甲癣诊疗规范（2021年版）

甲癣诊疗规范（2021版）一、概述甲癣是甲真菌病的主要类型，特指由皮肤癣菌侵犯甲板和（或）甲床所致的病变，是甲最常见的感染性疾病，也是造成甲毁损的重要原因之一，对患者的生活质量影响较大。如不及时治疗，可传染给家庭成员，并可能污染公共区域。该病是浅部真菌病中疗程最长的疾病，正确诊断及合理选择治疗方案可提高治愈率，减少复发。二、病原学皮肤癣菌是一类在形态、生理、抗原特性上关系密切的真菌，其共同的特点是亲角蛋白。根据形态学特点可将其分为3个属:小孢子菌属（Microsporium），毛癣菌属（Trichophyton），表皮癣菌属（Epidermophyton）。至今文献报道的引起甲癣的皮肤癣菌共有18种，其中毛癣菌属11种，小孢子菌属6种，表皮癣菌属1种。其中红色毛癣菌（T.rubrum）是引起甲癣的最主要的病原菌，其次为须癣毛癣菌（T.mentagrophyte）；随着分子生物学的发展，目前已对须癣毛癣菌进行了重新分类，被新命名为趾（指）间毛癣菌（T.interdigitale）。三、流行病学甲真菌病的发病率占自然人群的2%～18%，但目前尚缺乏大样本的精确的发病资料。甲癣的发病与年龄有关，流行病学调查显示，60～79岁人群的患病率明显高于19岁以下者，男性发病率高于女性。趾甲多于指甲。免疫受损如罹患糖尿病、HIV感染、接受系统性糖皮质激素和免疫抑制剂治疗等都是导致甲癣的易感因素。其他易感因素还包括甲外伤、罹患足癣、穿不透气的鞋等。四、发病机制皮肤癣菌具有亲角质性，进入甲板、释放各种酶，包括蛋XX解酶和酯酶，分解角蛋白。甲具有一定防御能力，在结构上，甲通过近端甲皱襞保护以及远端甲板与甲床紧密连接防止微生物侵入。甲还具备一定的天然免疫功能，通过产生抗菌肽（IL-37，cathelicidin）对入侵微生物进行杀伤。但总的来说，甲缺乏细胞免疫功能，对真菌易感，甲板适宜真菌长期生存。甲真菌病发病呈现慢性过程，不伴有明显的炎症反应。五、临床表现甲癣的甲板可以表现为浑浊、增厚、分离、变色、萎缩、脱落、翘起、表面凹凸不平、钩甲以及甲沟炎等。目前按照临床表现可分为5种主要类型。（一）浅表白斑型真菌从甲板表面直接侵入，位于甲板表浅层。甲板出现白色不透明、边缘清楚的斑或横沟，质地较松脆易碎，逐步扩大或融合。日久可变成黄白色。（二）远端侧位甲下型此型最常见。真菌先感染甲周远端和侧缘的皮肤角质层，后延至甲床。开始时甲板形态正常，以后因炎症范围扩大而使甲下角质增生，甲板游离缘上抬，甲板和甲床分离。随着病程进展，真菌最终侵入甲板，甲板变污浊，色泽和硬度发生变化，脆性增加，极易破损或呈虫蛀状。病情进展随个体差异而快慢不等，一般病程均较长。（三）近端甲下型真菌由近端甲小皮角质层入侵。表现为白斑，开始仅局限于甲半月部，可随甲板生长逐渐外移也可自行逐渐扩大，甲板可增厚，多数不增厚。常伴发甲沟炎。（四）甲板内型此型临床少见，国内尚未见报道。损害仅局限在甲板，不侵犯甲下，甲板呈白色或灰白色，无明显增厚或萎缩，无明显炎症。（五）全甲毁损型上述各类型如果继续加重，累及全甲，可表现为全甲板受到侵蚀、破坏、脱落，甲床异常增厚。此型对患者生活质量影响最大，疗效欠佳。六、实验室检查很多甲病类似甲癣，因此，开始治疗前获取真菌学证据非常重要。甲癣的实验室检查主要包括真菌学检查（真菌镜检和真菌培养）及组织病理学检查。（一）真菌镜检刮取甲病变区与正常区交界处的足量甲屑，经20%KOH溶液制片后镜检。可见分枝分隔的菌丝或呈关节样菌丝。（二）真菌培养经75%乙醇消毒取材部位后采集甲屑，同时接种于含抗生素及含与不含放线菌酮的沙氏琼脂。置25～28℃培养2～3周。培养结果如为皮肤癣菌，即可确诊为甲癣。（三）甲组织病理真菌镜检与培养是诊断甲真菌病的金标准，但由于其受到标本采集、检验技术及培养条件等多种因素的影响，真菌检出的阳性率一直不高。对于诊断困难的病例，可酌情予甲组织病理辅助诊断，当发现在病甲组织标本中有真菌菌丝或孢子时，诊断可以确立。七、诊断根据临床表现、真菌镜检阳性或组织病理检查发现病甲内有真菌菌丝或孢子，可诊断为甲真菌病。真菌培养为皮肤癣菌即可确诊甲癣。八、鉴别诊断（一）银屑病指甲上的改变可表现为不规则点状凹陷（“顶针状”改变）、甲剥离伴棕红斑样边界。（二）扁平苔藓引起的特征性的甲纵形碎裂、残缺、萎缩及翼状胬肉样改变。皮肤或口腔粘膜可有扁平苔藓的表现。（三）湿疹可致甲板灰暗，表面不平，有纵横嵴沟，但有手和（或）足湿疹表现。（四）斑秃甲损伤可表现为甲板粗糙混浊无XX、甲水滴状下凹、甲纵嵴和不规则增厚、变脆易碎，甲板与甲床分离等，但有典型的秃发表现。（五）毛发红糠疹长期病变可致甲板无XX、呈棕黄色并增厚，甲下角化过度，皲裂出血等改变，但通常伴有红斑脱屑角化过度等皮损。（六）黄甲综合征甲板呈黄绿色，变硬变厚，弯曲，可伴有支气管扩张，淋巴水肿和慢性鼻窦炎。真菌学检查可将上述皮肤病引起的甲改变与甲癣相鉴别。九、治疗甲癣的治疗方法主要为药物治疗。综合评估病甲受累程度以及患者的具体情况，给予患者个体化治疗。口服抗真菌药物对于大多数患者是安全有效的选择。外用治疗适用于轻症患者。口服与外用联合治疗可以起到协同作用。因疗程较长，需定期随访监测疗效和不良反应。（一）局部药物治疗适用于远端受损甲板＜50%;无甲母质受累;受累指趾甲数目＜4个;不能耐受口服药物治疗的患者。目前国内可选择的商品化制剂主要包括5%阿莫罗芬搽剂和8%环吡酮胺甲涂剂，疗程一般需6个月以上。新型外用药物艾氟康唑溶液和他伐硼罗溶液已在美国获准上市，为甲癣的外用药治疗提供更多的选择。（二）系统药物治疗除了适于外用药物治疗的甲真菌病以外的各临床类型，均可选用系统药物治疗，目前临床可供选择的药物包括特比萘芬、伊曲康唑和氟康唑。特比萘芬对皮肤癣菌的MIC值与MFC相当，是一种杀真菌药物。口服特比萘芬吸收良好（＞70%），食物不影响其吸收。在开始治疗的第1周内即可分布到甲板，口服12周后，药物在甲板中可存留6～9个月。推荐连续疗法治疗甲癣;成人剂量250mg，1次/d;疗程一般指甲癣为6～9周，趾甲癣为12～16周。伊曲康唑具有广谱抗真菌活性，为达到最佳生物利用度，餐后应立即给药，胶囊须整个吞服。在开始治疗的第1周内即可分布到甲板，连续或冲击治疗甲真菌病，停药后药物在甲中可保留6～9个月。推荐间歇冲击疗法治疗甲真菌病;成人剂量200mg，2次/d，脂餐后即服或餐时服用，连续服用1周后停药3周为1个疗程，总疗程一般手指甲2～3个疗程，足趾甲3～4个疗程。氟康唑广谱抗真菌药。口服吸收良好，不受食物影响，生物利用度超过90%。药代动力学研究显示氟康唑可以快速穿透甲板，在甲板中的浓度与剂量成正相关，终止治疗后氟康唑可在指甲甲板中存在4个月，在趾甲中存在6个月。但众多临床研究表明氟康唑治疗甲真菌病的临床和真菌学治愈率均明显低于伊曲康唑或特比萘芬，加之其治疗甲真菌病的临床资料较少，故一般不推荐于甲癣的一线治疗。近期一项荟萃分析建议治疗剂量为每周150mg，持续6个月以上。（三）非药物治疗拔甲或病甲清除术，激光治疗，光动力治疗等，就目前的临床效果来看，尚不及口服抗真菌药物的疗效，因此建议仅作为辅助治疗或替代治疗的选择。（四）联合治疗联合治疗包括口服药物和局部外用药物的联合，口服药物和（或）外用药物与非药物治疗的联合。一般在甲板受累面积较大（＞50%）、甲母质受累或单一治疗失败时可考虑联合治疗。特殊人群治疗儿童儿童甲生长速度较快，局部药物治疗可取得较好疗效。必要时可以选择系统药物。系统用药需要按照公斤体重确定剂量，由于系统药物对于儿童应用缺乏足够研究，应权衡利弊，与患儿家属充分沟通并获知情同意后使用。孕妇及哺乳期女性不推荐使用口服药物治疗。权衡利弊后可以选择5%阿莫罗芬搽剂等外用治疗。老年人老年人甲生长速度缓慢，病甲程度较重，同时常合并其他系统疾病，需要慎重选择治疗方案，定期监测疗效和不良反应，疗程足够长以达到治愈目的。口服药物需要注意与降压、降脂和降糖药物间的相互作用，特比萘芬的药物相互作用相对较少，对合并口服药物较多的老年人而言宜优先选择。免疫受损者由于存在一定的免疫受损状态，合并甲真菌病时甲感染更加严重。强调综合治疗，可适当XX疗程。还需要考虑合并用药的相互作用问题。药物安全性/药物相互作用不良反应发生率特比萘芬近10%，伊曲康唑约为7.1%。胃肠道不适最常见，其次为皮肤及中枢神经系统反应等。因肝转氨酶升高需要或不需要终止治疗率均低于2%，结果与安慰剂相似。如果持续应用系统抗真菌药物4～6周时，应监测肝功能。既往有或现有肝损害的患者不宜使用系统抗真菌药物。特比萘芬经由多种CYP450酶代谢，如果合并用药经由某一种CYP450酶代谢，特比萘芬可转由其他CYP450酶代谢。特比萘芬主要对CYP2D6酶有一定影响，应避免与经CYP2D6酶代谢的药物如三环类抗抑郁药、β-阻滞剂、单胺氧化酶抑制剂等合用。特比萘芬不抑制CYP3A4酶，因此，不影响经由该酶代谢的药物，药物间相互作用较少。伊曲康唑是CYP3A4酶抑制剂，可竞争性抑制许多经由CYP3A4酶催化的药物代谢，使这些药物血药浓度升高，药物作用XX，不良反应增加。需要注意的是，在报道的不良反应中，以伊曲康唑与其他药物间的相互作用为主。因西沙必利、奎尼丁、地高辛、辛伐他汀、洛伐他汀、阿斯咪唑、特非那丁等与伊曲康唑合用可发生危及生命的心律失常如尖端扭转型室性心动过速;阿托伐他汀钙、洛伐他汀和白消安与伊曲康唑合用可增加肌病或者横纹肌溶解的风险;三唑仑、咪达唑仑均应禁止联用。氟康唑是CYP2C9酶的抑制剂，并有轻微的抑制CYP3A4酶的作用。与主要经由CYP3A4酶代谢的一些药物合用，可使这些药物血药浓度升高，故联用时应谨慎，必要时需要监测后者的血药浓度。与西沙必利合用，可能出现尖端扭转型室性心动过速，应禁止联用。疗效判定包括