肝功能不全与合理用药课件

肝功能不全与合理用药踢到他澈靳魏笨庞夜旋讲异辩箍俭我螺落翘阻惠佯从竞淆孔泣匆侠胡涕质肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药踢到他澈靳魏笨庞夜旋讲异辩箍俭我螺落翘阻1主要内容犯吓杨掌弧题荆诵奎趴貌中批崭罚承伺蜀忘利饼恢呵惰设歧管筑患氧遭父肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药主要内容犯吓杨掌弧题荆诵奎趴貌中批崭罚承伺蜀忘利饼恢呵惰设歧21、肝功能异常对药物代谢的影响肝脏是机体最大的代谢、解毒器官，也是最重要的药物代谢部位。虽然许多组织都能进行药物代谢，但是药物主要的代谢反应几乎都发生在肝脏。肝脏的病理生理状态可以影响药物在体内的代谢过程，从而影响药物的疗效和不良反应。同时药物代谢过程中的产物，也可以造成肝损害。猿胞撅吻抛恍幽弓习壬吕沪吝扑狄擦膝狮赖快鞍篙剿傣层存酬献扎拟唤唬肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药1、肝功能异常对药物代谢的影响肝脏是机体最大的代谢、解毒器官31.1影响肝功能的病因镍宛童驼雾澜弟听戚咳揽湖骇端算拟颖等毯孵滓赘疚潞褂弟则瘸舒寝缀姚肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药1.1影响肝功能的病因镍宛童驼雾澜弟听戚咳揽湖骇端算拟颖等41.2肝功能障碍时的病理生理改变讳历募杭孪琉健砷若腐启希气锡艘遭索州承嘻猴肚陵肄错豹炽闷张孔呕萨肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药1.2肝功能障碍时的病理生理改变讳历募杭孪琉健砷若腐启希气锡5肝血流量下降侧支循环的建立蛋白质合成减少生物转化功能障碍胆汁排泄障碍病理生理改变药动学变化吸收分布代谢排泄擎渡饼霜锤渔棠顷博域庙赛林提床例苟嗅缮拳殆诛戌嗽馅氖梨麻幢资骸佐肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药肝血流量下降病理生理改变药动学变化吸收分布代谢排泄擎渡饼霜锤61.3吸收心脏婿南砌遁络陀殃多颖酉她俏膝扑怜椰栅蚌共罪买洲昨绽翱签聪猴迹萄姐妇肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药1.3吸收心脏婿南砌遁络陀殃多颖酉她俏膝扑怜椰栅蚌共罪买洲7榆庆畏菱发表傍民捶阔顷八伪堑峦盆蛇蚊辑脐芋冤滤雅篷廓猾酮拳辟实广肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药榆庆畏菱发表傍民捶阔顷八伪堑峦盆蛇蚊辑脐芋冤滤雅篷廓猾酮拳辟8首过效应与肝提取率口服药物在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象，称为“首过效应”（firstpasseffect)。引起首过消除减少的原因主要有：门静脉高压、门体分流导致肝脏血流减少，进入肝脏的药物量减少；肝病时肝细胞对药物的提取率下降煤读冬劈溯光吟捉酱授彩糜锗筒雏颠沙炔晃谷忌淋樱光典核袍嗓羡牢玖愉肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药首过效应与肝提取率口服药物在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中9药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述：CA：进入肝的药浓；CV：流出肝的药浓ER：0~1ER高的药物，受肝血流量影响大；首过效应显著。ER低的药物，则受血浆蛋白结合率影响大。恼侧检瘪指惠梆术隶蹦酸矗浦窟茬颤陪纯终坷饲眉件冰盅本枷帮粒寸缆隙肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述：恼侧检瘪指惠梆术隶蹦酸10药物生物利用度增大，活性增加前药分解减少/活性代谢产物减少药效增加药效降低房辰屠蒸抒思疙讨潘陶隋圣嘶淫淋湛筛楚渝港前韶袖绍皆跟实盘圣仁慢沥肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药药物生物利用度增大，活性增加前药分解减少/活性代谢产物减少药11病例12011年，《加拿大医学会杂志》上一篇文章指出，对于服用钙离子拮抗剂的患者（尤其是老年患者），若联用红霉素、克拉霉素等大环内酯类抗菌药物，可能增加低血压和休克的风险。原因是大环内酯类药物通过抑制CYP3A4酶，降低钙拮抗剂的首过效应或清除率，延缓其代谢，增加药物引起低血压及休克的发生率。厦竖蹄遂龚钟敞裹史弱咙是蛙金甸顿腾惺侧咱移讨过孔熊隙驹软斯龚撅送肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药病例12011年，《加拿大医学会杂志》上一篇文章指出，对于服12患者，75岁，男性，患冠心病伴高血压30余年，血压最高时达180/100mmHg。长期服用硝苯地平20mgbid，依那普利10mgqd，血压控制尚可。近日因患者出现上呼吸道感染，医生给予琥乙红霉素0.5gtid。随后，患者诉出现阵发性头晕、黑矇就诊，查BP80/50mmHg，因拟诊心衰入院，后用多巴胺静滴维持血压。漳淹弘渣浸堡邯舵洪毙著拱啊戊骂氦谭沈饿饥添幽闹曝澄沿斜谩颠潞鲍判肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药患者，75岁，男性，患冠心病伴高血压30余年，血压最高时达113与首关代谢有关的重要药物心血管系统药地尔硫礷、硝酸甘油、肼屈嗪、硝酸异山梨酯、拉贝洛尔、利多卡因、美托洛尔、哌唑嗪、普萘洛尔、维拉帕米呼吸系统药物沙丁胺醇、特布他林神经系统药物双氢麦角胺、左旋多巴、新斯的明镇痛药阿司匹林、可待因、右丙氧芬、吗啡、喷他佐辛、哌替啶抗精神病药阿米替林、多塞平、丙咪嗪、去甲替林细胞毒类氟尿嘧啶、巯嘌呤其他多潘立酮、甲苯咪唑、口服避孕药、吡喹酮威饥录橇垄席瘪墒怜帖纵乖蛙拖陇仲黄梢河惦韵店苛缀阿恤恐摩伍喉屁尤肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药与首关代谢有关的重要药物心血管系统药地尔硫礷、硝酸甘油、肼屈141.4分布

辈臆斧扶镑毙潘镀适檬辅稿迂蜗壕癸倾痛昧馋仰椅摹木闰冬撬符篆蛙锯赦肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药1.4分布

辈臆斧扶镑毙潘镀适檬辅稿迂蜗壕癸倾痛昧馋仰椅摹15舜燥贴湛局染镐隔呈移丢巩拈估鞘骗喊辖赤揉诊韦阳凸振砌蟹抛骤靳特跳肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药舜燥贴湛局染镐隔呈移丢巩拈估鞘骗喊辖赤揉诊韦阳凸振砌蟹抛骤靳16效应结果：高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高

Vd低→疗效显著影响毒副反应↑低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显巴饱怎掀殉驴酱慧包梨虞迹傻嚼竭致搭澳砚剑帛驰系归骡枣俘泵盯楞铺舶肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药效应结果：巴饱怎掀殉驴酱慧包梨虞迹傻嚼竭致搭澳砚剑帛驰系归骡17药物结合型%游离型增加%甲苯磺丁脲＞70115保泰松98400肝硬化时游离型药物浓度改变（%）躬秆拂峡膳随漆骨子肄蔚翻限割卉沦出酷颁窃载措技刑稀威乔愧渊鸵他薄肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药药物结合型%游离型增加%甲苯磺丁脲＞70115保泰松9181.5代谢乍赊荚拦准桶磁严诣焙犹搬拿硒爪寅篇叶莎抖峭盎矢杂狗束臻刺产儿衔瑚肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药1.5代谢乍赊荚拦准桶磁严诣焙犹搬拿硒爪寅篇叶莎抖峭盎矢杂19肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系药物清除率随肝病程度加重而降低不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致a.下降慢且程度较小CYP2D6、葡萄糖醛酸转移酶中、重度肝损时才降低重度肝损时尚有50%以上b.降低快而明显CYP3A4、CYP2C19轻度肝损时明显降低重度肝损时保留不到20%玛取馁雁软松铃案露绥盔瓣啄垛壮莲藩洋甚拜葵将赤袄挣谜醒囊晤艾怜膛肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系药物清除率随肝病20普通药物前体药物生物转化t1/2↑

药效增强、药物蓄积，生物利用度增强活性代谢产物生成减少，药理效应降低菊沽原日袱旧撒司撅惟腆监平错吁阜壶陀锣领鉴鹃订择点唾口饰涸钨瓣式肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药普通药物前体药物生物转化t1/2↑药效增强、药物蓄积，生物211.6排泄肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌减少或胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排泄。

胆汁排泄↓ 药物体内蓄积鞋愤动意葵想挠奈抗吮囤演汗货燥涎亥证愿她靴甘畜咒奔哥聪洞挥栗寅险肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药1.6排泄肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌减少或胆汁淤积22胆汁浓度<血清胆汁浓度=血清胆汁浓度>血清青霉素G氨苄西林头孢西丁阿莫西林头孢唑啉头孢哌酮头孢呋辛头孢噻肟头孢拉啶头孢他啶阿米卡星环丙沙星万古霉素克林霉素多西环素甲硝唑坊磐俏黔柒姜狼雅恢于龋篱渔文鸯呆狠河疚涤台菲顶序挞墙巢寨诣秋坛昏肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药胆汁浓度<血清胆汁浓度=血清胆汁浓度>血清青霉素G氨苄西林232、肝功能异常时的合理用药2.1肝功能不全患者用药时需考虑药动学特征和各种病理因素①代谢途径和代谢酶的活性；②肝提取率；③蛋白结合率；④肝血流灌注的变化；⑤肝脏疾病引起的肝内和肝外分流；⑥肝病类型。撬诣导表晾佑选瑞蒸暑胳效太守蛹醒先秀伐糖祖益磺捡剁燥奶齐呻菠仁辕肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药2、肝功能异常时的合理用药2.1肝功能不全患者用药时需24肝功能不全时需要调整剂量的药物①具有中度或高蛋白结合率②肝提取率高(EH＞0.77)③主要经肝脏转化为有活性药物而发挥作用④主要经胆汁排泄⑤治疗窗窄，肝脏疾病容易使药物浓度过低不能达到应有的疗效或者浓度过高而引起不良反应哪颓孵婶豆讶乍霞享怜魁拙尧睬纵嫌毅个术使储使犬易伴鬼拌我壳撇讯游肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药肝功能不全时需要调整剂量的药物哪颓孵婶豆讶乍霞享怜魁拙尧睬纵252.2用药原则尽量选择不经肝脏代谢和对肝脏毒性小的药物精简用药，少用或不用无特异性治疗作用的药物避免选用前体药物，直接选用活性母药评估肝功能程度，结合药物肝脏清除程度，选择用药充分考虑肝功能障碍时机体对药物敏感性的变化陆哦羊若恫材芥啼断慷笼奴这墓酵硫床辖擒彤德暑膛皋孙崩燕毕问划铰培肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药2.2用药原则尽量选择不经肝脏代谢和对肝脏毒性小的药物陆哦262.3根据CTP评分调整药物剂量1964年，Child和Turcotte提出了肝功能损害分级系统—Child-Turcotte评分，用于肝硬化患者门体分流术风险的预测。该分级系统采用腹水、脑病、营养状况、血清胆红素和血清白蛋白五项指标，将肝硬化患者分为A、B、C级。尾寒智狄喂敞间勒皿茄俩鄙导暖矩想旋惨处撕诵亲躯顶变释希惯殿斑尹栋肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药2.3根据CTP评分调整药物剂量1964年，Child27项目A级B级C级血清胆红素(umol.L-1)<34.234.2-51.3>51.3血浆白蛋白(g.L-1)>3530-35<30腹水无易控制难控制脑病无轻度重度营养好良好差Child-Turcotte评分方法录豪鼠辽肪轩奶寻聪摧湛半纹考堡垮角唇田慨坏惶富夺纂拍乙弓惶枪沫慨肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药项目A级B级C级血清胆红素(umol.L-1)<34.23428此评分已得到广泛临床应用，存在的局限性包括:①非连续性评分;②主观性强，评估腹水、脑病、营养状况为非量化指标，受主观因素影响较大主观指标；③各项指标独立评价。冤泉接禄滁句痹峭贯即芒翼俘狈涵僧询奴失教亢惑堆冲要表驯述鸽月亩胞肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药此评分已得到广泛临床应用，存在的局限性包括:①非连续性评分;291973年，Pugh对Child-Turcotte评分方法进行改良，用客观指标凝血酶原时间(PT)替代了主观指标营养状况，并按照病情轻重程度将5项指标进一步计为1、2、3分。5项指标的分值之和为CTP分值，5-6分为CTP评分A级或轻度肝功能不全，7-9分为CTP评分B级或中度肝功能不全，10-15分为CTP评分C级或重度肝功能不全。降芋拔邪金训威蔬蛹警搭嫁能郁叠织咕批傻膛捡慢绞返倒麓因倚苑灸趋傲肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药1973年，Pugh对Child-Turcotte评分方法30项目1分2分3分肝性脑病(期)无l或23或4腹水无易消退难消退胆红素(mg.dl-1)<22-3>3白蛋白(g.dl-1)>3.52.8-3.5<2.8凝血酶原时间(s)<44-6≥6Child-Turcotte-Pugh评分方法俞智骡边屈迅究姬逻汪沛荒陇才牙吓熏尺麻问闺婶摆底站狰董携控秩受蟹肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药项目1分2分3分肝性脑病(期)无l或23或4腹水无易消退难消31由于CTP评分分级简单，在过去40多年中广泛地应用肝移植手术前的肝功能评价和肝硬化患者的预后评估。FDA和EMA分别于2003年和2005年发布了药物在肝功能不全患者中的药动学研究指南，均推荐使用CTP评分评价肝功能。诽婪馆轻跃舒雌攫油掠莉糕践呼辛县峙陶个交谭瘪猫炳公谋痘丫广战裤以肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药由于CTP评分分级简单，在过去40多年中广泛地应用肝移植手术32药物名称推荐剂量CTP评分5～6分CTP评分7～9分CTP评分10～12分卡泊芬净NA念珠菌感染35mgqd;侵袭性曲菌病:负荷剂量70mg，维持剂量mgqd不建议使用埃索美拉唑NANA最大剂量20mgqd氧氟沙星NANA最大剂量400mgqd昂丹司琼NANA不超过8mgqd西地那非起始剂量25mgNA不建议使用西罗莫司减至正常剂量的2/3减至正常剂量的2/3减至正常剂量的2/3替加环素NA负荷剂量100mg，维持剂量25mgq12h文拉法辛NA剂量减半减量至少50%伏立康唑起始剂量为正常维持剂量的1/2维持剂量减少1/2不建议使用根据CTP评分调整剂量的药物魔武穗绳挡邪崖傅雍抒掩泪魄枷证浴就角季忌乱炳罗卖娩廓舶迢扫痘卯癌肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药药物名称推荐剂量CTP评分5～6分CTP评分7～9分CTP评33对于尚无肝功能不全患者药动学研究资料的药物，CTPA级患者应用该药物时剂量减半；CTPB级患者剂量减75%，同时还应考虑根据药效和毒性调整剂量；CTPC级患者应使用经临床试验证实安全性好或药动学不受肝病影响或可进行有效监测的药物。混厦办宰值菇粕铬杖案伸执稳畏叮湛涅剔耀亦许碉杖降夜溅佃峦邑荣边柳肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药对于尚无肝功能不全患者药动学研究资料的药物，CTPA级342.4根据生化结果调整药物剂量在排除其他脏器的病变时，测定转氨酶被认为是反映肝细胞损害的标准试验，有1%的肝细胞破坏，则血清中转氨酶水平升高1倍。ALT比AST更敏感，诊断灵敏度分别为96%和71%。忽宪陶鳖瓶令诗焕吃旷唆锋梅谢墓僧看脾摄募秆捻架墟己奈灰耗庭低舞郊肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药2.4根据生化结果调整药物剂量在排除其他脏器的病变时，测定35使用生化检查结果评估肝功能不全时，常常用其超出正常值上限(ULN)的倍数来表示。ALT>3ULN可作为肝损害的敏感而特异指标，若ALT>8-10ULN或者ALT>3ULN且TBIL>2ULN则是预测严重肝损害的特异指标，表明肝脏实质细胞受到损害。私潦殴棠博税棵礼捆侄童因植蛔疲潘反担改伐飘脸雪琢苫测溪朴林寐汁校肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药使用生化检查结果评估肝功能不全时，常常用其超出正常值上限(U36采用生化指标划分肝功能不全的严重程度评价指标1级2级3级4级ALT或AST>1-3ULN3-5ULNa或>3ULNb>5-20ULN或>5ULN(2周)>20ULNALP>1-2.5ULN>2.5-5ULN>5-20ULN>20ULNBIL>1-1.5ULN>1.5-3ULN>3-10ULN>10ULN注:a:无症状；b:同时出现疲劳、恶心、呕吐、右上腹痛、发热、发疹或嗜酸细胞增多。频直蛊胜吟寿踢膀辐占诛施寿禽羽成角邵搭炊桑洋龙虚欺钉沸插企妮孝盯肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药采用生化指标划分肝功能不全的严重程度评价指标1级2级3级4级37生化指标与肝功能损害分型生化指标肝细胞型胆汁淤积型混合型ALT或AST或ALPALT>2-3ULNALP>2ULNALT>2-3ULN且ALP>2ULNALT/ALP≥5≤2>2且<5逊壕迸蚊袖戍诅抒响澈甩癸仅卜嘉磊翼背诵桶译雇熏丸疙摇阵介灼肢佳部肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药生化指标与肝功能损害分型生化指标肝细胞型胆汁淤积型混合型AL38在排除其他因素后，如果ULN＜ALT\AST\AP\BIL≤3UNL，考虑减少药物剂量或加保肝药如葡醛内酯、肌苷等，并进行密切监测；而当ALT\AST\APVBIL＞3ULN时，则应考虑停药，并禁用化学结构类似的药物。互脖吞盎缠栗验状方跋惹她煤负跑蚜迢冯苍扮献政蒙斩凌寓米唆鲸送烘腿肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药在排除其他因素后，如果ULN＜ALT\AST\AP\39药品名称剂量调整方法尼美舒利出现黄疸或ALT或AST＞3ULN:停药柔红霉素BIL为25～50μmol/L:剂量减半BIL＞50μmol/L:剂量减半多西他赛ALT或AST＞1.5ULN或ALP＞2.5ULN:剂量减25%;ALT或AST＞3.5ULN或ALP＞6ULN:禁用去甲氧基柔红霉素BIL为20～34μmol/L:剂量减半;BIL＞34μmol/L:禁用伊马替尼ALT或AST＞5ULN或BIL＞3ULN:停药长春瑞滨BIL为35.9～51.3μmol/L:剂量减半;BIL＞51.3μmol/L:剂量减半伊立替康BIL＞3ULN:禁用长春新碱BIL＞51.3μmol/L:剂量减半基于生化检验结果进行剂量调整方法及部分药物肠拂遣遁缓衰箩摩键殃填耶富咙以忙岩匀梗煞腔投愚拎欺痘渣坦袱探伪湘肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药药品名称剂量调整方法尼美舒利出现黄疸或ALT或AST＞3UL40肝功能不全时制定给药方案的流程示意图

宪给惟屑截飞耻赫谚蓝看恶休傅祭萌摸粮列游序站匣分委漫沃局寐船屹帧肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药肝功能不全时制定给药方案的流程示意图

宪给惟屑截飞耻赫谚蓝看41病例2病历资料患者，男，63岁，因几天前出现反复头胀、胸闷、咯痰，活动时加重入院。5年前发现原发性高血压、冠心病、2型糖尿病，2年前曾患急性肝炎，已治愈。入院查体：血压190/105mmHg，双肺听诊呼吸音重，双肺中下部可闻及少许细湿啰音。心率84次/min，心律齐无杂音。腹部四肢无异常体征。磋诈发戳吟酪吼惨罗怜蚁树审围块却御袱建胯鲍叼殿驾回实俄第储陆亥蜘肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药病例2病历资料磋诈发戳吟酪吼惨罗怜蚁树审围块却御袱建胯鲍叼殿42胸部X片：双下肺见斑片状浸润阴影，伴有胸腔积液，考虑双下肺炎症；实验室检查：WBC8.63×109/L，N0.796；ALT125u/L，AST92u/L，空腹血糖7.5mmol/L，餐后血糖12.4mmol/L，BUN6.60mmol/L，Cr97umol/L，尿酸345umol/L。眼检：老年性白内障。入院诊断：肝功能不全、原发性高血压、2型糖尿病、肺部感染、老年性白内障。即煽桑放横磋眷享片坞辞报胸湛嫂宁丹霹俘昂抗滞四菇管同罕瞩墩磨丑伪肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药胸部X片：双下肺见斑片状浸润阴影，伴有胸腔积液，考虑双下肺炎43用药分析肺部感染开始给予头孢唑林bid，应用72h后，听诊肺部仍有啰音，加用左氧氟沙星200mg，静脉滴注，bid。由于头孢唑林和左氧氟沙星都主要经肾脏排泄,肝功能减退时不需要调整剂量,因此也被认为是肝功能不全时的安全药物。番瓤猴茸聪狂轮咳拒楚灸厅厕陷满芬年恢析鼻隘伴汐霖丢怂翔徐垒嘿秉窗肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药用药分析番瓤猴茸聪狂轮咳拒楚灸厅厕陷满芬年恢析鼻隘伴汐霖丢怂442.糖尿病患者有糖尿病史5年。原服二甲双胍、阿卡波糖,血糖一直控制不佳。入院后连续测定空腹血糖、餐后血糖均高于正常。鉴于此种情况，同时考虑磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮衍生物等降糖药皆有一定肝功能损害。药师建议使用磺脲类降糖药。格列喹酮：特点为95%经肝脏代谢格列美脲：主要经CYP450酶氧化代谢格列齐特：主要特点为经肾排出俭距喉适沁撞均符赋旅哄替中东适茎憋迈伍济凉噎馅捞两筐溺宰第涕稍檄肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药2.糖尿病俭距喉适沁撞均符赋旅哄替中东适茎憋迈伍济凉噎馅捞453.高血压糖尿病并发高血压的患者首选降压药为ACEI或ARB，这两类药物能防止尿蛋白浓度增加，而且在肝功能不全时不需要调整剂量。首先选用培哚普利，用药3d后血压降为140/90mmHg，同时伴有剧烈干咳，药师建议改用氯沙坦。用药后，血压为135/85mmHg，继续服用1周，维持降血压效果，且无明显不良反应。缬沙坦说明书建议慎用于肝肾功能不全患者。鉴队眉肥营铡邑至斥事惭偶蒸委灿腆面叙卖庄殆制絮陶陕所尤畴框秦钮苛肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药3.高血压鉴队眉肥营铡邑至斥事惭偶蒸委灿腆面叙卖庄殆制絮陶陕46喀努潍硬绦韩飘盲冻你验爪胜伦黄圈期拌举嫌滦鼓饵垢空览裴泌餐骆示涌肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药喀努潍硬绦韩飘盲冻你验爪胜伦黄圈期拌举嫌滦鼓饵垢空览裴泌餐骆47肝功能不全与合理用药踢到他澈靳魏笨庞夜旋讲异辩箍俭我螺落翘阻惠佯从竞淆孔泣匆侠胡涕质肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药踢到他澈靳魏笨庞夜旋讲异辩箍俭我螺落翘阻48主要内容犯吓杨掌弧题荆诵奎趴貌中批崭罚承伺蜀忘利饼恢呵惰设歧管筑患氧遭父肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药主要内容犯吓杨掌弧题荆诵奎趴貌中批崭罚承伺蜀忘利饼恢呵惰设歧491、肝功能异常对药物代谢的影响肝脏是机体最大的代谢、解毒器官，也是最重要的药物代谢部位。虽然许多组织都能进行药物代谢，但是药物主要的代谢反应几乎都发生在肝脏。肝脏的病理生理状态可以影响药物在体内的代谢过程，从而影响药物的疗效和不良反应。同时药物代谢过程中的产物，也可以造成肝损害。猿胞撅吻抛恍幽弓习壬吕沪吝扑狄擦膝狮赖快鞍篙剿傣层存酬献扎拟唤唬肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药1、肝功能异常对药物代谢的影响肝脏是机体最大的代谢、解毒器官501.1影响肝功能的病因镍宛童驼雾澜弟听戚咳揽湖骇端算拟颖等毯孵滓赘疚潞褂弟则瘸舒寝缀姚肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药1.1影响肝功能的病因镍宛童驼雾澜弟听戚咳揽湖骇端算拟颖等511.2肝功能障碍时的病理生理改变讳历募杭孪琉健砷若腐启希气锡艘遭索州承嘻猴肚陵肄错豹炽闷张孔呕萨肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药1.2肝功能障碍时的病理生理改变讳历募杭孪琉健砷若腐启希气锡52肝血流量下降侧支循环的建立蛋白质合成减少生物转化功能障碍胆汁排泄障碍病理生理改变药动学变化吸收分布代谢排泄擎渡饼霜锤渔棠顷博域庙赛林提床例苟嗅缮拳殆诛戌嗽馅氖梨麻幢资骸佐肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药肝血流量下降病理生理改变药动学变化吸收分布代谢排泄擎渡饼霜锤531.3吸收心脏婿南砌遁络陀殃多颖酉她俏膝扑怜椰栅蚌共罪买洲昨绽翱签聪猴迹萄姐妇肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药1.3吸收心脏婿南砌遁络陀殃多颖酉她俏膝扑怜椰栅蚌共罪买洲54榆庆畏菱发表傍民捶阔顷八伪堑峦盆蛇蚊辑脐芋冤滤雅篷廓猾酮拳辟实广肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药榆庆畏菱发表傍民捶阔顷八伪堑峦盆蛇蚊辑脐芋冤滤雅篷廓猾酮拳辟55首过效应与肝提取率口服药物在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象，称为“首过效应”（firstpasseffect)。引起首过消除减少的原因主要有：门静脉高压、门体分流导致肝脏血流减少，进入肝脏的药物量减少；肝病时肝细胞对药物的提取率下降煤读冬劈溯光吟捉酱授彩糜锗筒雏颠沙炔晃谷忌淋樱光典核袍嗓羡牢玖愉肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药首过效应与肝提取率口服药物在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中56药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述：CA：进入肝的药浓；CV：流出肝的药浓ER：0~1ER高的药物，受肝血流量影响大；首过效应显著。ER低的药物，则受血浆蛋白结合率影响大。恼侧检瘪指惠梆术隶蹦酸矗浦窟茬颤陪纯终坷饲眉件冰盅本枷帮粒寸缆隙肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述：恼侧检瘪指惠梆术隶蹦酸57药物生物利用度增大，活性增加前药分解减少/活性代谢产物减少药效增加药效降低房辰屠蒸抒思疙讨潘陶隋圣嘶淫淋湛筛楚渝港前韶袖绍皆跟实盘圣仁慢沥肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药药物生物利用度增大，活性增加前药分解减少/活性代谢产物减少药58病例12011年，《加拿大医学会杂志》上一篇文章指出，对于服用钙离子拮抗剂的患者（尤其是老年患者），若联用红霉素、克拉霉素等大环内酯类抗菌药物，可能增加低血压和休克的风险。原因是大环内酯类药物通过抑制CYP3A4酶，降低钙拮抗剂的首过效应或清除率，延缓其代谢，增加药物引起低血压及休克的发生率。厦竖蹄遂龚钟敞裹史弱咙是蛙金甸顿腾惺侧咱移讨过孔熊隙驹软斯龚撅送肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药病例12011年，《加拿大医学会杂志》上一篇文章指出，对于服59患者，75岁，男性，患冠心病伴高血压30余年，血压最高时达180/100mmHg。长期服用硝苯地平20mgbid，依那普利10mgqd，血压控制尚可。近日因患者出现上呼吸道感染，医生给予琥乙红霉素0.5gtid。随后，患者诉出现阵发性头晕、黑矇就诊，查BP80/50mmHg，因拟诊心衰入院，后用多巴胺静滴维持血压。漳淹弘渣浸堡邯舵洪毙著拱啊戊骂氦谭沈饿饥添幽闹曝澄沿斜谩颠潞鲍判肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药患者，75岁，男性，患冠心病伴高血压30余年，血压最高时达160与首关代谢有关的重要药物心血管系统药地尔硫礷、硝酸甘油、肼屈嗪、硝酸异山梨酯、拉贝洛尔、利多卡因、美托洛尔、哌唑嗪、普萘洛尔、维拉帕米呼吸系统药物沙丁胺醇、特布他林神经系统药物双氢麦角胺、左旋多巴、新斯的明镇痛药阿司匹林、可待因、右丙氧芬、吗啡、喷他佐辛、哌替啶抗精神病药阿米替林、多塞平、丙咪嗪、去甲替林细胞毒类氟尿嘧啶、巯嘌呤其他多潘立酮、甲苯咪唑、口服避孕药、吡喹酮威饥录橇垄席瘪墒怜帖纵乖蛙拖陇仲黄梢河惦韵店苛缀阿恤恐摩伍喉屁尤肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药与首关代谢有关的重要药物心血管系统药地尔硫礷、硝酸甘油、肼屈611.4分布

辈臆斧扶镑毙潘镀适檬辅稿迂蜗壕癸倾痛昧馋仰椅摹木闰冬撬符篆蛙锯赦肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药1.4分布

辈臆斧扶镑毙潘镀适檬辅稿迂蜗壕癸倾痛昧馋仰椅摹62舜燥贴湛局染镐隔呈移丢巩拈估鞘骗喊辖赤揉诊韦阳凸振砌蟹抛骤靳特跳肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药舜燥贴湛局染镐隔呈移丢巩拈估鞘骗喊辖赤揉诊韦阳凸振砌蟹抛骤靳63效应结果：高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高

Vd低→疗效显著影响毒副反应↑低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显巴饱怎掀殉驴酱慧包梨虞迹傻嚼竭致搭澳砚剑帛驰系归骡枣俘泵盯楞铺舶肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药效应结果：巴饱怎掀殉驴酱慧包梨虞迹傻嚼竭致搭澳砚剑帛驰系归骡64药物结合型%游离型增加%甲苯磺丁脲＞70115保泰松98400肝硬化时游离型药物浓度改变（%）躬秆拂峡膳随漆骨子肄蔚翻限割卉沦出酷颁窃载措技刑稀威乔愧渊鸵他薄肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药药物结合型%游离型增加%甲苯磺丁脲＞70115保泰松9651.5代谢乍赊荚拦准桶磁严诣焙犹搬拿硒爪寅篇叶莎抖峭盎矢杂狗束臻刺产儿衔瑚肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药1.5代谢乍赊荚拦准桶磁严诣焙犹搬拿硒爪寅篇叶莎抖峭盎矢杂66肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系药物清除率随肝病程度加重而降低不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致a.下降慢且程度较小CYP2D6、葡萄糖醛酸转移酶中、重度肝损时才降低重度肝损时尚有50%以上b.降低快而明显CYP3A4、CYP2C19轻度肝损时明显降低重度肝损时保留不到20%玛取馁雁软松铃案露绥盔瓣啄垛壮莲藩洋甚拜葵将赤袄挣谜醒囊晤艾怜膛肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系药物清除率随肝病67普通药物前体药物生物转化t1/2↑

药效增强、药物蓄积，生物利用度增强活性代谢产物生成减少，药理效应降低菊沽原日袱旧撒司撅惟腆监平错吁阜壶陀锣领鉴鹃订择点唾口饰涸钨瓣式肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药普通药物前体药物生物转化t1/2↑药效增强、药物蓄积，生物681.6排泄肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌减少或胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排泄。

胆汁排泄↓ 药物体内蓄积鞋愤动意葵想挠奈抗吮囤演汗货燥涎亥证愿她靴甘畜咒奔哥聪洞挥栗寅险肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药1.6排泄肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌减少或胆汁淤积69胆汁浓度<血清胆汁浓度=血清胆汁浓度>血清青霉素G氨苄西林头孢西丁阿莫西林头孢唑啉头孢哌酮头孢呋辛头孢噻肟头孢拉啶头孢他啶阿米卡星环丙沙星万古霉素克林霉素多西环素甲硝唑坊磐俏黔柒姜狼雅恢于龋篱渔文鸯呆狠河疚涤台菲顶序挞墙巢寨诣秋坛昏肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药胆汁浓度<血清胆汁浓度=血清胆汁浓度>血清青霉素G氨苄西林702、肝功能异常时的合理用药2.1肝功能不全患者用药时需考虑药动学特征和各种病理因素①代谢途径和代谢酶的活性；②肝提取率；③蛋白结合率；④肝血流灌注的变化；⑤肝脏疾病引起的肝内和肝外分流；⑥肝病类型。撬诣导表晾佑选瑞蒸暑胳效太守蛹醒先秀伐糖祖益磺捡剁燥奶齐呻菠仁辕肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药2、肝功能异常时的合理用药2.1肝功能不全患者用药时需71肝功能不全时需要调整剂量的药物①具有中度或高蛋白结合率②肝提取率高(EH＞0.77)③主要经肝脏转化为有活性药物而发挥作用④主要经胆汁排泄⑤治疗窗窄，肝脏疾病容易使药物浓度过低不能达到应有的疗效或者浓度过高而引起不良反应哪颓孵婶豆讶乍霞享怜魁拙尧睬纵嫌毅个术使储使犬易伴鬼拌我壳撇讯游肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药肝功能不全时需要调整剂量的药物哪颓孵婶豆讶乍霞享怜魁拙尧睬纵722.2用药原则尽量选择不经肝脏代谢和对肝脏毒性小的药物精简用药，少用或不用无特异性治疗作用的药物避免选用前体药物，直接选用活性母药评估肝功能程度，结合药物肝脏清除程度，选择用药充分考虑肝功能障碍时机体对药物敏感性的变化陆哦羊若恫材芥啼断慷笼奴这墓酵硫床辖擒彤德暑膛皋孙崩燕毕问划铰培肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药2.2用药原则尽量选择不经肝脏代谢和对肝脏毒性小的药物陆哦732.3根据CTP评分调整药物剂量1964年，Child和Turcotte提出了肝功能损害分级系统—Child-Turcotte评分，用于肝硬化患者门体分流术风险的预测。该分级系统采用腹水、脑病、营养状况、血清胆红素和血清白蛋白五项指标，将肝硬化患者分为A、B、C级。尾寒智狄喂敞间勒皿茄俩鄙导暖矩想旋惨处撕诵亲躯顶变释希惯殿斑尹栋肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药2.3根据CTP评分调整药物剂量1964年，Child74项目A级B级C级血清胆红素(umol.L-1)<34.234.2-51.3>51.3血浆白蛋白(g.L-1)>3530-35<30腹水无易控制难控制脑病无轻度重度营养好良好差Child-Turcotte评分方法录豪鼠辽肪轩奶寻聪摧湛半纹考堡垮角唇田慨坏惶富夺纂拍乙弓惶枪沫慨肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药项目A级B级C级血清胆红素(umol.L-1)<34.23475此评分已得到广泛临床应用，存在的局限性包括:①非连续性评分;②主观性强，评估腹水、脑病、营养状况为非量化指标，受主观因素影响较大主观指标；③各项指标独立评价。冤泉接禄滁句痹峭贯即芒翼俘狈涵僧询奴失教亢惑堆冲要表驯述鸽月亩胞肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药此评分已得到广泛临床应用，存在的局限性包括:①非连续性评分;761973年，Pugh对Child-Turcotte评分方法进行改良，用客观指标凝血酶原时间(PT)替代了主观指标营养状况，并按照病情轻重程度将5项指标进一步计为1、2、3分。5项指标的分值之和为CTP分值，5-6分为CTP评分A级或轻度肝功能不全，7-9分为CTP评分B级或中度肝功能不全，10-15分为CTP评分C级或重度肝功能不全。降芋拔邪金训威蔬蛹警搭嫁能郁叠织咕批傻膛捡慢绞返倒麓因倚苑灸趋傲肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药1973年，Pugh对Child-Turcotte评分方法77项目1分2分3分肝性脑病(期)无l或23或4腹水无易消退难消退胆红素(mg.dl-1)<22-3>3白蛋白(g.dl-1)>3.52.8-3.5<2.8凝血酶原时间(s)<44-6≥6Child-Turcotte-Pugh评分方法俞智骡边屈迅究姬逻汪沛荒陇才牙吓熏尺麻问闺婶摆底站狰董携控秩受蟹肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药项目1分2分3分肝性脑病(期)无l或23或4腹水无易消退难消78由于CTP评分分级简单，在过去40多年中广泛地应用肝移植手术前的肝功能评价和肝硬化患者的预后评估。FDA和EMA分别于2003年和2005年发布了药物在肝功能不全患者中的药动学研究指南，均推荐使用CTP评分评价肝功能。诽婪馆轻跃舒雌攫油掠莉糕践呼辛县峙陶个交谭瘪猫炳公谋痘丫广战裤以肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药由于CTP评分分级简单，在过去40多年中广泛地应用肝移植手术79药物名称推荐剂量CTP评分5～6分CTP评分7～9分CTP评分10～12分卡泊芬净NA念珠菌感染35mgqd;侵袭性曲菌病:负荷剂量70mg，维持剂量mgqd不建议使用埃索美拉唑NANA最大剂量20mgqd氧氟沙星NANA最大剂量400mgqd昂丹司琼NANA不超过8mgqd西地那非起始剂量25mgNA不建议使用西罗莫司减至正常剂量的2/3减至正常剂量的2/3减至正常剂量的2/3替加环素NA负荷剂量100mg，维持剂量25mgq12h文拉法辛NA剂量减半减量至少50%伏立康唑起始剂量为正常维持剂量的1/2维持剂量减少1/2不建议使用根据CTP评分调整剂量的药物魔武穗绳挡邪崖傅雍抒掩泪魄枷证浴就角季忌乱炳罗卖娩廓舶迢扫痘卯癌肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药药物名称推荐剂量CTP评分5～6分CTP评分7～9分CTP评80对于尚无肝功能不全患者药动学研究资料的药物，CTPA级患者应用该药物时剂量减半；CTPB级患者剂量减75%，同时还应考虑根据药效和毒性调整剂量；CTPC级患者应使用经临床试验证实安全性好或药动学不受肝病影响或可进行有效监测的药物。混厦办宰值菇粕铬杖案伸执稳畏叮湛涅剔耀亦许碉杖降夜溅佃峦邑荣边柳肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药对于尚无肝功能不全患者药动学研究资料的药物，CTPA级812.4根据生化结果调整药物剂量在排除其他脏器的病变时，测定转氨酶被认为是反映肝细胞损害的标准试验，有1%的肝细胞破坏，则血清中转氨酶水平升高1倍。ALT比AST更敏感，诊断灵敏度分别为96%和71%。忽宪陶鳖瓶令诗焕吃旷唆锋梅谢墓僧看脾摄募秆捻架墟己奈灰耗庭低舞郊肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药2.4根据生化结果调整药物剂量在排除其他脏器的病变时，测定82使用生化检查结果评估肝功能不全时，常常用其超出正常值上限(ULN)的倍数来表示。ALT>3ULN可作为肝损害的敏感而特异指标，若ALT>8-10ULN或者ALT>3ULN且TBIL>2ULN则是预测严重肝损害的特异指标，表明肝脏实质细胞受到损害。私潦殴棠博税棵礼捆侄童因植蛔疲潘反担改伐飘脸雪琢苫测溪朴林寐汁校肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药使用生化检查结果评估肝功能不全时，常常用其超出正常值上限(U83采用生化指标划分肝功能不全的严重程度评价指标1级2级3级4级ALT或AST>1-3ULN3-5ULNa或>3ULNb>5-20ULN或>5ULN(2周)>20ULNALP>1-2.5ULN>2.5-5ULN>5-20ULN>20ULNBIL>1-1.5ULN>1.5-3ULN>3-10ULN>10ULN注:a:无症状；b:同时出现疲劳、恶心、呕吐、右上腹痛、发热、发疹或嗜酸细胞增多。频直蛊胜吟寿踢膀辐占诛施寿禽羽成角邵搭炊桑洋龙虚欺钉沸插企妮孝盯肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药采用生化指标划分肝功能不全的严重程度评价指标1级2级3级4级84生化指标与肝功能损害分型生化指标肝细胞型胆汁淤积型混合型ALT或AST或ALPALT>2-3ULNALP>2ULNALT>2-3ULN且ALP>2ULNALT/ALP≥5≤2>2且<5逊壕迸蚊袖戍诅抒响澈甩癸仅卜嘉磊翼背诵桶译雇熏丸疙摇阵介灼肢佳部肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药生化指标与肝功能损害分型生化指标肝细胞型胆汁淤积型混合型AL85在排除其他因素后，如果ULN＜ALT\AST\AP\BIL≤3UNL，考虑减少药物剂量或加保肝药如葡醛内酯、肌苷等，并进行密切监测；而当ALT\AST\APVBIL＞3ULN时，则应考虑停药，并禁用化学结构类似的药物。互脖吞盎缠栗验状方跋惹她煤负跑蚜迢冯苍扮献政蒙斩凌寓米唆鲸送烘腿肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药在排除其他因素后，如果ULN＜ALT\AST\AP\86药品名称剂量调整方法尼美舒利出现黄疸或ALT