吗啡成瘾性发生机制课件

吗啡成瘾性发生机制

及

药物治疗方法

吗啡是罂粟提取物中具有药理活性的主要生物碱，是一个历史悠久，疗效卓著的镇痛药，其使用已达4000年以上。

吗啡的药理作用吗啡是阿片中的主要生物碱。药理作用：(1)具有强大的镇痛作用，对绝大多数急性痛和慢性痛的镇痛效果良好。(2)改善由疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，产生镇静作用，提高对疼痛的耐受力。(3)提高小肠及大肠平滑肌张力，减弱推进性蠕动。(4)扩张血管，降低外周阻力。(5)对免疫系统有抑制作用。(6)抑制呼吸、镇咳、缩瞳、催吐等。成瘾性(慢性中毒)：治疗量每日3次，连续用药I～2周就可能产生成瘾，引起精神依赖和身体依赖，一旦停药会出现戒断症状，表现有烦躁不安、失眠、打呵欠、流涕、肌肉痛、震颤、盗汗、腹绞痛、呕吐、散瞳甚至虚脱等。成瘾后患者不择手段地追求继续用药，危害极大。

吗啡成瘾性的作用机制二.神经递质系统1.多巴胺(DA)系统2.5-HT系统3.兴奋性氨基酸受体4.去甲肾上腺素系统阿片受体系统

1.外源性阿片肽的作用2.内源性阿片肽的作用三.受体后机制吗啡成瘾的药物治疗方法药物治疗主要分为以下几类：1、阿片受体激动剂2、非阿片类受体激动药3、阿片受体拮抗剂4、其他药物治疗(如中医药治疗等)外源性阿片肽的作用已用高比活度的放射性配基结合法证实了阿片受体的存在,已知有5种阿片受体：μ、δ、κ、ε、σ受体。在脑内至少存在μ、δ、κ3种阿片受体,参与阿片类药物的依赖成瘾。一般认为，对于成瘾性μ受体可能起主要作用，δ和κ受体与成瘾性有关。阿片受体是介导内源性阿片肽及阿片类镇痛药作用的受体。内源性阿片肽的作用在正常情况下,内源性阿片肽系统与阿片受体相互作用,调节并保持着体内各系统之间的功能平衡,但内源性阿片肽的生物合成和体内转运过程十分复杂,迄今尚未得出两者之间的关系。近年来对内源性阿片肤的研究取得了丰硕的成果,目前倾向认为,长期应用吗啡可以引起整个内源性阿片系统在几乎所有水平都降低,而且外源性阿片类药物与内源性阿片肤对阿片受体都起反应,具有优先性,高效能性和竞争性。BACK5-HT系统许多研究表明吗啡类药物的耐受和依赖作用与5-HT活性变化有关。5-HT受体具有多种亚型,其中5-HT3是唯一直接门控离子通道的受体,该受体活化可以释放Na+和K+通道,导致神经元去极化与脱敏,使存储的神经递质释放,从而在吗啡成瘾的过程中发挥重要的生理作用。BACK兴奋性氨基酸受体近年来对兴奋性氨基酸受体在阿片类依赖的作用研究发现,该类受体参与吗啡耐受成瘾的发展和戒断综合征。在吗啡耐受成瘾时兴奋性神经递质谷氨酸与甘氨酸水平变化可引起神经兴奋。阿片类物质出现戒断综合征时,蓝斑核神经元的谷氨酸和天冬氨酸水平明显升高,蓝斑核神经元谷氨酸长期脱敏与阿片类戒断症状呈正相关,应用天冬氨酸受体拮抗剂可减轻成瘾的相关症状。说明兴奋性氨基酸受体释放在阿片类物质引起蓝斑核神经元的活化与阿片类戒断综合征中发挥作用。BACK去甲肾上腺素系统目前的研究机理认为吗啡作用初期可直接兴奋去甲肾上腺素神经元,使去甲肾上腺素增多,另外可能阻碍去甲肾上腺素被重新摄入神经细胞或抑制中枢单胺氧化酶的活性,导致去甲肾上腺素水平增加,从而提高情绪,引发快感。当吗啡长期作用时去甲肾上腺素神经元的活性减弱。BACK受体后机制阿片受体是G蛋白耦连受体,可通过多种第二信使介导神经性蛋白质磷酸化,产生一系列神经生理功能依赖成瘾的变化。受体后机制在吗啡急性作用时,可通过激活与G蛋白耦连的阿片受体,激活内向电流的K+离子通道,抑制缓慢去极化Na+离子通道,从而抑制神经元的活动,并可通过抑制cAMP途径调节Na+通道。吗啡慢性作用后,AC/cAMP水平发生适应性增高,一方面可与其它胞内信使物质有相互影响,另一方面导致PKA活性相应增高,使脑组织细胞胞浆中PKA的特异性底物发生磷酸化,从而影响神经递质的合成和释放,尤其蓝斑核中PKA活性增加是阿片成瘾的重要生化基础。吗啡或脑啡肽均可抑制蓝斑核放电。当动物对吗啡耐受或成瘾后,该核放电也出现耐受。一旦停用吗啡,则放电加速,同时动物出现戒断症状。提示成瘾时的戒断症状与蓝斑核去甲肾上腺素能神经元活动增强有关。BACK非阿片类受体