局部麻醉药 (1)课件

第五节局部麻醉药

LocalAnesthetics麻醉药的作用某些神经（中枢或外周）的机能可暂时消失，以至意识、感觉、反射活动消失

抑制神经系统选择性可逆适于外科手术1846年前的外科手术为了减少病人的痛苦，医生必须在短短的几分钟内，给病人把手术做完

--切除乳房半分钟

--膀胱取石一分钟第一次公开麻醉手术1846-10-16W.T.G.mortonC.T.Jackson医生的回忆“谁能想像，一把刀划在脸孔娇嫩的皮肤上，会产生纯粹是愉快的感觉呢？谁能想像，人体最敏感的膀胱受到器械的搅动，还会出现欢悦的美梦？谁能想像，关节扭曲时，竟然可以产生天国的幻觉。”Morton的墓志铭Beforewhom,inalltime,surgerywasagony.Bywhompaininsurgerywasavertedandannulled.Sincewhomsciencehascontrolofpain全身麻醉药和局部麻醉药麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药。全身麻醉药作用于中枢神经系统，包括吸入性麻醉药和静脉注射麻醉药，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛。局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断感觉神经冲动的传导，在意识清醒的条件下引起局部组织暂时痛觉消失，以便顺利地进行外科手术。局部麻醉药的给药途径局部麻醉药以普鲁卡因为代表的酯类和以利多卡因为代表的酰胺类为主。还包括氨基醚类、氨基酮类、氨基甲酸酯类、脒类等多种结构类型。构效关系不明显。局麻药发展提供了从天然活性产物入手进行药化研究的经典例证。局部麻醉药的发展古柯树叶

1532年人们知道秘鲁人通过咀嚼古柯树叶来止疼1860年从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为可卡因（Cocaine）1884年作为局麻药应用于临床。可卡因有兴奋中枢的作用，已成为国际上主要的毒品之一。可卡因可卡因的缺点具有成瘾性及其它一些毒副作用

--致变态反应性

--组织刺激性

--水溶液不稳定价格高结构更简单，副作用小，疗效更好的局部麻醉药可卡因的结构剖析水解后三个产物都没有麻醉活性用其它羧酸代替苯甲酸成脂，麻醉作用降低或消失简化爱康宁的结构合成的α-优卡因和β-优卡因，都具有局部麻醉作用莨菪烷双环结构非必要用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失——药效基团。甲氧羰基去掉有活性，说明并非必需基团。把双环打开，仍有活性，说明双环结构并非必需基团。N上甲基去掉有活性，说明并非必需基团。1890年证实苯佐卡因具有局部麻醉作用。1904年开发出了普鲁卡因。至此，局麻药的基本结构得以确认。氨基苯甲酸酯类的研究1.苯甲酸酯类局麻药共同的基本结构酯的两部分

--芳香酸

--氨基醇盐酸普鲁卡因的合成理化性质3.水解性1.形状2.还原性4.鉴别反应性状白色结晶或结晶性粉末，无臭，味味苦，随后有麻痹感mp.154-157℃易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚水溶液pH=6.0，呈中性反应水解性酸、碱和体内酯酶均能促使水解鉴别反应鉴别：芳香族伯胺反应在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮染料。在酸性下与对二甲氨基苯甲醛缩合形成黄色Schiff碱。芳伯胺基易被氧化变色，pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。因此，在注射剂制备中要控制pH和温度，通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。体内代谢水解成对氨基苯甲酸和二乙胺基乙醇

--前者80%可随尿液排出，或形成结合物排出

--后者30%随尿排出其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出Procaine易水解失效，不易贮存且持续时间短，需对其进行结构改造。苯环上以其他基团取代，因空间位阻和电性效应使酯基水解减慢，作用增强，如氯普鲁卡因。氨基以烷氨基取代，局麻作用和毒性均增加，如丁卡因。侧链碳链改变，使麻醉作用时间延长，稳定性增加。以S代替酯键中的O，则脂溶性增大，显效快。其他同类药物利多卡因，1943年首次合成，比普鲁卡因强2~9倍，维持时间延长一倍，毒性也相应增大；具有抗心律失常作用，还用于治疗室性心动过速和频发室性早搏。酰胺键代替酯键，并且胺基和羰基位置互换，构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。2.酰胺类局麻药N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐酰胺键比酯键稳定，且酰胺键两个邻位上均有甲基取代，有空间位阻，从而不易水解，体内酶解的速度比较慢，因此比普鲁卡因作用强、维持时间长和毒性大。代表性药物：盐酸利多卡因发现1936年全合成异芦竹碱发现一个中间体有麻醉作用发现1943年合成

--从53个类似化合物中筛选出来局部麻醉作用比Procaine强2~9倍

--维持时间延长一倍

--毒性相应较大利多卡因的合成代谢途径Lidocaine在体内大部分由肝脏代谢其它酰胺类局部麻醉药盐酸达克罗宁，刺激大，仅作表面麻醉药。以电子等排体CH2代替O，得到氨基酮类。3.氨基酮类局麻药代表药物：盐酸达克罗宁1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮盐酸盐很强的表面麻醉作用，对粘膜穿透力强，见效快，作用较持久，毒性较小。刺激性大，不宜作静脉注射和肌肉注射氨基甲酸酯类的地哌冬和卡比佐卡因氨基醚类二甲异喹和普莫卡因脒类非那卡因局麻药的作用机制作用于Na+通道上的特异受体，阻断Na+内流。

--局麻药在非解离状态下以被动扩散的形式透过细胞膜

--在解离状态下与Na+通道结合降低神经细胞兴奋性

--不影响静息电位胺基在膜内侧与Na+通道闸门的磷脂结合，引起通道蛋白质构象变化，通道失活，闸门关闭，阻滞Na+内流，形成横桥关闭Na+通道。--结合位点的精确定位，以及如何所有的局麻药都作用于共同的位点，有待更深入的研究局麻药的作用机制与全身麻醉药物的区别局部麻醉药物作用于神经末梢或神经干，不需要通过血脑屏障对脂溶性的要求与全身麻醉药不同对脂溶性的要求亲脂部分和亲水部分须有适当的平衡

--有一定的脂溶性才能穿透神经细胞膜到达作用部位

--脂溶性太大，不能维持足够长的作用时间易于穿透血管壁，药物易被血流带走使局部浓度很快降低局部麻醉药的构效关系亲脂性部分可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。苯环上邻对位给电子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；而吸电基会使活性下降。

亲脂性部分中间部分亲水部分中间部分－决定药物稳定性作用时间：-CH2CO-＞-CONH-＞-COS-＞-COO-作用强度：-COS-＞-COO->-CH2CO->-CONH-通常以n=2-3碳原子为最好在苯环和羰基之间插入-CH2-，-O-，破坏了共轭体系，活性下降；插入-CH=CH-，则保持活性。亲脂性部分中间部分亲水部分亲水性部分可为仲胺和叔胺，或脂环胺如吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。不可以是伯胺，不稳定而且毒性大。亲脂性部分中间部分亲水部分主要内容重点药物

--普鲁卡因和利多卡因局麻药的分类局麻药的基本结构局麻药的构效关系美国剑桥公司最新版本的ChemOffice是世界上最优秀的桌面化学软件，集强大的应用功能于一身，为您提供了优秀的化学辅助系统，使您的研究工作达到一个新的高度。ChemOfficeUltra

包括ChemDrawUltra化学结构绘图、Chem3DUltra分子模型及仿真、ChemFinderUltra化学信息搜寻整合系统等一系列完整的软件。可以将化合物名称直接转为结构图，省去绘图的麻烦；也可以对已知结构的化合物命名，给出正确的化合物名称。ChemBioOffice2008ChemBioOffice2008ChemBioOffice2008ChemBioOffice2