NSAID溃疡诊治进展

NSAID溃疡诊治进展主要内容消化性溃疡定义及病因变迁NSAID溃疡发病现状与危害国内外指南对于NSAID溃疡治疗建议PPI在NSAID溃疡中的应用与选择定义胃溃疡十二指肠溃疡中华消化杂志编委会.中华消化杂志.2014;34(2):73-76.消化性溃疡(pepticulcer)是指在各种致病因子作用下，黏膜发生的炎性反应与坏死性病变，病变可深达黏膜肌层，其中以胃，十二指肠最为常见流行病学人群中约10%在其一生中患过消化性溃疡消化性溃疡在我国人群中的发病率尚无确切的流行病学调查资料占国内胃镜检查人群的10.33%～32.58%男性多于女性，其比例为2~5:1临床上十二指肠溃疡多于胃溃疡，两者之比约为3:1中华消化杂志编委会.中华消化杂志.2014;34(2):73-76消化性溃疡出血的危害LauJY,etal.Gastroenterology2008;134(4Suppl1):A32复发率高高达31%死亡率高平均每30天死亡率为8.7%丹麦PUB8年(2004—2011年)前瞻性质量评价消化性溃疡出血诊疗质量显著提高但30天死亡率仍较高RosenstockSJ,etal.AmJGastroenterol.2013Sep;108(9):1449-57消化性溃疡病因变迁1.KatoM,etal.NipponRinsho.2007;65(10):1760-7.2.LassenA,etal.AmJGastroenterol.2006;101(5):945-53.近来研究发现：消化性溃疡中NSAID溃疡占比逐年增加2幽门螺杆菌(Hp)感染、药物治疗，特别是非甾体抗炎药(NSAID)是消化性溃疡的最常见的病因195%以上的消化性溃疡与这两者有关1NSAID药物应用广泛，可显著增加

消化性溃疡的发生风险未使用NSAID使用NSAIDVS全球每天有超过3千万的人使用NSAID药物用于止痛、抗炎和解热1在长期服用NSAID药物的人群中，有消化性溃疡病的患者多达25%，2-4%患者会发生出血或穿孔2使用NSAID患者发生消化性溃疡病的相对风险是未使用患者的4.7倍11.MelcarneL,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016;10(6):723-33.2.FrankL.Lanza,etal.AmJGastroenterol2009;104:728-738.与低剂量阿司匹林有关的上消化道损伤死亡伴并发症的溃疡溃疡黏膜破损、糜烂年化死亡发生率：0.018%消化道大出血年化发生率：0.6%（RR：2.6）3个月-发生率：7%散在发生率：60%HsuPI,etal.CurrPharmDes.2015;21(35):5049-55.NSAID相关消化性溃疡的危害5%8.2%-12.2%使用NSAID所致的上消化道并发症死亡率接近5%低剂量阿司匹林导致的并发症和死亡率占8.2%-12.2%MelcarneL,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016;10(6):723-33.标题应该是危害，不要用饼图表示NSAID溃疡的发病机制局部作用系统作用NSAID透过胃肠道黏膜上皮细胞膜进入胞体，电离出大量H+，从而造成线粒体损害，对胃肠道黏膜产生毒性，黏膜细胞间连接完整性破坏，上皮细胞膜通透性增加，激活中性粒细胞介导的炎性反应，促进上皮糜烂、溃疡形成NSAID抑制COX-1，减少PG合成、进而引起胃黏膜血供减少。上皮细胞屏障功能减弱，H+反向弥散增多，进一步损伤黏膜上皮，致糜烂、溃疡形成中华消化杂志编委会.中华消化杂志.2014;34(2):73-76.+上标长期NSAID治疗患者内镜下溃疡率为40%

其中无症状率高达85%1.RostomA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2002;(4):CD002296.2.LanasA,etal.BMCMed.2011;9:38.无溃疡者60%内镜下溃疡者40%1NSAID相关性溃疡无症状率高达85%1*93.4%患者存在一项以上消化道风险因素2

*60.3%患者被定义为高风险患者2一项横断面、多中心观察研究，纳入17,105例骨关节炎患者，并对其消化道风险因素、心血管病史、高血压与现行药物治疗情况进行记录，旨在评估骨关节炎患者的消化道与心血管风险特征，4/5正接受NSAID治疗消化道损伤高危患者进行药物干预的比例不足Ling-LingZhu,etal.WorldJGastroenterol.2012;18(24):3167-72.联用3.46%未联用96.64%我国一项回顾性分析，调查了2011年接受阿司匹林治疗的门急诊患者联合使用PPI、H2RA和黏膜保护剂的情况结果显示，接受阿司匹林处方的患者中(n=30015)，仅3.46%接受了PPI，H2RA或胃粘膜保护剂接受阿司匹林治疗的患者联用PPI、H2RA和黏膜保护剂的比例不要强调使用该三类药物的目的预防改干预联合使用PPI、H2RA和黏膜保护剂的情况使用胃保护药改为联用PPI、H2RA和黏膜保护剂联用未联用删除防治消化道损伤中国专家建议：NSAID溃疡并发症处理建议风险等级危险因素预防建议高风险曾有特别是近期发生溃疡并发症；存在2个以上危险因素停用NSAID和阿司匹林，如不能停用，则选用选择性COX-2抑制剂加高剂量PPI中风险(1-2个危险因素)年龄>65岁高剂量NSAID和阿司匹林治疗、或联用两种以上的NSAID有溃疡病史但无并发症合并应用NSAID和阿司匹林、抗凝剂或糖皮质激素单独选用选择性COX-2抑制剂或非选择性NSAID加PPI低风险(无危险因素)无危险因素可以应用非选择性NSAID中华消化杂志编委会.中华消化杂志.2014;34(2):73-76.NSAID相关消化性溃疡的管理2016版由西班牙专家Melcarne

Luigi等完成2016年6月正式发表在《ExpertRevGastroenterolHepatol》杂志主要对预防和治疗NSAID相关消化性溃疡、NSAID药物合理使用进行综述主要内容包括：NSAID类型及危险因素NSAID相关消化性溃疡的一级预防处方NSAID，依从性和固定剂量药物联合使用急性消化道出血的管理MelcarneL,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016;10(6):723-33.及危险因素NSAID相关消化性溃疡危险因素危险因素风险值(OR)消化性溃疡并发症史13.5**无并发症的溃疡病史6.1多种NSAID9高剂量NSAID7NSAID+抗凝剂12.7**NSAID+SSRI6.33NSAID+血透5.8NSAID+LDA5.6*NSAID+糖皮质激素2.2Hp感染3.5年龄>65岁3.5**≥2种合并疾病2.261种合并疾病1.4*标准发生率；**相对风险LDA：低剂量阿司匹林；SSRI：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂MelcarneL,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016;10(6):723-33.处方NSAID药物前应对心血管风险和

胃肠道风险进行评估RR(95%CI)萘普生1.09(1.02-1.16)布洛芬(低剂量)

(高剂量)1.18(1.11-1.25)2.22(1.10-4.48)双氯酚酸1.40(1.27-1.55)吲哚美辛1.30(1.19-1.41)塞来昔布1.17(1.08-1.27)依托考昔2.05(1.45-2.88)1.MelcarneL,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016;10(6):723-33.2.McGettiganP,etal.PLoSMed.2011;8(9):e1001098.心血管事件相对风险处方NSAID药物前应对心血管风险和

胃肠道风险进行评估1.MelcarneL,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016;10(6):723-33.2.CastellsagueJ,etal.DrugSaf.2012;35(12):1127-46.RR(95%CI)萘普生4.10(3.22-5.23)布洛芬1.84(1.54-2.00)双氯酚酸3.34(2.79-3.99)吲哚美辛4.14(2.91-5.90)塞来昔布1.45(1.17-1.81)罗非考昔2.32(1.89-2.86)胃肠道事件相对风险NSAID药物的选择策略

需根据消化道风险或心血管风险及时调整用药方案消化道事件高风险消化道事件中风险消化道事件低风险心血管事件高风险萘普生+PPI低剂量塞来昔布+PPI萘普生+PPI低剂量塞来昔布+PPI萘普生低剂量塞来昔布AAS：低剂量塞来昔布+PPIAAS：低剂量塞来昔布+PPI——心血管事件低风险塞来昔布+PPINSAID+PPINSAIDa.消化道事件风险分为：低风险：无风险因素中风险：有1项或2项风险因素：年龄＞60，无并发症的溃疡，严重合并症、合并类固醇、SSRIs、氯吡格雷高风险：有>2项风险因素或有既往溃疡并发症史或合并使用抗凝药物b.心血管事件风险分为：低风险：无风险因素高风险：使用低剂量阿司匹林预防严重心血管事件c.所有患者应检测Hp，若感染Hp，在开始NSAID治疗前应该根除HpMelcarneL,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016;10(6):723-33.漏了一个严重合并症PPI是消化性溃疡防治首选用药1.FarthingMJG.Drugtherapyforgastrointestinalandliverdiseases.2001.2.中华消化杂志编委会.中华消化杂志.2014;34(2):73-76.PPIPPI能高效抑制胃酸分泌显著改善患者的胃肠道症状预防消化道出血，并能促进溃疡愈合治疗2周、4周、8周后，DU愈合率可达75%、95%及100%治疗4周及8周后，GU的愈合率分别为85%及98%病人的症状在服药后迅速缓解PPI是消化性溃疡病抑酸治疗的首选药物PPI是治疗NSAID溃疡的首选药物PPI治疗NSAID诱发的溃疡效果

优于米索前列醇P=0.004胃溃疡治愈率(%)十二指肠溃疡治愈率(%)P﹤0.001一项双盲、随机试验，纳入935例接受持续NSAID治疗继发溃疡的患者，接受20mgPPI每天一次或40mgPPI每天一次或200μg米索前列醇每天四次治疗，治疗4周或8周胃溃疡治愈率

20mgPPI显著优于米索前列醇十二指肠溃疡治愈率

20mgPPI和40mgPPI均显著优于米索前列醇HawkeyCJ,etal.NEnglJMed.1998;338(11):727-34.200ugPPI联用低剂量阿司匹林显著降低

上消化道溃疡和出血风险MoC,etal.WorldJGastroenterol.2015;21(17):5382-92.

PPI控制组研究或亚组事件总计事件总计权重风险比M-H，固定，95%CIBhattDL20108187626188534.8%0.31[0.14，0.68]LaiKC200206186111.4%0.05[0.00，0.91]NgFH20100655657.4%0.08[0.00，1.55]NgFH201231631214816.6%0.21[0.06，0.77]RenYH20110862863.3%0.20[0.01，4.13]SanukiT201201761852.7%0.16[0.01，3.96]Scheiman20111162338045.4%0.16[0.02，1.59]SugonoK20112226923511.8%0.22[0.05，1.05]YanoH20123651651.3%3.10[0.31，30.58]YeomansN2008249344985.3%0.50[0.09，2.76]合计48343932100.0%0.27[0.16，0.43]总事件1971异质性：X2=7.41，df=9(P=0.60)，I2=0%总体效应：Z=5.31(P<0.00001)风险比M-H，固定，95%CI有利于PPI有利于控制组

消化道不良事件0.010.1110100一项荟萃分析，纳入10个随机对照研究共8780例患者，考察PPI对服用低剂量阿司匹林患者消化道不良事件(溃疡、出血等)的影响低剂量阿司匹林与泮托拉唑联合使用不增加

消化性溃疡再出血比例且可能降低死亡率阿司匹林+泮托拉唑安慰剂+泮托拉唑阿司匹林+泮托拉唑安慰剂+泮托拉唑全因死亡概率(%)危险期数量，n阿司匹林安慰剂随访天数危险期数量，n阿司匹林安慰剂随访天数上消化道再出血的比例(%)秩和检验(P=0.005)风险比，0.2(95%CI,0.06-0.60)再出血比例全因死亡率秩和检验(P=0.25)风险比，1.9(95%CI,0.6-6.0)一项平行随机、安慰剂对照、非劣性试验，78例患者接受阿司匹林(80mg/d)+泮托拉唑(输注72h后口服)，78例患者接受安慰剂+泮托拉唑(输注72h后口服)，验证内镜治疗后低剂量阿司匹林持续治疗心血管或脑血管患者溃疡再出血的疗效不次于停止阿司匹林治疗JosephJ.Y.Sung,etal.AnnInternMed.2010;152:1-9.可能降低死亡率对照药物相互作用风险是选择PPI