进行性核上性麻痹

进行性核上性麻痹

ProgressiveSupranuclearPalsy

PSP

诊断新标准和治疗新进展

概述1904年Posey首先报道，主要表现为帕金森综合征、垂直性核上性眼肌麻痹和明显的平衡障碍。1964年J.C.Steele，J.C.Richardson及J.Olszewski详细描述了本病的临床病理特征，又称Steele-Richardson-Olszewski综合征。独立的神经系统变性疾病，非典型PD。病理大体病理可见中脑，大脑皮质萎缩，黑质和蓝斑色素脱失，第三脑室、侧脑室和中央导水管扩大。特定脑区的神经元丢失，胶质细胞增生和tau蛋白阳性丝状包裹体的存在。PSP的tau蛋白是两种多肽构成，而AD中的tau蛋白则是由3种多肽构成。一部分患者可能同时存在会影响其临床表型的其它神经病理改变。PSP的各种临床变异型反映了病理性tau蛋白不同的解剖分布。诊断标准1996年的NINDS-SPSP诊断标准2016中国PSP临床诊断标准2017年MDS-PSP临床诊断标准该标准最大的亮点就是在国际上首次提出PSP的疾病进程和阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等其它神经系统变性疾病一样，为从早期无临床症状到晚期临床症状全面表现的连续过程。首次提出PSP可以分为

PSP前驱期

(PresymptomaticPSPphase)、PSP提示期

(Suggestive-of-PSP,soPSP)和不同PSP临床表型的全面症状期(SymptomaticPSPphenotypes)。PSP临床轨迹的假说模型：PSP存在一个连续的病理过程，从症状前期（前驱期）→提示期→全面症状期BoxerAL,YuJT,GolbeLI,etal.LancetNeurol,2017,16(7):552-563.PSP前驱期(PresymptomaticPSPphase)：特点是尚无任何表现但具有出现PSP症状的高风险。虽然新版MDSPSP诊断标准更注重PSP临床期，并未涉及前驱期（临床前期），但其理念是与之相符的。有研究结果提示大多数PSP前驱期个体并没有进展到临床期就因其它原因死亡。BoxerAL,YuJT,GolbeLI,etal.LancetNeurol,2017,16(7):552-563.PSP提示期(Suggestive-of-PSP,soPSP)：该期特点是患者仅出现少数几个典型临床症状或体征，但尚达不到PSP的诊断标准。soPSP

定义的内在不确定性体现在该期间进展结局的多样性：PSP-RS，vPSP

或非PSP疾病。soPSP

的诊断标准为：个体被怀疑存在PSP病理改变但未能完全符合PSP诊断标准，且排除其他病因。BoxerAL,YuJT,GolbeLI,etal.LancetNeurol,2017,16(7):552-563.不同PSP临床表型的全面症状期(SymptomaticPSPphenotypes)

临床表型一、Richardson型(PSP-RS)

特征性的临床表现是不明原因的跌倒、步态不稳、动作迟缓、轻度性格改变，认知迟缓，执行功能障碍、共济失调、痉挛、构音障碍、吞咽困难以及眼球运动障碍。垂直性核上性凝视麻痹是最具有诊断价值的体征，患者垂直扫视减速和减幅的程度比水平扫视更加严重以及视运动性眼球震颤的减少或缺失是PSP-RS的早期表现。临床表型二、PSP帕金森综合征型(PSP-P)PSP-P患者通常表现为不对称性震颤发作、运动迟缓、强直、对左旋多巴治疗初始反应中等以及较PSP-RS更为缓慢的病程进展。在病程晚期，可能有助于与帕金森病鉴别的是PSP-P患者很少出现左旋多巴诱导的运动障碍、自主神经功能障碍以及视幻觉。临床表型三、PSP伴进行性冻结步态型(PSP-PGF)纯少动伴冻结步态，现在被称为PSP-PGF，特征为：进行性步态障碍，表现为起步踌躇和冻结步态，也可伴有说话或写作启动或完成困难，在病程开始5年内无震颤、强直、痴呆或眼球运动异常。四、PSP皮质基底节综合征型（PSP-CBS)PSP-CBS指的是具有PSP神经病理表现而临床表现为CBS的特征，此型的主要特点：进展性肢体强直、失用症、皮质感觉丧失、异己肢体现象以及运动迟缓，左旋多巴治疗无效。新版MDSPSP标准将PSP-CSB命名为「可能的PSP」、「很可能的4Rtau蛋白病」。临床表型五、PSP语言型（PSP-SL）此型的特点是：最初主要表现为类似于nfvPPA（PSP非流利性变异型原发性进行性失语）的讲话或语言障碍，继而出现PSP-RS特点的运动障碍。与PSP-CBS相似，新版MDS-PSP标准将PSP-SL命名为「可能的PSP」、「很可能的4Rtau蛋白病」。临床表型六、PSP伴额叶症状型（PSP-F）PSP-F是一种具备行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）临床特点的PSP表型，往往在数年之后才会出现PSP-RS的相关症状。bvFTD的特点是：早期出现以性格、社交举止、行为和认知的异常并进行性损害。临床表型七、PSP小脑共济失调型(PSP-C)患者起初主要表现为小脑性共济失调，随后病程中才会逐渐出现PSP-RS的症状表现，由于在没有尸检病理证据的情况下PSP-C的诊断困难，并且与PSP-C相比，共济失调更常提示神经系统退行性疾病，所以该表型并没有被纳入新版MDSPSP诊断标准中。临床表型tau蛋白不同的解剖分布生物标记物研究进展MRI正中矢状位T1WI表现的中脑萎缩和小脑上脚萎缩可作为PSP和其它PDS的鉴别依据。蜂鸟征和牵牛花征诊断PSP特异度100%，但敏感度分别只有68.4%和50.0%。中脑脑桥比

：正常人中脑的宽度平均为脑桥的三分之二。PSP患者，中脑宽度小于9.35mm，中脑脑桥比小于0.52，用来诊断PSP的特异性为100%。

近年来，多项研究证实核磁共振帕金森综合征指数MRPI对PSP诊断的敏感度和特异度优于单纯中脑／脑桥比值，当MRPI>13.55时，其特异度和敏感度甚至可高达100％。早期研究发现MRPI可预测PSP-RS的非典型帕金森样表现及眼动异常。此外，有研究发现静息态功能核磁也可作为PSP潜在的影像诊断标志物。MRPI=脑桥与中脑的面积比值*小脑中脚/小脑上脚宽度比值EFNS／MDS---推荐正中矢状位T1WIMRI表现中脑背盖上缘平坦及蜂鸟征和小脑上脚萎缩作为帕金森病和PSP鉴别诊断的依据(A级推荐)。仅有一项针对病理确诊的PSP和帕金森病、MSA鉴别诊断的研究提示，当中脑直径<9.35mm且中脑／脑桥比值<0.52时，诊断PSP的特异度高达100％。大脑脚水平轴位T1WIMRI呈现中脑前后径明显缩短或中脑被盖部外侧缘凹陷。影像学改变虽然具有较高的特异度，但是由于其往往出现在疾病的中晚期，并不适合作为疾病早期诊断的必备条件。PET：患者的额叶、尾状核、中脑和丘脑18FDG-PET呈低代谢。脑脊液和血液标志物：与AD脑脊液表现不同，PSP患者脑脊液p-tau,t-tau浓度较正常对照组浓度不变或减低。NFL也是唯一一种在PSP里被证实有可能随时间变化而改变的脑脊液标志物。此外，与正常对照和PD患者相比，PSP-RS患者血浆NFL浓度亦升高。生物标记物研究进展生理标志物：PSP-RS的主要特征之一为患者垂直扫视减速和减幅的程度比水平扫视更加严重，且可鉴别尸检证实的PSP与其他疾病。此外，视网膜光学相干断层扫描是PSP的另一个潜在生物标记物，但其仍处于早期研究阶段。生物标记物研究进展2017年MDS-PSP临床诊断标准该诊断标准把通过识别PSP的基本特征（BasicFeatures），核心特征（CoreFeatures）以及支持特征（SupportiveFeatures），把PSP诊断分为确诊（Definite）PSP，很可能的（Probable）PSP，可能的（Po