8、肝功能衰竭课件

肝功能衰竭11/8/20221第一节

概述肝脏的功能物质代谢分泌和排泄参与凝血和抗凝血的调节免疫生物转化11/8/20222各种损伤因素一般首先引起肝实质细胞发生分泌功能障碍（高胆红素血症、胆汁淤积症），其后为合成功能障碍（凝血因子合成减少、低蛋白血症）。最后发生解毒功能障碍（激素灭活功能低下，血氨、胺类与芳香族氦基酸水平升高等）。11/8/20223第二节

肝功能衰竭一、概念肝功能不全（hepaticinsufficiency)：各种致肝损伤因素使肝细胞（肝实质细胞和枯否细胞）发生严重损害，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体往往出现黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、脑病等一系列临床综合症。11/8/20225肝功能衰竭（hepaticfailure)肝功能不全的晚期阶段。主要临床表现有肝昏迷和肾功能衰竭（肝肾综合征）11/8/20226病情凶险，发病后12~24小时后发生黄疸，2~4天后即由嗜睡进入昏迷状态、并有明显的出血倾向。因起病急骤故又称暴发性肝功能衰竭。其原因主要是严重而广泛的肝细胞变性(主要为脂肪变性)或坏死。二、分类及病因急性肝功能衰竭慢性肝功能衰竭病情进展缓慢，病程较长，往往在某些诱因（如上消化道出血、感染、服用镇静剂、麻醉剂，电解质和酸碱平衡紊乱、氮质血症等）作用下病情突然加剧，进而发生昏迷。慢性肝功能衰竭多见于各种类型肝硬变的失代偿期和部分肝癌的晚期。11/8/20227三、肝性脑病

(hepaticencephalopathy，HE)【概念】★由各种严重肝脏疾病引起的、以意识障碍为主要表现的一系列神经精神综合征。11/8/20228【原因与分类】内源性外源性病因重症肝炎、中毒、亚急性肝黄萎缩等肝硬化诱因没有大多数病例有病程急性发作慢性、反复发作血氨常不升高常升高预后不良，死亡率达80%较好11/8/202210（一）发病机制1、氨中毒学说2、假神经递质学说3、氨基酸失衡学说4、r-氨基丁酸（GABA)及其受体的作用5、协同作用学说11/8/202212（1）血氨增高的原因1）氨生成增加血氨主要来自肠道蛋白质氨基酸+从血中弥散入肠道的尿素+氨基酸氧化酶及尿素酶（细菌产生）氨吸收入血11/8/202214◆原因①肝硬化门脉高压消化道粘膜淤血、水肿消化、吸收和排空障碍肠道内未经消化的蛋白质成分增多产氨增加②严重肝病合并肾功能不全尿素由肾脏排出减少血中尿素大量堆积弥散入肠腔，经细菌作用，产氨增多。11/8/202215③肝性脑病早期，患者高度不安、躁动时肌肉活动增加，肌肉中腺苷酸分解增加，也使产氨增多。④肝硬化患者常见上消化道出血，血液蛋白质在肠道内细菌作用下可产生大量氨。11/8/2022162）氨的清除不足

途径：在肝内经鸟氨酸循环合成尿素，再由肾脏排出体外在循环中，生成1分子的尿素能清除2分子氨，消耗3分子的ATP肝内ATP供给不足，且参与鸟氨酸循环的酶系统遭破坏，鸟氨酸循环障碍，尿素合成减少，氨清除不足，致使血氨升高11/8/202217琥珀酰精氨酸精氨酸鸟氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸尿素肝严重受损，底物

ATP酶活性血氨清除减少——鸟氨酸循环障碍11/8/2022184）肠道pHNH4+随粪便排出体外当结肠内环境pH降至5.0时，向肠道内排NH3，形成NH4+排出体外NH3+H+

NH4+11/8/202220蛋白质NH3NH3尿素正常代谢脑肝肠11/8/202221肝衰竭蛋白质NH3NH3尿素×血NH3门-体分流脑肝肠11/8/202223肝衰竭蛋白质NH3NH3尿素×血NH3门-体分流NH3脑肝肠11/8/2022241）干扰脑组织能量代谢脑能量的产生主要来自葡萄糖的生物氧化血氨升高从下列环节影响葡萄糖的生物氧化，干扰脑能量代谢，引起肝性脑病①氨与脑内α-酮戊二酸结合形成谷氨酸，消耗α-酮戊二酸，使三羧酸循环中断，ATP生成减少11/8/202226②谷氨酸形成过程中，消耗还原型辅酶Ｉ（NADH），影响细胞呼吸链中氢的传递，导致ATP生成不足。③氨进一步与谷氨酸结合生成谷氨酰胺，这是一种ATP依赖性的氨化作用，又消耗大量ATP。11/8/202227

NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺ATP（1）进入三羧酸循环的-酮戊二酸，ATP产生（2）NADH消耗过多，呼吸链递氢受阻；ATP产生（3）ATP消耗过多ADP11/8/202228机制①氨抑制丙酮酸脱羧酶的活性，阻碍丙酮酸的氨化脱羧过程，使乙酰辅酶A生成不足，乙酰胆碱的合成减少②氨与谷氨酸结合成谷氨酰胺，使脑内谷氨酸减少，谷氨酰胺增多11/8/202230③谷氨酸经谷氨酸脱羧酶脱羧生成γ-氨基丁酸。当谷氨酸含量下降，氨基丁酸生成减少，使患者出现躁动、精神错乱、抽搐等脑兴奋症状晚期：氨抑制了氨基丁酸转氨酶，使氨基丁酸不能转化为琥珀酸以进入三羧酸循环，因而γ-氨基丁酸在脑中蓄积，引起脑功能的抑制和昏迷。11/8/2022316-磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶NADNADH丙酮酸乙酰辅酶A乳酸草酰乙酸胆碱乙酰胆碱葡萄糖α-酮戊二酸琥珀酸柠檬酸ATP+谷氨酸谷氨酰胺γ-氨基丁酸+NH3NADHNADNADHNAD+NH3ATP氨对脑组织的毒性作用示意图①③⑥⑤④②①丙酮酸氧化脱羧障碍⑥γ-氨基丁酸蓄积②NADH减少呼吸链递氢过程受抑③α-酮戊二酸减少④合成谷氨酰胺时消耗ATP，谷氨酰胺增多⑤乙酰胆碱合成减少11/8/202232缺点：①肝性昏迷患者约有20%血氨是正常的，有的肝硬变患者血氨虽然很高但不发生昏迷;②有些病人在昏迷初期血氨虽然明显升高，但经处理(血液透析、异体肝灌洗)后血氨转为正常时昏迷程度与脑电图波形却无相应好转;③暴发性肝炎病人的动脉血氨水平与其临床表现无相关性，减氨疗法也无效果。11/8/2022332、假性神经递质学说主要观点：肝性脑病的发生是由于正常神经递质被假性神经递质所取代，使脑干网状结构中神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统的功能障碍而导致肝性脑病。网状结构与意识11/8/202234（1）正常神经递质生成及其作用：

★正常神经递质：去甲肾上腺素和多巴胺

在中枢神经系统，酪氨酸先在神经细胞内酪氨酸羟化酶作用下生成多巴，再经脱羧形成多巴胺；多巴胺进入突触囊泡经β-羟化酶作用生成去甲肾上腺素；生成的去甲肾上腺素、多巴胺被脑干网状结构中的去甲肾上腺素神经元和中脑黑质中的多巴胺神经元摄取，在突触部位传递神经冲动，维持大脑皮质的兴奋性，保持机体觉醒状态，并参与维持机体的协调运动11/8/202235蛋白质肠内分解细菌脱羧酶苯丙氨酸酪氨酸苯乙胺酪胺门静脉肝单胺氧化酶氧化解毒细菌脱羧酶(2)假性神经递质的产生及其毒性：

★假性神经递质：苯乙醇胺和羟苯乙醇胺(蟑胺)胃肠淤血、消化吸收不良、肠内蛋白质腐败分解过程增强，苯乙胺和酪胺产生、吸收增多。11/8/202236苯乙胺酪胺脑β-羟化酶苯乙醇胺、羟苯乙醇胺11/8/202237苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结构与去甲肾上腺素和多巴胺结构相似，但其传递信息的生理功能却远较正常神经递质为弱，故称为假性神经递质（FNT）。HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2去甲肾上腺素苯乙醇胺HOHOCH2CH2NH2HOCHOHCH2NH2多巴胺羟苯乙醇胺11/8/202238假性神经递质能竞争性地取代正常神经递质而被神经元所摄取、贮存和释放神经传导功能发生障碍脑干网状结构上行激动系统的唤醒功能不能维持昏迷11/8/202239酪胺苯乙胺酪氨酸苯丙氨酸正常代谢脑肝肠FNT形成的机制MAO11/8/202240酪胺苯乙胺酪氨酸苯丙氨酸脑肝肠肝衰竭MAO酪胺苯乙胺11/8/202241肝衰竭门-体分流酪胺苯乙胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺脑肝肠羟苯乙醇胺苯乙醇胺-羟化酶11/8/202242FNT引起脑病的机制脑病部位？FNT取代NNT神经冲动传递受阻11/8/202243FNT取代NNT的部位网状结构上行激动系统昏迷纹状体朴翼样震颤11/8/202244学说依据：许多研究证实，在肝性昏迷发生之前或发生之中，血浆内假性神经递质和（或）抑制性神经递质增多。这种增多与血浆氨基酸型式（或称血浆氨基酸间的比值)改变有关3、血浆氨基酸失衡学说11/8/202245正常：支链氨基酸∕芳香族氨基酸=3.0～3.5

（BCAA)(AAA)肝衰竭:BCAA∕

AAA＝0.6～1.2氨基酸不平衡11/8/202246氨基酸失衡的机制血AAA肝内AAA分解胰高血糖素分解代谢胰岛素肌肉和脂肪组织对BCAA的利用和分解血BCAA糖异生作用肝衰竭11/8/202247AAABCAA血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺羟化脱羧AAA色氨酸苯丙氨酸酪氨酸多巴多巴胺去甲肾上腺素酪氨酸羟化脱羧羟化苯乙胺苯乙醇胺-羟化脱羧羟化酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化脑内11/8/202248氨基酸失衡引起脑病的机制1）苯乙醇胺、羟苯乙醇胺（FNT）2）去甲肾上腺素（NNT）3）5-羟色胺（5-HT）——抑制性介质、假性神经介质11/8/2022494、γ-氨基丁酸学说▲γ-氨基丁酸（GABA）是中枢最主要的抑制性神经递质▲γ-氨基丁酸主要由肠道细菌作用于肠内容物而产生▲正常情况下，肠中γ-氨基丁酸被吸收入肝，在肝内进行代谢分解11/8/202250当肝功能障碍或门-体分流形成γ-氨基丁酸被肝细胞摄取和分解减少，或绕过肝进入体循环血中γ-氨基丁酸浓度升高。

当有上消化道出血时，血液是细菌形成γ-氨基丁酸的良好底物，来自肠道的γ-氨基丁酸更多11/8/202251过多的γ-氨基丁酸通过通透性增强的血脑屏障进入脑内，与神经突触后膜上的相应受体结合，使细胞外氯离子内流，神经元呈超极化状态，造成中枢神经系统功能抑制11/8/202252GABA作用示意图Cl-Cl-Cl-Cl-11/8/2022535、综合学说血氨增高胰高血糖素胰岛素谷氨酰胺GABA转氨酶活性促进AAA进入脑内氨基酸失衡FNT、5-HT正常递质脑内GABA+谷氨酸11/8/202254（二）影响肝性脑病（HE）发生的因素1.神经毒素：氨、硫醇、酚、短链脂肪酸、FNT、GABA等2.诱发因素：上消化道出血、感染、碱中毒、镇静剂、电解质紊乱等11/8/2022551.神经毒素：干扰脑的能量代谢（如氨）对脑细胞呼吸的抑制（蛋氨酸与色氨酸的代谢产物、如硫醇类、吲哚、甲基吲哚等）抑制脑细胞Na+、K+-ATP酶活性（如硫醇类、酚类、短链脂肪酸等）使神经传递功能障碍（如鱆胺、苯乙醇胺、谷氨酸胺、5-羟色胺）对神经突触毒性作用（如短链脂肪酸等）11/8/2022562.诱发因素肝性脑病常有一定的诱发因素。凡能增加毒性产物来源、降低肝的解毒功能、增加脑组织对毒性产物的敏感性、减低脑细胞对毒物的耐受性以及血脑屏障通透性增高的各种因素，均可成为肝性脑病的诱因。11/8/2022571．消化道出血

消化道出血是诱发肝性脑病的最常见因素。肝硬化并发食道下端静脉曲张破裂，大量血液进入肠道，血中蛋白质经细菌分解产氨增多。大量出血引起循环血量减少和血压下降，损害肝、脑、肾等功能，促使肝性脑病的发生。上消化道出血是HE最重要的诱发因素，为什么？11/8/2022582．高蛋白饮食

摄入过量的蛋白质是诱发肝性脑病的常见原因，尤其有门-体静脉分流的患者，对肠内蛋白质代谢产物的毒性作用更为敏感，血氨增高，诱发肝性脑病。11/8/2022593．输血

输血特别是输入库存的陈旧血，氨含量逐日增加。据统计，库存21天的陈旧血，其氨含量可增加5倍以上，可引起氨中毒，促使肝性脑病的发生。11/8/2022604．药物

镇静、麻醉类药物，可增加肝负担，加重肝损伤，诱发肝性脑病；利尿药物使血容量降低，钾大量丢失；5、肝性肾功能衰竭肝性肾功能衰竭可引起氮质血症，过多的尿素弥散入肠腔，经细菌分解而产氨增多11/8/202261感染、大量放腹水、酗酒等都可诱发肝性脑病。(1)感染时，细菌及其毒素可损伤肝脏，加重肝功能障碍。感染时引起的发热和组织坏死，可使组织蛋白分解加强，导致内源性氨生成增多。细菌、毒素及高热还可增加氨的毒性效应。6．其他因素11/8/202262(2)腹腔穿刺放腹水时，如果一次放腹水量过多或速度过快，可使腹腔内压骤然下降，造成有效循环血量减少和缺钾，加重肝、肾、脑功能障碍。(3)酗酒可损伤肝实质细胞，加重肝功能障碍，诱发肝性脑病。11/8/202263诱发因素通过下列途径发挥作用：（1）协同作用短链脂肪酸+氨；低血糖+氨（2）血脑屏障通透性增加缺氧、缺血、碱中毒、感染等（3）脑的敏感性增高HE患者，脑对毒物敏感性增加11/8/202264四、肝性肾功能衰竭概念：严重肝功能障碍引起的肾功能衰竭。11/8/202265（一）类型1、肝性功能性肾衰竭起病时肾并无器质性病变，肾血流量明显减少，肾小球滤过率降低，肾小管功能正常患者大多数有黄疽、肝脾肿大、低白蛋白血症及顽固性腹水等肝功能衰竭的表现。少尿与氮质血症突然或逐渐发生。疾病末期的特点是深昏迷，严重少尿和血压进行性下降。11/8/2022662.肝性器质性肾衰竭多见于急性肝功能衰竭主要变化是肾小管坏死发病机制：肠源性内毒素血症所致为主。此外，还与重症肝病的大失血等因素有关。11/8/202267（二）肝性功能性肾衰竭发病机制肾血管收缩肾血流量GFR少尿、内环境紊乱肝衰？11/8/202268肾血管收缩的原因1）交感神经兴奋血容量有效循环血量2）RAS活动

主要由于肾素分泌3）激肽系统活动4）前列腺素合成5）内毒素血症直接作用、TXA2

6）FNT，使肌肉内脏血流扩张血管力量削弱11/8/202269五、防治原则病因防治：预防肝功能进一步恶化人工肝肝移植等11/8/202270针对发病机制：降低血氨：肠道抗生素、乳果糖、谷氨酸、精氨酸等L-多巴：进入CNS后生成NNT；改善肾功能；氨基酸治疗：输入富含BCAA的溶液。11/8/202271

预防诱因：防止出血、感染、电解质紊乱、蛋白摄入过多等。11/8/202272THANKYOU11/8/20227311/8/202274影响肝性脑病（HE）发生的因素1.神经毒素：氨、硫醇、酚、短链脂肪酸、FNT、GABA等2.诱发因素：上消化道出血、感染、碱中毒、镇静剂、电解质紊乱等。诱发因素通过下列途径发挥作用：（1）协同作用短链脂肪酸+氨；低血糖+氨（2）BBB通透性增加缺氧、缺血、碱中毒、感染等（3）脑的敏感性增高HE患者，脑对毒物敏感性增加。上消化道出血是HE最重要的诱发因素，为什么？11/8/202275典型病例患者，男，52岁。3天前进食牛肉0.25Kg,尔后出现恶心、呕吐、神志恍惚、烦躁而急诊入院。患者患慢