制剂质量控制及稳定性要求解读课件

1制剂质量控制及稳定性资料要求解读SFDA药品审评中心2011年6月主讲人:许真玉讲习组成员:霍秀敏、吕东、成海平1制剂质量控制及稳定性资料要求解读SFDA药品审评中心主2主要内容一、前言二、质量控制研究资料三、稳定性研究资料四、结语2主要内容一、前言3一、前言质量控制研究稳定性研究将研究思路、过程及结果撰写成申报资料的关注点逻辑性全面性可追溯性3一、前言质量控制研究CTD格式的特点先给出结果、后陈述过程、再附上支持性试验数据资料整理模块化，试验设计及结果表格化、数据化质量标准划分为放行标准与货架期标准将杂质分析单独列出，强化了对杂质谱的分析增加了上市后稳定性承诺和稳定性方案4CTD格式的特点4非通用文件

地区管理资料1.1模块1通用技术文件目录2.1通用技术文件引言

2.2模块

3质量控制模块

4非临床研究报告模块

5临床研究报告质量综述

2.3非临床报告2.4临床报告

2.5非临床综述2.6临床综述

2.7通用文件

模块2

CTD文件结构5非通用文件模块1通用技术文件目录质量综述

2.3非临床报药品质量控制体系生产过程控制终产品控制原辅料控制包材控制环境控制过程检测工艺参数中间体控制6药品质量控制体系生产过程控制终产品控制原辅料控二、质量控制研究资料3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5.1质量标准3.2.P.5.2分析方法3.2.P.5.3分析方法的验证3.2.P.5.4批检验报告3.2.P.5.5杂质分析3.2.P.5.6质量标准制定依据3.2.P.6对照品7二、质量控制研究资料3.2.P.5制剂的质量控制783.2.P.5.1质量标准

质量标准表格化放行标准、货架期标准项目方法（列明方法或方法编号）可接受的限度83.2.P.5.1质量标准9放行标准：产品放行执行的标准货架期标准：确保产品在有效期内质量符合安全有效性要求的标准通过放行标准控制的产品，在规定的贮藏条件下放置至有效期时应能够符合货架期标准9质量标准10质量标准10111112

3.2.P.5.2分析方法列明质量标准中各项目的检查方法包括项目、检查方法，具体试验操作，如供试品、对照品、流动相、系统适用性溶液等的配制方法，色谱条件，如色谱柱（型号）、柱长度、内径、填料粒径、柱温、流速、检测器、检测波长、运行时间、系统适用性、进样体积，计算公式等列明研究但未定入质量标准中项目的检查方法123.2.P.5.2分析方法项目：杂质检查（3.2.P.5.2.X）检查方法：HPLC法，试验条件：C18柱（型号，长25cm，内径4.6mm，填料粒径5um）UV检测器（检测波长220nm）柱温：50℃流动相：含三乙胺pH8.0磷酸盐缓冲液/乙腈/四氢呋喃（9:6:1）流速：1ml/min运行时间：40分钟13项目：杂质检查（3.2.P.5.2.X）13系统适用性：取活性成分标准品3mg和杂质Ⅱ

6mg，加流动相溶解稀释至50ml，量取20ul，按上述色谱条件试验，活性成分、杂质Ⅱ先后洗脱，分离度大于2.5。按照上述色谱条件反复操作6次，所得活性成分峰面积的标准差小于2.0%。14系统适用性：取活性成分标准品3mg和杂质Ⅱ6mg

具体试验操作：取本品（约相当于活性成分12mg），加乙酸乙酯：正己烷（3:1）20ml，振荡10分钟，离心；取上层液10mL，减压挥干溶剂；残留物加入流动相5mL溶解得供试品溶液；精密量取供试品溶液1.0ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分的峰高约为记录仪满刻度的10%～20%；再分别量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，色谱图记录至40分钟；对照溶液中的主峰面积At、供试品溶液中各杂质的峰面积Ai均通过自动积分法测定，以各杂质峰面积与对照溶液主峰面积的比值计算得出各杂质的含量，总杂质为各杂质的和。杂质Ⅰ（相对保留时间为0.24～0.28），杂质Ⅱ（相对保留时间为1.18～1.22）。15具体试验操作：取本品（约相当于活性成分12mg）计算公式：各杂质的量（%）=Ai/At杂质总量（%）＝∑i16计算公式：16

项目：粒度分布（3.2.P.5.2.X）检查方法：激光散射粒度分布法试验条件：相对折射率：1.60粒子径标准：体积具体试验操作：取本品充分振荡混匀，加入10ml水，充分混合。另取10ml水加入上述悬浊液1ml，制成样本溶液。用激光散射粒度分布仪，按照试验条件测定粒度分布，测定10%、50%及90%的占总体积的百分数（简称D10、D50、D90）。17项目：粒度分布（3.2.P.5.2.X）1718

3.2.P.5.3分析方法的验证

按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则，提供方法学验证资料，逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。183.2.P.5.3分析方法的验证将进行方法验证所用样品的批号、批量、试制日期、试制地点等信息列表质量标准及未定入质量标准中各项目的检查方法的验证内容、验证结果，列表并给出数据，同时附上典型的图谱包括检测方法的选择和检测方法的验证19将进行方法验证所用样品的批号、批量、试制日期、试制地点等信息20203.2.P.5.3.X有关物质有关物质检查方法和条件的筛选研究对所确定的检测方法的验证结果概要见表3.2.P.5.3-X通过分析专属性、线性、范围、定量限、准确度、精密度、溶液稳定性及耐用性等来确认方法的可行性对表中项目逐一进行试验及结果描述213.2.P.5.3.X有关物质21有关物质检查方法和条件的筛选研究：采用何种分析方法色谱系统的筛选与优化

色谱柱，流动相，洗脱程序，检测波长……对分析方法的改进有关物质检查方法和条件的筛选研究：2323制剂质量控制及稳定性要求解读课件专属性用本品中可能存在的有关物质（杂质Ⅰ、杂质Ⅱ）进行专属性分析。活性成分中外加杂质的色谱图，见下图，标出图编号（图3.2.P.5.3-X），空白试验图谱。本方法对活性成分和两种杂质能够较好分离，通过剧烈条件试验，均没有其它峰出现，证实本方法具有专属性。25专属性2526262727定量限分别配制0.10%左右浓度的杂质Ⅰ溶液和0.20%左右浓度的杂质Ⅱ溶液，照本法反复进样6次，计算所得峰面积的相对标准偏差，结果见表3.2.P.5.3-X。由表3.2.P.5.3-X可知，杂质Ⅰ的相对标准偏差为4.5%，杂质Ⅱ的相对标准偏差为2.6%，均小于5%。本方法杂质Ⅰ的定量限为0.10%，杂质Ⅱ的定量限为0.20%。28定量限282929准确度向辅料空白中加入相当于标示量的活性成分，然后调配杂质的定量限（杂质Ⅰ：0.10%，杂质Ⅱ：0.20%）浓度至2.5%浓度范围内的3个不同浓度水平的样本，计算回收率。结果见表3.2.P.5.3-X。由表3.2.P.5.3-X可知，在所研究的浓度范围内，杂质Ⅰ与杂质Ⅱ的回收率均在90%以上，证实本法的准确度可靠。30准确度30313132色谱条件的耐用性32色谱条件的耐用性33333434353536363737383839394040414142424343443.2.P.5.3.X粒度分布粒度分布测定法的验证结果概要见表3.2.P.5.3-X通过检测精密度、溶液稳定性及耐用性来确认方法的适用性443.2.P.5.3.X粒度分布4545

精密度以试验时间和试验人员作为可变因素，进行不同水平的试验，确认本方法的精密度。结果如表3.2.P.5.3-X所示，全部实测值的相对标准偏差D10为2.2%；D50为3.4%；D90为7.7%，可证实即使改变试验时间和试验人员也能得到同样的结果，本方法具有良好的精密度。46精密度464747样本液稳定性配制后至120分钟，将样本液于室温条件下保存，检测样本的粒度分布随时间的变化。结果如表3.2.P.5.3-X所示，样本液自配制后至120分钟，试验结果无变化，即样本液较稳定。48样本液稳定性48494950505151

测定池内加入样本液后的稳定性将测定池加入样本液后的溶液于室温下保存，检测其粒度分布随时间的变化。结果如表3.2.P.5.3-X所示，加入样本液后至60分钟，未见试验结果变化，证实测定池内的溶液稳定性较好。52测定池内加入样本液后的稳定性52535354545555耐用性（稳健性）测定池内加入的样本液量为0.7ml、1.0ml（试验方法条件）及1.3ml，测定粒度分布。结果如表3.2.P.5.3-X所示，当在0.7ml～1.3ml范围内，改变样本加入量，粒度分布结果相同。本方法对样本液加入量具较好的稳健性。56耐用性（稳健性）5657573.2.P.5.4批检验报告提供不少于连续三批产品的检验报告批检验数据汇总表（批号、批量、试制日期、试制地点、所用原料药批号、用途等）583.2.P.5.4批检验报告585959

3.2.P.5.5杂质分析将产品中可能的杂质列表，分析杂质的来源、结合相关指导原则的要求，对已知杂质给出化学结构并提供结构确证研究资料，同时提供控制限度。示例如下：603.2.P.5.5杂质分析6061613.2.P.5.5.1制剂中的有关物质杂质的化学名称、结构式、来源、控制限度等见表3.2.P.5.5-X3.2.P.5.5.2制剂特有的有关物质的特性从结构上分析杂质的特性，并通过制备及相应的结构测试方法进行结构确证，如NMR（1H，13C，DEPT，HMQC）及MS3.2.P.5.5.3制剂特有的有关物质的产生过程杂质Ⅰ和杂质Ⅱ是制剂特有的降解产物。杂质Ⅰ是热降解产物、杂质Ⅱ是水解产物；通过相应的条件破坏出制剂特有的降解产物623.2.P.5.5.1制剂中的有关物质62

3.2.P.5.6质量标准制定依据说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。可以从原料药的理化性质、制剂的质量控制要求、原料药质量控制所用方法、批分析数据、进行临床试验样品检验及稳定性试验结果等方面阐述633.2.P.5.6质量标准制定依据63

3.2.P.5.6质量标准制定依据与被仿制品的比较研究情况与可供参考的同品种标准（药典标准、注册标准等）的比较情况对进行了研究但未定入质量标准中的项目的考虑及支持性的研究结果的说明643.2.P.5.6质量标准制定依据64

3.2.P.6对照品详细叙述对照品（标准品）的制备过程、结构确证测试解析结果、列出对照品的质量标准（项目、方法、限度），并提供其检验报告。

--制剂特有的杂质对照品653.2.P.6对照品65三、稳定性研究资料3.2.P.7稳定性3.2.P.7.1稳定性总结3.2.P.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案3.2.P.7.3稳定性数据66三、稳定性研究资料3.2.P.7稳定性663.2.P.7.1稳定性总结总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，并提出贮存条件和有效期。示例如下：673.2.P.7.1稳定性总结676868696970707171

3.2.P.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。提供后续稳定性研究方案（试验方案，各时间点的考察项目，考察项目、方法和可接受标准均用表格形式）。723.2.P.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案727373747475753.2.P.7.3稳定性数据以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。763.2.P.7.3稳定性数据76777778787979四、结语CTD质量控制、稳定性研究资料对应《药品注册管理办法》附件2的资料10、11、12和14，但是，CTD的撰写不能机械地套用附件2的内容，应注意厘清研究思路、注意研究内容编排的逻辑性；陈述内容的全面性；图表、数据清晰、明确、可追溯各模块均有许多图表，应建立图表目录索引，注明图表编号、试验内容、资料页码，方便查找CTD将对照品（标准品）单列，强化对照品（标准品）信息，应包括来源、制备及标定方法、质量标准及检验报告等80四、结语CTD质量控制、稳定性研究资料对应《药品注册管理办法CTD将杂质分析单列，强化杂质的来源、结构及控制，制剂杂质分析应重点分析制剂过程中产生的杂质；根据原料药的特性，加入辅料，设计强制降解试验，分析降解产物的产生过程，并进行结构测试等设定放行标准，体现质量体系及过程管理上市后稳定性承诺和稳定性方案，避免可能的风险CTD是通用技术文件，与国际接轨，适应国际注册的要求81CTD将杂质分析单列，强化杂质的来源、结构及控制，制剂杂质分82谢谢82谢谢83制剂质量控制及稳定性资料要求解读SFDA药品审评中心2011年6月主讲人:许真玉讲习组成员:霍秀敏、吕东、成海平1制剂质量控制及稳定性资料要求解读SFDA药品审评中心主84主要内容一、前言二、质量控制研究资料三、稳定性研究资料四、结语2主要内容一、前言85一、前言质量控制研究稳定性研究将研究思路、过程及结果撰写成申报资料的关注点逻辑性全面性可追溯性3一、前言质量控制研究CTD格式的特点先给出结果、后陈述过程、再附上支持性试验数据资料整理模块化，试验设计及结果表格化、数据化质量标准划分为放行标准与货架期标准将杂质分析单独列出，强化了对杂质谱的分析增加了上市后稳定性承诺和稳定性方案86CTD格式的特点4非通用文件

地区管理资料1.1模块1通用技术文件目录2.1通用技术文件引言

2.2模块

3质量控制模块

4非临床研究报告模块

5临床研究报告质量综述

2.3非临床报告2.4临床报告

2.5非临床综述2.6临床综述

2.7通用文件

模块2

CTD文件结构87非通用文件模块1通用技术文件目录质量综述

2.3非临床报药品质量控制体系生产过程控制终产品控制原辅料控制包材控制环境控制过程检测工艺参数中间体控制88药品质量控制体系生产过程控制终产品控制原辅料控二、质量控制研究资料3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5.1质量标准3.2.P.5.2分析方法3.2.P.5.3分析方法的验证3.2.P.5.4批检验报告3.2.P.5.5杂质分析3.2.P.5.6质量标准制定依据3.2.P.6对照品89二、质量控制研究资料3.2.P.5制剂的质量控制7903.2.P.5.1质量标准

质量标准表格化放行标准、货架期标准项目方法（列明方法或方法编号）可接受的限度83.2.P.5.1质量标准91放行标准：产品放行执行的标准货架期标准：确保产品在有效期内质量符合安全有效性要求的标准通过放行标准控制的产品，在规定的贮藏条件下放置至有效期时应能够符合货架期标准9质量标准92质量标准10931194

3.2.P.5.2分析方法列明质量标准中各项目的检查方法包括项目、检查方法，具体试验操作，如供试品、对照品、流动相、系统适用性溶液等的配制方法，色谱条件，如色谱柱（型号）、柱长度、内径、填料粒径、柱温、流速、检测器、检测波长、运行时间、系统适用性、进样体积，计算公式等列明研究但未定入质量标准中项目的检查方法123.2.P.5.2分析方法项目：杂质检查（3.2.P.5.2.X）检查方法：HPLC法，试验条件：C18柱（型号，长25cm，内径4.6mm，填料粒径5um）UV检测器（检测波长220nm）柱温：50℃流动相：含三乙胺pH8.0磷酸盐缓冲液/乙腈/四氢呋喃（9:6:1）流速：1ml/min运行时间：40分钟95项目：杂质检查（3.2.P.5.2.X）13系统适用性：取活性成分标准品3mg和杂质Ⅱ

6mg，加流动相溶解稀释至50ml，量取20ul，按上述色谱条件试验，活性成分、杂质Ⅱ先后洗脱，分离度大于2.5。按照上述色谱条件反复操作6次，所得活性成分峰面积的标准差小于2.0%。96系统适用性：取活性成分标准品3mg和杂质Ⅱ6mg

具体试验操作：取本品（约相当于活性成分12mg），加乙酸乙酯：正己烷（3:1）20ml，振荡10分钟，离心；取上层液10mL，减压挥干溶剂；残留物加入流动相5mL溶解得供试品溶液；精密量取供试品溶液1.0ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分的峰高约为记录仪满刻度的10%～20%；再分别量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，色谱图记录至40分钟；对照溶液中的主峰面积At、供试品溶液中各杂质的峰面积Ai均通过自动积分法测定，以各杂质峰面积与对照溶液主峰面积的比值计算得出各杂质的含量，总杂质为各杂质的和。杂质Ⅰ（相对保留时间为0.24～0.28），杂质Ⅱ（相对保留时间为1.18～1.22）。97具体试验操作：取本品（约相当于活性成分12mg）计算公式：各杂质的量（%）=Ai/At杂质总量（%）＝∑i98计算公式：16

项目：粒度分布（3.2.P.5.2.X）检查方法：激光散射粒度分布法试验条件：相对折射率：1.60粒子径标准：体积具体试验操作：取本品充分振荡混匀，加入10ml水，充分混合。另取10ml水加入上述悬浊液1ml，制成样本溶液。用激光散射粒度分布仪，按照试验条件测定粒度分布，测定10%、50%及90%的占总体积的百分数（简称D10、D50、D90）。99项目：粒度分布（3.2.P.5.2.X）17100

3.2.P.5.3分析方法的验证

按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则，提供方法学验证资料，逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。183.2.P.5.3分析方法的验证将进行方法验证所用样品的批号、批量、试制日期、试制地点等信息列表质量标准及未定入质量标准中各项目的检查方法的验证内容、验证结果，列表并给出数据，同时附上典型的图谱包括检测方法的选择和检测方法的验证101将进行方法验证所用样品的批号、批量、试制日期、试制地点等信息102203.2.P.5.3.X有关物质有关物质检查方法和条件的筛选研究对所确定的检测方法的验证结果概要见表3.2.P.5.3-X通过分析专属性、线性、范围、定量限、准确度、精密度、溶液稳定性及耐用性等来确认方法的可行性对表中项目逐一进行试验及结果描述1033.2.P.5.3.X有关物质21有关物质检查方法和条件的筛选研究：采用何种分析方法色谱系统的筛选与优化

色谱柱，流动相，洗脱程序，检测波长……对分析方法的改进有关物质检查方法和条件的筛选研究：10523制剂质量控制及稳定性要求解读课件专属性用本品中可能存在的有关物质（杂质Ⅰ、杂质Ⅱ）进行专属性分析。活性成分中外加杂质的色谱图，见下图，标出图编号（图3.2.P.5.3-X），空白试验图谱。本方法对活性成分和两种杂质能够较好分离，通过剧烈条件试验，均没有其它峰出现，证实本方法具有专属性。107专属性251082610927定量限分别配制0.10%左右浓度的杂质Ⅰ溶液和0.20%左右浓度的杂质Ⅱ溶液，照本法反复进样6次，计算所得峰面积的相对标准偏差，结果见表3.2.P.5.3-X。由表3.2.P.5.3-X可知，杂质Ⅰ的相对标准偏差为4.5%，杂质Ⅱ的相对标准偏差为2.6%，均小于5%。本方法杂质Ⅰ的定量限为0.10%，杂质Ⅱ的定量限为0.20%。110定量限2811129准确度向辅料空白中加入相当于标示量的活性成分，然后调配杂质的定量限（杂质Ⅰ：0.10%，杂质Ⅱ：0.20%）浓度至2.5%浓度范围内的3个不同浓度水平的样本，计算回收率。结果见表3.2.P.5.3-X。由表3.2.P.5.3-X可知，在所研究的浓度范围内，杂质Ⅰ与杂质Ⅱ的回收率均在90%以上，证实本法的准确度可靠。112准确度3011331114色谱条件的耐用性32色谱条件的耐用性11533116341173511836119371203812139122401234112442125431263.2.P.5.3.X粒度分布粒度分布测定法的验证结果概要见表3.2.P.5.3-X通过检测精密度、溶液稳定性及耐用性来确认方法的适用性443.2.P.5.3.X粒度分布12745

精密度以试验时间和试验人员作为可变因素，进行不同水平的试验，确认本方法的精密度。结果如表3.2.P.5.3-X所示，全部实测值的相对标准偏差D10为2.2%；D50为3.4%；D90为7.7%，可证实即使改变试验时间和试验人员也能得到同样的结果，本方法具有良好的精密度。128精密度4612947样本液稳定性配制后至120分钟，将样本液于室温条件下保存，检测样本的粒度分布随时间的变化。结果如表3.2.P.5.3-X所示，样本液自配制后至120分钟，试验结果无变化，即样本液较稳定。130样本液稳定性48131491325013351

测定池内加入样本液后的稳定性将测定池加入样本液后的溶液于室温下保存，检测其粒度分布随时间的变化。结果如表3.2.P.5.3-X所示，加入样本液后至60分钟，未见试验结果变化，证实测定池内的溶液稳定性较好。134测定池内加入样本液后的稳定性52135531365413755耐用性（稳健性）测定池内加入的样本液量为0.7ml、1.0ml（试验方法条件）及1.3ml，测定粒度分布。结果如表3.2.P.5.3-X所示，当在0.7ml～1.3ml范围内，改变样本加入量，粒度分布结果相同。本方法对样本液加入量具较好的稳健性。138耐用性（稳健性）56139573.2.P.5.4批检验报告提供不少于连续三批产品的检验报告批检验数据汇总表（批号、批量、试制日期、试制地点、所用原料药批号、用途等）1403.2.P.5.4批检验报告5814159

3.2.P.5.5杂质分析将产品中可能的杂质列表，分析杂质的来源、结合相关指导原则的要求，对已知杂质给出化学结构并提供结构确证研究资料，同时提供控制限度。示例如下：1423.2.P.5.5杂质分析60143613.2.P.5.5.1制剂中的有关物质杂质的化学名称、结构式、来源、控制限度等见表3.2.P.5.5-X3.2.P.5.5.2制剂特有的有关物质的特性从结构上分析杂质的特性，并通过制备及相应的结构测试方法进行结构确证，如NMR（1H，13C，DEPT，HMQC）及MS3.2.P.5.5.3制剂特有的有关物质的产生过程杂质Ⅰ和杂质Ⅱ是制剂特有的降解产物。杂质Ⅰ是热降解产物、杂质Ⅱ是水解产物；通过相应的条件破坏出制剂特有的降解产物1443.2.P.5.5.1制剂中的有关物质62

3.2.P.5.6质量标准制定依据说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。可以从原料药的理化性质、制剂的质量控制要求、原料药质量控制所用方法、批分析数据、进行临床试验样品检验及稳定性试验结果等方面阐述1453.2.P.5.6质量标准制定依据63

3.2.P.5.6质量标准制定依据与被仿