慢性中性粒细胞白血病(讲稿)VIP

慢性中性粒细胞白血病1Chronicneutrophilleukemia(CNL),Tuohy1920年首次报道一例患者中性粒细胞持续性增高伴脾大，无发热、炎症、肿瘤或其他可引起反应性白细胞增多的疾病。1964年Tanzer等首次采用“慢性中性粒细胞白血病”这一名称。2CNL是一种BCR/ABL阴性的骨髓增殖性疾病，多发生于老年人，以成熟中性粒细胞持续性增多，肝、脾肿大为特点。

骨髓示粒系造血扩增，但没有原始粒细胞的增多。

血清VitB12和转钴氨素增高，高尿酸血症，中性粒细胞碱性磷酸酶增高。3临床表现

Reilly2002年综合分析了文献报道的33例CNL患者:诊断时的中位年龄为62.5(15-86)岁，约90%的患者年龄在50岁以上，男性多于女性(2:1)。

常有乏力、厌食、体重下降、腹痛，易出现皮肤淤斑。1/3的患者可出现痛风性关节炎的症状和体征，肝脾肿大常见，淋巴结肿大少见。

CNL患者可有出血趋势，可能与疾病晚期血小板减少、血小板功能异常或白血病细胞浸润血管壁有关。4实验室特点

大多数患者血红蛋白正常或轻度贫血，血小板计数一般很少低于100109/L。所有患者均有外周血白细胞增多，诊断时白细胞均数为54.3109/L(10-172109/L)；分类中性粒细胞占90%-95%，以杆壮核和分叶核粒细胞为主，很少出现中、晚幼粒细胞及有核红细胞，一般无原始细胞出现。

骨髓示粒细胞增生，无分布异常；原始粒细胞比例无明显增高。巨核细胞数正常或增加，与CML不同的是很少出现网状纤维。5CNL患者Ph染色体、BCR基因重排、BCR-ABL转录本阴性。多数患者染色体核型正常，细胞遗传学异常发生率约为37%，主要包括8号、21号染色体三体，20q-和t(1;20)。

CNL的病变可能不仅限于中性粒细胞，Bohm等用HUMARA方法分析克隆性时发现T细胞也为单克隆性，属于恶性克隆的一部分。6

血清VitB12结合蛋白与VitB12水平增高，血尿酸和乳酸脱氢酶浓度高于正常，血清G-CSF浓度减低(说明恶性粒系造血对G-CSF合成具有抑制作用)。

几乎所有患者中性粒细胞碱性磷酸酶均增高。中性粒细胞功能增强，包括超氧化物产生和NBT还原作用；但抗菌作用减弱。中性粒细胞内常可见到中毒颗粒和Dohle小体。这些均说明CNL的中性粒细胞处于激活阶段。7鉴别诊断:

Ben-Tal等1997年提出：(1)中性粒细胞性-慢性粒细胞白血病(neutrophilic-chronicmyeloidleukemia,N-CML)；(2)浆细胞恶性疾病相关的中性粒细胞增多(plasmacelldyscrasia-associatedneutrophilia)；(3)伴病态造血的CNL(chronicneutrophilicleukemiawithdysplasia)。

Reilly在此基础上提出“真正”CNL的诊断应在仔细排除这些疾病以及最常见的类白血病反应的基础上产生。8中性粒细胞性-慢性粒细胞白血病:

1996年Pane等报道3例满足CNL诊断的Ph1阳性CML，其后陆续又有病例报道。这类病例bcr-abl重排断裂点在bcr基因的19外显子和20外显子之间，翻译产物为230Kda，命名为N-CML。

N-CML与典型的CML比较具有更好的预后，白细胞计数低，外周血幼稚粒细胞比例低，贫血更轻，脾脏肿大更不明显，中性粒细胞碱性磷酸酶一般正常，急变的可能性较小。

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诊断标准(CNL)

WHO(2008)制定的诊断标准为：

1.外周血白细胞增多，25109/L：杆状核和分叶

核粒细胞占白细胞的80%以上，早、中、晚幼粒

细胞10%，原始粒细胞小于1%。

2.骨髓活检为细胞增生性骨髓：中性粒细胞计数及

百分比均增高，原始粒细胞小于5%，中性粒细胞

成熟正常。

3.肝脾肿大。104.无其他可引起中性粒细胞增多的因素存在：无感染

或炎症反应，无其他肿瘤存在(若有，应根据细胞

遗传学和分子研究证明粒细胞的克隆来源)。

5.Ph染色体或BCR/ABL融合基因阴性。

6.无PDGFRA、PDGFRB或FGFR1重排

7.无其他骨髓增殖性肿瘤(PVMF或ET)的证据：如红细

胞容量正常，无异常巨核细胞增殖，无网状蛋白或

胶原纤维，血小板计数小于450109/L等。

8.无MDS或MDS/骨髓增殖性肿瘤的证据：无粒系形态

异常，其他髓系细胞无MDS改变，单核细胞计数小

于1.0109/L。11NewgeneticfindingsinCNLandaCML50%-60%的CNL或aCML患者存在集落刺激因子3受体突变(CSF3R;GCSFR)。约25%的aCML患者存在SETBP1(Set结合蛋白)突变。SETBP1与SET相互作用,SET为抑癌蛋白磷酸酶2A(PP2A)的负性调节剂。GotlibJ.Blood.2013;122(10):1707-171112CSF3R突变包括两类——胞浆内的截短型突变(无义或移码突变)和细胞外的点突变(最常见的突变——膜近端区突变T618I)。CSF3R的下游信号为JAK和SRC酪氨酸激酶途径，这两类突变的下游信号途径和激酶抑制剂的敏感性不同——(1)截短型突变下游信号主要通过SRC激酶发挥作用，因此对SRC激酶抑制剂(如Dasatinib)敏感。(2)膜近端区突变主要激活JAK信号传导，对JAK激酶抑制剂如Ruxolitinib敏感。13GotlibJ.Blood.2013;122(10):1707-171114

中性粒细胞增多

筛选继发因素

反应性增多/有诱因

类白血病反应

无诱因或不详

治疗原发病BCR/ABL1阳性？CML

Yes

No

骨穿、活检、遗传学检查

外周血筛选CSF3R和/或SETBP1突变

No

CNL诊断标准不典型CML诊断标准

其他髓系肿瘤(CMML、MPN-U等)

膜近端突变CSF3R突变阳性？截短型突变

YesYes

No

JAK抑制剂治疗羟基脲、IFN、化疗、移植等SRC激酶抑制剂或

JAK抑制剂15

治疗

目前尚无系统的治疗研究报道，也无标准的治疗方案产生。

1.脾区放疗和脾切除术曾被用来减低肿瘤负荷和缓解

腹部不适，但脾切除易加重中性粒细胞增多。

2.口服化疗药主要包括马利兰、羟基脲，可以降低白

细胞计数、缩小脾脏，使患者维持在慢性稳定期。163.干扰素可以迅速降低肿瘤负荷，并可取得

较长(数年)的临床缓解。干扰素还可以增

强受损的NK和吞噬细胞功能，