Th细胞在机体免疫应答中的作用

Th细胞在机体免疫应答中的作用【关键词】 Th细胞免疫应答细胞因子淋巴细胞Th细胞，即辅助性T细胞，是T细胞的一个主要功能性亚群，表达CD4+分子和TCR-aB，识别抗原受MHC-II类分子限制，在体液免疫和细胞免疫应答中均具有辅助性和效应性功能。Th细胞包括Thl、Th2、Th3三个亚群，三种细胞亚群在机体免疫中分别起着不同的作用，同时三种细胞之间也相互作用，共同协助T细胞参与的机体免疫活动，同时对B细胞的功能也有着一定的作用，三类Th细胞的活动则分别受到不同的细胞因子、白细胞介素以及干扰素的影响，同时也能分泌一些细胞因子、白细胞介素以及干扰素等。本文就Th细胞在机体免疫应答中的作用进行综述。Th细胞的分化和发育Thl细胞和Th2细胞最先由Mosmann等学者于1987年最先在小鼠CD4+T细胞株中发现［1］。其中分泌IL-2、IFN-丫、TNF-B和TNF-a，除此还分泌IL-3和GM-CSF的属于Thl细胞；其中分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13,除此也分泌IL-3和GM-CSF的属于Th2细胞。人类的Thl细胞和Th2细胞也首先在CD4+T细胞中被发现。对过敏原或犬弓形蛔虫的分泌物或排泄物抗原(TES)特异的CD4+T细胞的大多数克隆都是Th2型，分泌IL-4和IL-5而不分泌IL-2、IFN-Y和TNF-B；而对结核分枝杆菌纯化衍生物特异的CD4+T细胞的大部分株都是Th1型，产生细胞因子IL-2、IFN-Y和TNF-B。不过，虽然人类的Th1细胞和Th2细胞在生物性状上分别与小鼠的Th1细胞和Th2细胞基本相似，但彼此之间的界限不像小鼠的那样明显。除细胞因子分泌模式外，Th1细胞和Th2细胞亚群的生物功能以及对细胞因子的反应能力也彼此不同。Th1细胞主要介导细胞免疫和小鼠IgG2a亚类抗体的产生；Th2细胞主要介导体液免疫以及IgE和小鼠IgG抗体的产生。自从发现Th1细胞和Th2细胞之后，学者研究发现有些Th细胞既有Th1细胞的分泌特点又有Th2细胞的分泌特点，是一种混合型的细胞，并证实这种细胞既可分化为Th1细胞，又可向Th2细胞分化，是Th1细胞和Th2细胞的共同前身，命名为Th0细胞。Th0细胞既能分泌Th1型细胞因子，又能分泌Th2型细胞因子，同时在生物功能上也能参与介导细胞和体液两种免疫应答，虽然在介导细胞免疫的能力上不及Th1细胞，在介导体液免疫的能力不及Th2细胞，但在一些疾病中常见以Th0为主的免疫应答，如慢性类风湿关节炎患者的滑膜组织就以Th0细胞浸润为主。在HIV感染过程中，随着感染的进展，患者的免疫功能也从以Th1型为主，进入以Th0/Th2型为主的阶段。在Th细胞中还有一种与前三种都不相同的Th细胞，该类Th细胞也是CD4+T细胞，不过这种细胞只分泌TGF-B，不分泌IL-2、IL-4、IL-10和TNF-a。即Th3细胞，该种细胞主要从负的方面调节免疫应答，在功能上与调节性T细胞很相似。四种Th细胞之间的关系现在还不是很清楚，但是通过对几者之间关系的研究表明：初始CD4+T细胞接受抗原刺激后首先分化为Th0细胞，Th0细胞继续分化为三种Th细胞亚群卩Th1细胞,Th2细胞和Th3细胞。Thl细胞、Th2细胞和Th3细胞分泌的细胞因子不同［2］。这不仅决定了每个亚群的免疫效应功能，还调控各亚群的形成和扩增。需要指出的是不同亚群的Th细胞分泌不同的细胞因子只不过反映了这些细胞处于不同的分化状态，而且，这种分化状态也不是恒定不变的。已经发现有多种因素可诱导Thl细胞分泌Th2型细胞因子，反之亦然。这种分化状态的转换，在一些疾病的治疗中具有重要意义。但是在Th0的分化中，形成很多中间类型的细胞，分泌混合型细胞因子，只有少数极化为Thl、Th2、Th3三类淋巴细胞亚群，分泌相应的细胞因子谱。Th0细胞的分化方向受抗原的性质、遗传因素、局部环境中的激素及细胞因子等多种因素的调控［3］。其中，最为重要的影响因素是细胞因子的类型和细胞因子之间的平衡对Th0细胞的分化具有重要的调节作用，在固有免疫应答中，由巨噬细胞分泌的IL-12是促进Thl细胞分化的重要细胞因子，由NK细胞分泌的IFN-Y除促进巨噬细胞分泌IL-12外，还抑制Th2细胞的增殖，最终使分化朝着Thl细胞方向发展。Th2细胞的分化则依赖IL-4。虽然Th0细胞可分泌一定量的IL-4，但诱导Th2细胞分化所需的IL-4主要由NKT细胞和肥大细胞产生。TGF-B、IL-4、IL-l0则能促进Th3细胞的分化。除细胞因子外，APC表达的协同刺激分子对Th0细胞的分化方向亦发挥调节作用。Th细胞在机体免疫应答中的作用CD4+T细胞识别经处理的抗原，并在免疫接种部位或外周淋巴器官内活化，在此，B细胞首先与抗原相遇后，Th细胞诱导B细胞增殖和分化，这些应答主要通过细胞与细胞接触和辅助细胞分泌的蛋白激素或细胞因子介导［4］。CD4+T细胞活化后是否成为炎症性（Thl）细胞还是辅助性（Th2）细胞，这取决于T细胞第一次与抗原接触的过程】5］。一般情况下当大量抗原进入未经免疫的机体后，诱发初次免疫应答时其抗原递呈细胞多由巨噬细胞完成，经活化的细胞再由活化的Th细胞辅助B细胞产生抗体和形成记忆B细胞。但当再次免疫应答发生时，抗原呈递细胞则主要由已扩增的B细胞克隆承担。由于其膜Ig受体亲和力增高故对少量抗原也能摄取，故可取代巨噬细胞的抗原呈递作用。过去曾认为B细胞与Th细胞间的相互作用是通过抗原的桥联作用使之发生接触，即B细胞的抗原受体可识别抗原分子的半抗原部分，而Th细胞的抗原受体可识别抗原分子的载体部分。但近年的实验证明B细胞与相同，也是通过抗原呈递作用与Th细胞相互作用，即B细胞可通过其膜Ig受体蛋白质抗原，即T细胞依赖性抗原结合，经内化作用将抗原摄入，然后经过加工处理，使T细胞决定簇与MHC-II类分子结合，形成MHC-肽分子复合物并运送至B细胞表面，将其呈递给Th细胞，所以B细胞与Th细胞间的相互作用也是MHC限制性的。B细胞和Th细胞通过其黏附分子及抗原递呈作用可彼此直接接触，并能相互诱导使之活化。活化B细胞在Th细胞的辅助下，B细胞最终增殖分化为合成和分泌各类免疫球蛋白分子的浆细胞。B细胞可通过其抗原呈递作用刺激T细胞抗原受体（TCR/CD3）产生活化信号1,并通过其表面B7及其他协同刺激分子与T细胞表面的相应受体分子如CD28、IFA-1等相结合，可激发产生协同刺激信号（即信号2）,在双信号作用下可使TH细胞活化。活化后的Th细胞即分泌相应的细胞因子作用于机体的免疫系统中，进而在机体的免疫应答反应中发挥作用。Th1细胞在免疫应答中的作用［6］Th1细胞的主要效应功能是增强吞噬细胞介导的抗感染机制，特别是抗细胞内寄生菌的感染。Th1细胞主要是通过分泌IL-2、IL-12、IFN-丫、TNF-B等细胞因子作用于机体的细胞免疫中［7］。各种细胞因子的具体作用如下。IL-2IL-2是Th1细胞生长的必需因子和自分泌因子，其主要活性是支持T细胞生长，促进CTL细胞、NK细胞和Mo/M©细胞分化；在T细胞活化中若IL-2产生不足，则T细胞表现为无反应或反应无能°IL-2既是自分泌因子，也是旁分泌因子和生长因子°IL-2是T细胞激活并进入细胞分裂的关键成分，而T细胞的活化又制约着整个特异性免疫应答。另外，IL-2还是B细胞分化和生长的促进因子，激发B细胞生长及抗体的产生。IL-12 IL-12作用的靶细胞主要是T细胞和NK细胞，可以刺激T细胞和NK细胞分泌IFN-y［8］；促进CD4+T细胞向Th1细胞分化，有利于提高M©的活性；同时可以增强NK细胞和CD8+T细胞的杀伤功能。IL-12是连接天然免疫和获得性免疫的一个重要的纽带，能有效地提高机体的细胞免疫防御功能。但IL-12提供的是分化信号，因而对静止细胞群体不起作用。IFN-Y IFN-Y是典型的Th1细胞分泌因子，主要作用有：（1）激活单核巨噬细胞：IFN-Y直接诱导参与呼吸爆发式氧生成，导致活性氧的中间产物大量产生，发挥杀伤细胞内感染的作用，特别是细胞内的微生物感染，还可以上调M©等表面IgG高亲和力激活性受体FcYR1的表达，IgG通过调理作用和激活补体系统促进吞噬细胞的吞噬和杀伤功能，同时增强其杀伤已被吞噬的病原体的能力°IFN-Y活化Mo/M©细胞使之产生IL-12，IL-12又作用于Th1细胞、NK细胞和CTL细胞；（2）IFN-Y通过诱导多种细胞表达MHCI类和II类分子，诱导和增加MHC分子的表达，增加抗原的递呈和促进抗原被识别，从而增强免疫应答；（3）诱导B细胞产生同种异型抗体，IFN-Y促进IgG2a和IgG3类别转换而抑制IgG1和IgE类别转换：IFN-Y诱导产生的IgG亚类能与M©和NK细胞上FcyR结合，这些IgG亚类分子显示很强的补体激活能力，因而IFN-Y促进M©的炎症反应，抑制IgE依赖性嗜酸粒细胞的活性；（4）诱导IDO生成，提高杀伤细胞内寄生虫活性；（5）IFN-Y还是血管内皮细胞的激活因子，促进CD4+T细胞黏附和形态改变，有利于淋巴细胞穿过血管；（6）IFN-Y有抗病毒作用、上调NK细胞的杀伤作用、激活中性粒细胞。TNF-BTNF-B在淋巴组织的生成中起主要作用，缺乏TNF-B的小鼠不能生成淋巴结，不能形成生发中心。除此之外，TNF-B还是NK细胞和M©杀伤肿瘤和受感染靶细胞的介质。TNF-a主要是因为M©细胞的TNFa依赖性NO产生影响；TNF-a还影响血管细胞黏附分子、E选择素和MHC等分子的表达，参与许多免疫应答过程。Th2细胞在机体免疫应答中的作用［6］Th2细胞的主要作用是增强B细胞的体液免疫应答。Th2细胞主要是通过分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10及IL-13等细胞因子促进B细胞的增殖、分化和抗体的生成，Th2细胞在变态反应及抗寄生虫感染中也发挥重要作用，同时还可以可诱导IgE的生成和嗜酸粒细胞的活化。其分泌的细胞因子的作用具体为IL-4的主要生理功能是调节IgE和肥大细胞或嗜酸粒细胞介导的免疫应答。激活的肥大细胞或嗜酸粒细胞也能产生IL-4。具体的生理功能如下：（1）诱导Th2细胞的生长和分化，是Th2细胞分化的必需因子；（2）IL-4上调B细胞表达MHC-II类抗原和CD23分子，驱动B细胞由产生IgM转换产生IgG、IgA和IgE类抗体，但是抑制IgG2a和IgG3发生类别转换；（3）刺激内皮细胞表达黏附分子VCAM-1等，增加淋巴细胞、单核细胞、特别是嗜酸粒细胞与之结合的能力，还可以刺激内皮细胞分泌CC家族的趋化因子如MCP-1,其结果是局部IL-4浓度增高，诱导大量单核细胞和嗜酸粒细胞参与炎症反应；（4）IL-4是肥大细胞的生长因子并与IL-3协同作用，刺激肥大细胞增殖，活化肥大细胞和活化嗜碱粒细胞分泌的IL-4是Th2细胞产生的10倍之多，可能是B细胞产生更多IgE的正反馈途径；（5）诱导细胞杀伤微生物的作用，但却能强力抑制IFN-Y和IL-3联合诱导的细胞杀菌活性，并能抑制细胞产生IL-&封闭中性粒细胞抗感染途径；（6）抑制Th1细胞是IL-4最重要的生物功能，这是Th1细胞和Th2细胞交叉调节的基础。Th3细胞在机体免疫应答中的作用［6］Th3细胞主要通过分泌TGF-B参与免疫抑制，主要抑制Th1细胞和Th2细胞活性，下调免疫应答，已成为适应性调节T细胞的一种类型。TGF-B即肿瘤坏死因子，能够拮抗淋巴细胞反应、抑制淋巴细胞增殖、抑制CTL成熟、抑制激活、抑制促炎症反应性细胞因子的作用，并作为一种信号可以关闭免疫应答及炎症反应。Th细胞之间的相互作用［9］机体内的Th细胞在免疫应答过程中细胞免疫和体液免疫扮演着不同的角色［10］。在抗分枝杆菌和抗一些病毒感染中，细胞免疫对宿主起保护作用；在抗细胞外感染中，体液免疫能更有效的保护宿主；细胞免疫对抗肿瘤和抗HIV感染细胞免疫有益，妊娠和器官移植则不希望相应的特异性细胞免疫过高，否则就有流产或发生急性排斥的危险。特应症和过敏性哮喘者IgE产生过高，是特异性体液免疫亢进的结果，这显示了免疫平衡或免疫偏高的危害性。Th1细胞通过分泌IFN-Y抑制Th2细胞，而Th2细胞主要通过分泌IL-10抑制Th1细胞。促进细胞免疫的细胞因子有IL-2、IL-12、IFN-丫和LT，其次有TNF-a、IL-15和IL-18，主要调节Th1细胞的生成和功能。当然，这类细胞因子对B细胞也起部分辅助作用，促进人类IgM和IgG4类抗体生成。Th2细胞因子主要调节体液免疫，尤其是IgE和IgG1反应和生成IgA类抗体，除此之外，IL-4和IL-5也部分参与TDTH反应。【参考文献】赵武述.免疫平衡研究及其临床意义.北京：科学出版社，2005，90-92.ConstantL,BottomlyK.InductionofTh1andTh2CD4+Tcellresponses:Thealternativeapproaches.AnnRevImmunol,1997，5:97.陈慰峰.医学免疫