抗凝药物的发展课件

抗凝药物的发展

（普通肝素→戊糖）

青岛大学医学院附属医院血管外科王豪夫血栓栓塞事件的流行病学

肥胖家族史高血脂吸烟糖尿病高血压缺乏运动高龄血栓形成的机制

血管壁血液成分血流改变血栓栓塞事件的处理策略凝血系统抗凝的三个阶段普通肝素1936开始用于临床低分子肝素1980开始用于临床Xa因子抑制剂2004开始用于临床{针剂目前中国已经上市(GSK唯一生产),片剂刚刚开始在中国开展上市工作(目前有四家公司在申报阶段)?......}肝素的抗凝机理ATⅢ对因子Ⅹa的亲和力强于凝血酶70倍抗凝血活酶共6种其中AT-Ⅲ活性最强，占体内总抗凝作用50-67%肝素能与ATⅢ中带正电的赖氨酸残基结合，使其构型改变，暴露出精氨酸的活性位点，更易于凝血因子丝氨酸活性部位结合，加快它们的灭活（达1000倍）普通肝素（UFH）费用低,肾功能不全的病人可以使用,孕妇也可使用.半衰期较短，约1小时.个体差异大,用药期间必须监测出凝血时间或部分凝血活酶时间诱发血小板减少,皮肤过敏,长期应用会骨质疏松可用硫酸鱼精蛋白静注有效中和，通常1mg鱼精蛋白能中和100单位UFH。其他抗凝药物华法林钠VitK拮抗剂。Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和蛋白C、蛋白S等。水蛭素TFPI蛇毒类如蝮蛇抗栓酶作用机理

肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-XaactivityAnti-IIaactivity5,00010,00015,00020,0002001000MWActivity(U/mg)不同低分子肝素的区别

Mw(Da) 分级分离方法Enoxaparin-钠3500-5500-抽取裂解-碱Nadroparin-钙3600-5000脱氨基裂解–亚硝酸Reviparin-钠4500-5000脱氨基裂解–亚硝酸Dalteparin-钠5600-6400脱氨基裂解–亚硝酸Tinzaparin-钠5600-7500-抽取裂解-肝素酶Certoparin-钠6000-6700脱氨基裂解–硝酸异戊酯UFH5000-30,000从猪或者牛组织中抽取低分子肝素与普通肝素分子量比较

根据HPLC分析图做出的Fraxiparine(速碧林)和普通肝素的分子量分布图X=4,500±500X=15,000±6,000FRAXIPARINEUH2,0006,00010,00020,000Molecularmass(dalton)低分子肝素钙的特点1、最先应用于临床并获得临床证据,临床用药最广泛.2、平均分子量4500道尔顿，窄谱.3、心功能不全时须限钠，对MI、UA时应用钙盐有利.4、慢性肾病长期血透病人，往往有高钠低钙，因此低分子肝素钙更有利.5、钙盐注射部位不疼痛，钠盐疼痛较剧烈,病人耐受性差.6、不含防腐剂.7、抗Xa因子、抗IIa因子比值最大（3.2：1）,具有更大的抗血栓形成作用，更小的危险性.8、钙盐较少出现皮肤瘀斑,钠盐用后瘀斑,病人依从性差.Xa因子抑制剂----璜达肝癸钠1982：戊糖被首次化学合成(Toulouse,France)1988:获得化合物专利（专利号：EP0084999B1）2001:璜达肝癸钠被批准用于骨科大手术后的VTE预防2004:璜达肝癸钠被批准用于VTE的治疗2005:璜达肝癸钠被批准用于腹部手术VTE的预防2006:璜达肝癸钠被批准用于内科病人的VTE预防2007:璜达肝癸钠被批准用于ACS2008:璜达肝癸钠在中国上市(2008年10月)

磺达肝癸钠临床主要应用范围及循证治疗VTE治疗DVT和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE预防VTE骨科大手术PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS内科患者

ARTEMIS腹部手术

PEGASUSAPOLLO治疗ACS治疗NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6>50000例患者Xa因子抑制剂的临床－DVT预防和治疗骨科预防血栓的效果较低分子肝素（克赛）更好,总的危险性降低了55.2%(P=0.000000000000000001).骨科预防和治疗血栓不增加出血倾向.Xa因子抑制剂新一代的抗凝药物,有别于肝素和低分子肝素，具有新的里程碑意义.临床效果和安全性又向前跨了一大步.Ⅻ因子即接触因子，内源性凝血的启动因子。当血管腔内滤器或支架植入，或血管旁路手术，或者血管腔内操作时，必然招致Ⅻ因子激活，此时建议应用UFH。璜达肝癸钠（安卓）有何优势新一代的抗凝药物,有别于肝素和低分子肝素，具有新的里程碑意义.临床效果和安全性又向前跨了一大步，选择性抑制Xa因子，抗凝作用更强,出血风险更少,更容易掌控。安卓®DVT预防效果显著，安卓®比低分子肝素减少至少50%的骨科大手术后DVT/PE的发生，且不增加出血风险。