6-10例,雌雄各半，同步试验

准备前一周体验，驱虫，前12h禁食不禁水

麻醉最好不麻醉，必要时浅麻醉四、动物药代动力学试验设计

动物种类家犬为主,不四、动物药代动力学给药

药液灌胃

先灌生理盐水10ml(犬)2ml(大鼠)

再灌药液或混悬液40ml(犬)5ml(大鼠)

再灌50ml(3ml)生理盐水.压管抽出.

药片灌胃

用血管钳送到咽后壁,再灌盐水.压管抽出.

静注

用下肢隐静脉(颈外静脉)可手术暴露.

个别情况可腹腔注射.不用皮下注射.四、动物药代动力学给药

药液灌胃

先灌生理盐水四、动物药代动力学取血

预先制备肝素附壁管抗凝,总采血量不超过体重的1/100.

犬颈外静脉,上腔静脉,舌下静脉

鼠颈外静脉,尾静脉(允许减压加温)

专人计时先制表,处理后填入操作人姓名

编号编好取用,专人发管收管

药名,剂量号,动物号,周期号,时间序号,如(A3-2-1-5,B6-13-2-5等)

血样点血样一般不少于10点,每段3-4点.初试2例,静注者取零时血药浓度(C0)

四、动物药代动力学取血五、人体药代动力学研究

5.1志愿者入选标准

健康状况一般为健康志愿者，但如果药物毒性（特殊毒性）过大，有可能对受试者造成身心伤害，则应选择有相应疾病的患者；AIDS和HIV感染者、药物滥用者、3个月内献血者或作为受试者被采样者性别：男女兼有（但对于性别针对性的药物：性激素、前列腺肥大、男性性功能等）；年龄：19-45岁，同批受试者不宜相差10岁；体重：按体重指数=体重(kg)/身高(m2)计算，19-24之间其他：不吸烟、不嗜酒；无心、肝、肾、消化道、精神神经和血液等疾病史；试验前进行体检和心电图、血压、肝、肾、血常规检查正常；特殊药理作用的药物应增加相应检查；完全自愿，并签定书面知情同意书五、人体药代动力学研究5.1志愿者五、人体药代动力学研究排除标准

体检及生化、血、尿检查超出正常范围；有药物过敏史或变态反应史，有心肝肾消化道病史，或有与试验药物作用相关的病史；妊娠及经期妇女；近三个月内有献血及试验采血史；试验前2周内应用其他药物五、人体药代动力学研究排除标准五、人体药代动力学研究5.2药物要求试验药物

应为质检部门检验符合质量标准的中试放大产品；稳定性、含量、体外溶出度及安全性指标检查合格；为报送生产及进行I期临床耐受性试验的同批药品参比药物

相对生物利用度经批准上市的相同药物相同剂型的主导产品；绝对生物利用度经批准上市的相同药物的静脉注射剂；若为特定研究目的，可选用相同药物的其他药剂学性质相似的剂型试验药品有专人保管，有交接、使用情况记录；试验结束后剩余药品应与记录相符五、人体药代动力学研究5.2药物要求五、人体药代动力学研究5.3研究范围

化学药,生物药:

1类全新:全做,单次,多次,3个剂量+临床

2类新用途:同上+临床

3类国内新:单次,多次,(临床剂量)+临床

4类改酸根:同上+临床

5类改剂型:特释做单次多次药代对比+临床

中药,天然药:

1类中有效成分单体:全做,同化学药

*己获境外上市许可者:做人体药代+临床

五、人体药代动力学研究5.3研究范围

化学药,生物药:

五、人体药代动力学研究药代动力学参数及其意义

吸收AUC反映吸收程度Ka反映吸收速度分布Vd表观分布容积.Vd接近0.1L/kg说明药物主要在血中;Vd>>1L/kg则说明该药有脏器浓集现象消除包括排泄及代谢,ke,β是消除速率常数;T1/2,T1/2β,CL反映药物的消除速度.尿排率过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时,过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用.该药易出现药物相互干扰,联用时应注意个体差异AUC,Vd及T1/2的变异系数大于50%者,临床用药时应注意剂量调控.五、人体药代动力学研究药代动力学参数及其意义五、人体药代动力学研究

线性或非线性动力学的比较

线性非线性

AUC与剂量呈直线关系与剂量呈曲线关系

与剂量呈正比与剂量呈超比例增加

T1/2基本不变大剂量时,T1/2延长

Cmax与剂量基本呈正比与剂量呈超比例增加

模型房室模型米氏方程模型

动力学一级动力学非线性动力学,先零级,后一级

C-T图曲线先直线后曲线

lnC-T图直线先曲线后直线

药物多数药物少数药物

五、人体药代动力学研究

线性或非线性动力学的比较

五、人体药代动力学研究5.4健康志愿者药代动力学研究

目的：在健康志愿者中研究人体对药物的耐受程度，并通过药代动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除规律，为新药II期临床试验提供安全合理有效的试验方案例外：如果试验药品安全性较小，可能对受试者造成损害，或在伦理上不允许在健康志愿者中进行，可选用相应适应症的患者作为受试者病理状态可不同程度改变药代动力学规律，为了客观，故多选择健康受试者五、人体药代动力学研究5.4健康志愿者药代动力学研究五、人体药代动力学研究特殊情况

腹腔注射,麻醉时,应说明理由及方法

国内三家证明无法检测,可申请暂时免做

拟合失败:与数值偏离有关.一是拟合不出,一是拟合出负值.这时有理由可舍去一点不用.所有不用之点要加括号,并说明理由

离群值:同时间点的M±2.5SD之外者,可加括号不用.但该点在前后点之中间者,则应留用.

中间缺失数据:如凝血,溶血,或测不出,允许说明理由,该点加括号,不用.

五、人体药代动力学研究特殊情况

腹腔注射,麻醉时,应说明理五、人体药代动力学研究药代试验中的注意事项

注意饮食对试验的干扰

食物种类,碳酸,酸性或含醇饮料,依从性

注意环境对试验的干扰

剧烈活动,终日卧床,紧张,出汗,呕吐,腹泻

注意观察不良反应

药代动力学试验时,应观察记录不良反应五、人体药代动力学研究药代试验中的注意事项

注意饮食对试验五、人体药代动力学研究注意检测方法的可靠性

线性范围,最低检出限,塔板数,日间差,日内差

预期最高最低血浓范围,标准曲线的适时性,

参比药的选择及理由.内标的选用及理由

血样保存的条件及影响因素.

注意预试信息

AUC（0-tn)/auc(0-inf)是否大于80%

末次药浓是否小于药峰浓度中的10%

取样点是否合适,药峰附近如何增点

清洗期是否足够长

注意分布研究

时相性及再分布现象

血液,筋膜的干扰,脏器的取材,吸干,匀浆五、人体药代动力学研究注意检测方法的可靠性

线性范围,五、人体药代动力学研究制定临床给药方案的依据

1)根据耐受性试验及临床适应症,确定给药剂量

2)根据药代动力学,确定用药间隔时间.

注意药效与血浓并不一定相平行

3)根据不良反应的种类,确定临床研究时重点

观察的项目和检测频率

4)根据不良反应及肾排率,确定入组标准,排除标准,对肝,肾,心,血象等功能情况的限定五、人体药代动力学研究制定临床给药方案的依据

1)根据耐受性五、人体药代动力学研究

单次给药的药代动力学研究低、中、高三个剂量（根据耐受性实验结果、参考动物药效学药动学、毒理学结果确定，高剂量接近或等于最大耐受量），考察剂量线性特征

多次给药的药代动力学研究考察多次给药后的稳态浓度、波动度，是否存在药物蓄积和/或药酶诱导作用

进食对口服药物制剂药代动力学影响研究考察食物对口服制剂吸收速率和程度的影响五、人体药代动力学研究单次给药的药代动力学研究低、中五、人体药代动力学研究药物代谢产物的药代动力学研究主要以代谢物方式消除，或代谢物有明显药理活性或毒性作用，或为酶抑制剂延长药物作用时间、作用强度，或通过竞争血浆和组织结合部位影响药物处置过程药物-药物的药代动力学相互作用研究所研究药物与其他药物同时或先后使用，药物可能在吸收、血浆蛋白结合、酶抑/酶诱、竞争排泌或重吸收等方面存在相互作用，导致药物血浓度明显变化，效应发生改变

五、人体药代动力学研究药物代谢产物的药代动力学研究主要以代药代动力学试验方案研究类别剂量(mg)服药方式给药时间试验设计受试人数单次给药10空腹7am三向交叉拉丁方方案9（M9）20空腹7am40空腹7am进食影响12空腹7am二交叉试验设计12（M12）进食7am多次给药10空腹7amQ24h×7日10（F5M5）五、人体药代动力学研究药代动力学试验方案单次给药三向交叉9（M9）12二交叉试验设五、人体药代动力学研究单剂给药-药物剂量设计

一般选用低、中、高三种剂量根据Ⅰ期临床耐受性试验结果；并参考药效学、药代动力学及毒理试验数据剂量确定经讨论后确定的拟在Ⅱ期临床试验时采用的治疗剂量五、人体药代动力学研究单剂给药-药物剂量设计五、人体药代动力学研究单剂给药-研究步骤

受试者在试验日前进入Ⅰ期临床监护室或病房，晚上进统一清淡饮食，然后禁食10小时，不禁水过夜次日早上空腹（注射给药时不需空腹）口服药物，用200-240ml温水送服，如需收集尿样，则在服药前排空膀胱，服药1小时后可适量饮水，2-4小时后进统一清淡饮食按试验方案在服药前、后不同时间采取血样或尿样，如需收集尿样，应记录总尿量后，留取所需量试验期间受试者均应在监护室或病房内，避免剧烈运动，禁服茶、咖啡及其它含咖啡和醇类饮料，并禁止吸烟五、人体药代动力学研究单剂给药-研究步骤五、人体药代动力学研究单剂给药-采样点的确定*采样应包括一个完整的血药浓度-时间曲线，即采样点应包括给药后分布、平衡（峰浓度）和消除三个时相*吸收分布相2－3个采样点，平衡相3个采样点，消除相6个采样点*不少于11个采样点。应有3-5个消除半衰期的时间*采样持续到血药浓度为Cmax的1/10-1/20五、人体药代动力学研究单剂给药-采样点的确定五、人体药代动力学研究单剂给药-药代动力学参数的估算*计算、分析药代动力学数据，说明临床意义，对Ⅱ期临床研究方案提出建议*药动学统计软件主要作用有估计药动学参数、复杂数学方程的求解、建立模型、数据处理、统计分析、数据的图形显示、试验设计、药物体内过程模拟、药物作用的预测及用药方案设计等*常用药动学统计软件有WinNonlin、NONMEN、3P87

(3P97)、PKBP-N1、NDST及DAS等软件五、人体药代动力学研究单剂给药-药代动力学参数的估算五、人体药代动力学研究单剂给药-药代动力学参数

*Ka，Tmax（达峰时，实测值），Cmax（峰浓度，实测值），AUC（时间-浓度曲线下面积，梯形法求算），主要反映药物吸收速率和程度；*Vd（分布容积）主要反映理论上药物在体内占有的分布容积*Kel，t1／2，MRT和CL等主要反映药物从血液循环中消除的规律五、人体药代动力学研究单剂给药-药代动力学参数五、人体药代动力学研究单剂给药-总结要求*提供各受试者血浓度时间数据、均值及标准差*提供各受试者血浓度时间实测曲线*提供各受试者药代动力学参数数据、均值及标准差*提供测试方法、试验条件*提供方法的灵敏度、标准曲线，以及方法专属性、回收率、重现性结果*对所得药代动力学参数进行评价分析，对新药单剂给药临床药代动力学规律和特点进行讨论和小结五、人体药代动力学研究单剂给药-总结要求五、人体药代动力学研究多次给药药代动力学研究临床连续多次给药或半衰期较长，可能引起体内蓄积或药代动力学特征改变时，应进行多次给药的药代动力学研究目的：考察药物多次给药后的稳浓度（Css），达稳态浓度的速率和程度，药物谷，峰浓度间的波动系数（DF）和药代动力学规律是否发生改变，是否存在药物蓄积作用及Css和临床药理效应（药效和不良反应）的关系。五、人体药代动力学研究多次给药药代动力学研究五、人体药代动力学研究

受试者选择和要求、试验药物要求与单剂同给药方案：根据单剂给药消除半衰期和Ⅱ期临床试验拟订方案的服药间隔、给药日数确定总服药次数、总剂量和日剂量试验步骤：统一入住I期病房，在专业医生护士监护下服药、采样、活动。早中晚餐统一进食采样点：估算可能达稳态的时间，稳态前连续3天测谷浓度，以早上空腹前为宜，可排除饮食、时辰等因素干扰；达稳态后，采血点同单次给药五、人体药代动力学研究受试者选择和要求、试验药物要求与五、人体药代动力学研究

多次给药-药代动力学参数的估算

根据三次谷浓度及稳态血药浓度-时间曲线数据，求得峰时间（Tmax）、峰浓度（Cmax）、消除半衰期（t1／2）、清除率（CL）、平均稳态血药浓度（Cav）、稳态血药浓度-时间曲线下面积（AUCss）及DF（波动系数）等药代动力学参数五、人体药代动力学研究多次给药-药代动力学参数的估算五、人体药代动力学研究多次给药-报告要求各受试者谷浓度数据受试者稳态血浓度-时间数据、均值及标准差，曲线图各受试者稳态药后有关吸收、分布、消除的药代动力学参数、均值及标准差各受试者Css,Cav,DF参数、均值及标准差讨论多次给药体内药代动力学规律和特点，比较与单剂给药相应药代动力学参数间的差异，观察吸收和消除有否显著改变五、人体药代动力学研究多次给药-报告要求五、人体药代动力学研究5.5进食对口服药物制剂药代动力学影响食物影响许多口服药物制剂的消化道吸收速率和程度，减慢或减少、促进或增加某些药物的吸收目的：观察口服药物在饮食前、后服药时对药物药代动力学，特别对药物的吸收过程的影响应在Ⅰ期临床试验中进行，以便获得有助于Ⅱ、Ⅲ期临床试验设计的信息

五、人体药代动力学研究5.5进食对口服药物制剂药代动力学五、人体药代动力学研究

受试者的选择和要求，试验药物的要求均同健康志愿者中进行的药代动力学研究试验方案：采用随机双周期交叉试验设计

给药剂量与途径：同单次口服Ⅱ期临床试验治疗剂量

试验步骤：志愿者随机分为二组，禁食10小时，一组进标准饮食后给药，一组空腹给药，温水送服，4小时后给标准饮食。标准饮食：牛奶1杯、面包2片，鸡蛋2个，肉肠2片，蔬菜色拉1勺

清洗期：一般1-2周，7-10个半衰期五、人体药代动力学研究受试者的选择和要求，试验药物的五、人体药代动力学研究5.6药物代谢产物的药代动力学研究

药物在人体内以代谢方式消除代谢物可能具有药理活性，或具有毒性作为酶抑制剂使药物作用时间延长或作用增强通过竞争血浆和组织结合部位影响药物处置过程

应进行活性代谢物的药代动力学研究，了解其疗效、毒性、滞后作用及体内处置过程于健康志愿者或患者中进行，其方法学基本与母体药物一致五、人体药代动力学研究5.6药物代谢产物的药代动力学研究五、人体药代动力学研究5.7药物－药物相互作用的药代动力学研究

两种或两种以上的药物同时或先后应用，可能存在吸收、血浆蛋白结合、酶诱或酶抑效应、竞争排泌或重吸收等作用，而影响体内过程，进而影响各自药效

应进行药物－药物相互作用药代动力学研究，以明确引起相互作用的可能机制多数相互作用的药代动力学研究在健康志愿者中进行五、人体药代动力学研究5.7药物－药物相互作用的药代动力学五、人体药代动力学研究5.8目标适应症患者药代动力学研究心衰由于循环淤血影响药物吸收、分布和消除；内分泌疾病糖尿病、甲抗或甲低影响药物分布和消除；消化和呼吸系统疾病影响药物代谢动力学特征如果疾病状态可能影响药物的药代动力学，则应在相应病人进行目标适应症患者的药代动力学研究，以了解病理状态对新药药代动力学的影响，明确其药代动力学特点。一般于Ⅱ和Ⅲ期临床实验期间进行

五、人体药代动力学研究5.8目标适应症患者药代动力学研究五、人体药代动力学研究许多药物体内血浓度与临床效应相关，可通过目标适应症患者的临床药代和药效动力学相关性研究，探讨二者相关关系、治疗浓度范围和中毒浓度

考察疾病对药代动力学的影响，明确药物在拟应用人体内吸收、分布、代谢、排泄的基本规律和特点，为临床用药的安全性和有效性提供依据五、人体药代动力学研究许多药物体内血浓度与临床效应相关，可通五、人体药代动力学研究实验设计包括单次给药或／和多次给药的药代动力学研究，也可采用群体药代动力学研究方法试验设计除受试者为相应患者外，其它试验条件和要求均与健康志愿者临床药代动力学研究相同。五、人体药代动力学研究实验设计五、人体药代动力学研究5.9

特殊人群的药代动力学研究肝功能损害患者的药代动力学研究许多药物于肝脏经氧化、乙酰化、结合作用代谢消除，或代谢为有活性的代谢物发挥药理作用肝脏功能损害，消除或代谢发生改变，导致原形药物蓄积，需经肝脏代谢活化的前药，则活性代谢物生成减少，体内过程或药理作用发生改变五、人体药代动力学研究5.9特殊人群的药代动力学研究五、人体药代动力学研究肝功能损害可

使首过效应降低：增加血药浓度，提高生物利用度；降低多数药物血浆蛋白结合率，增加游离型药物浓度，增加药效甚至引起毒性效应；

减少肝药酶量：减退经肝药酶代谢消除的药物代谢速率和程度，使原形药浓度升高，消除半衰期延长，增加或降低药效，甚至引起毒性

影响胆汁排泄：肝内淤积型肝病，胆汁流通不畅，影响药物从胆汁排泄的药物消除五、人体药代动力学研究肝功能损害可五、人体药代动力学研究如果1）肝首过效应明显；2）药物或其活性代谢物主要经肝脏代谢消除；3）虽然肝脏代谢不是主要消除途径，但治疗指数窄；4）代谢规律不清楚

肝功能损害患者的药代动力学研究应酌情在Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验阶段进行，并与健康志愿者的药代规律比较五、人体药代动力学研究如果五、人体药代动力学研究肾功能损害患者的药代动力学肾脏损害可能改变主要经肾脏排泌消除药物的药代和药效，需改变给药方案肾损害引起药物或代谢物经肾脏分泌或肾排泄的降低；药物吸收、肝代谢、血浆蛋白结合及药物分布的改变五、人体药代动力学研究肾功能损害患者的药代动力学五、人体药代动力学研究如果1）肾损害可能明显改变药物和/或其活性/毒性代谢物的药代动力学；2）药物和/或其活性代谢物的治疗指数窄3）药物和/或其活性代谢物主要经肾脏机制分泌或代谢；4）药物或其活性代谢物表现为高肝清除率及明显血浆蛋白结合时，血浆蛋白结合降低而总清除率没有变化或变化很小（非结合清除率降低），肾损害可能引起非结合药物浓度的显著增加，

必须调整给药方案时，应进行肾功能损害患者的药代动力学研究。该类研究应酌情在Ⅲ、Ⅳ期临床实验阶段进行五、人体药代动力学研究如果五、人体药代动力学研究

老年人药代动力学研究

老年人胃酸分泌减少，消化道机能减退，血流减慢，体内水分减少，脂肪成分比例增加，血浆蛋白含量减少，肾单位、肾血流量、肾小球滤过率均下降，肝血流量减少，功能性肝细胞减少等改变等因素均可导致药物吸收、分布、代谢、排泄发生相应改变以老年或拟治疗人群中包含相当数量的老年患者为目的的新药，应进行老年人药代动力学研究，从而可根据其药代动力学特点选择恰当的药物，并调整给药剂量或给药间隔可选择健康志愿者或患者，酌情在四个阶段的临床试验期间进行五、人体药代动力学研究老年人药代动力学研究五、人体药代动力学研究

儿科人群药代动力学研究小儿胃液pH低，胃肠蠕动慢，各组织水分含量高，血浆蛋白含量低，血脑屏障处于发育阶段，药物代谢能力较弱，对药物的吸收、分布、代谢、排泄过程均有影响，儿童与成人的药代动力学特性存在较大差异以治疗儿疾病或拟治疗人群中包含儿科人群时，应在该人群中进行药代动力学研究不同年龄小儿生长、发育有各自的特点，药代动力学规律也各不相同。因此，进行小儿药代动力学研究时，应根据疾病、人群、药物本身特点等酌情选取不同发育阶段的小儿进行

五、人体药代动力学研究儿科人群药代动力学研究五、人体药代动力学研究

不同个体、种族的药代动力学研究

遗传因素（民族）和生理（环境）因素均可能对药物的药代动力学产生影响，从而出现临床用药的药代动力学和药效动力学的个体差异和种族差异如果药物存在明显的药效和／或药代个体差异，或可能存在种族差异，应进行群体或不同种族药代动力学的研究五、人体药代动力学研究不同个体、种族的药代动力学研究五、人体药代动力学研究

遗传因素变异对药理学影响示例

遗传变异药物遗传方式影响代谢异喹胍羟化CYP2D6）异喹胍、美妥洛尔、普洛帕酮。可待因等常染色体隐性遗传S-美芬妥因CYP2C19美芬妥因，奥美拉唑，地西泮，罂粟碱等常染色体隐性遗传乙醇/乙醛脱氧酶乙醇常染色体隐性遗传N-乙酰基转移酶异烟肼，磺胺药等常染色体隐性遗传假性胆碱酯酶琥珀酰胆碱常染色体隐性遗传葡萄糖醛酸转移酶水杨酸类，皮质类固醇常染色体隐性遗传影响药效学葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷抗疟药，呋喃类，解热镇痛药X性连锁不完全显性遗传高铁血红蛋白还原酶缺陷亚硝酸盐类，磺胺类等常染色体