外周神经系统药物讲义课件

第三章外周神经系统药物第三章本章内容拟胆碱药抗胆碱药肾上腺素受体激动剂组胺H1受体拮抗剂局部麻醉药本章内容拟胆碱药第一节拟胆碱药第一节拟胆碱药Ach的生物合成、贮存、释放和摄取

Ach的生物合成、贮存、释放和摄取AchE催化Ach水解的机制

乙酰化酶无活性胆碱酯酶有活性酶的复活AchE催化Ach水解的机制乙酰化酶胆碱酯酶酶的复活胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂（抗胆碱酯酶药）分类M受体激动剂N受体激动剂胆碱酯类——氯贝胆碱生物碱类——毛果芸香碱选择性M受体亚型激动剂拟胆碱药M1受体激动剂为抗老年痴呆（阿尔茨海默病，AD）药物不可（难）逆性可逆性生物碱类季铵类——溴新斯的明叔胺类——盐酸多奈哌齐其他类AchE复活剂抗老年痴呆药物胆碱受体激动剂分类M受体激动剂胆碱酯类——氯贝胆碱拟胆M1胆碱酯类M受体激动剂名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine—醋甲胆碱Methacholine口腔粘膜干燥症支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱Carbachol青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethanechol腹气胀；尿潴留胆碱酯类M受体激动剂名称结构式临床应用乙酰胆碱—醋甲胆氯贝胆碱——胆碱酯类M受体激动剂季胺酯键氯贝胆碱——胆碱酯类M受体激动剂季胺酯键理化性质1、溶解性：极易溶于水2、稳定性P-π共轭效应CH3空间位阻效应

水溶液稳定可高温消毒理化性质1、溶解性：极易溶于水水溶液稳定3、旋光性S-异构体的活性大大高于R-异构体3、旋光性S-异构体的活性大大高于R-异构体拟胆碱药的构效关系

五原子规则C(CH3)3代替无活性如氯贝胆碱2.亚乙基桥——α位3.季铵基②若乙基或含C更多的烷基取代则活性下降①①被丙酰基或丁酰基等取代则活性下降②被芳环酰基或大基团取代则为抗胆碱③被氨甲酰基取代则酯键稳定不易水解如卡巴胆碱2.亚乙基桥——β位2.亚乙基桥3.季铵基1.乙酰氧基拟胆碱药的构效关系五原子C(CH3)3代替无活性如氯贝胆碱问：为什么卡巴胆碱较乙酰胆碱不易水解，作用持久？氨甲酰基N上孤对电子与羰基形成P-π共轭，使羰基C正电性较乙酰基低，不易水解，作用持久问：为什么卡巴胆碱较乙酰胆碱氨甲酰基N上孤对电子与羰基形成P生物碱类M受体激动剂名称结构式临床应用毒蕈碱Muscarine

—毛果芸香碱Pilocarpine青光眼槟榔碱Arecoline驱绦虫药泻药生物碱类M受体激动剂名称结构式临床应用毒蕈碱—毛果芸香毛果芸香碱——生物碱类M受体激动剂内酯环叔胺，在体内以季铵正离子为活性形式毛果芸香碱——生物碱类M受体激动剂内酯环稳定性无活性无活性C3-差向异构化内酯环水解开环碱性条件稳定性无活性无活性C3-差向异构化内酯环水解开环碱性条件衍生药物前药：内酯环水解开环，羧基、羟基酯化氨甲酸酯类似物：水解失活慢，长效衍生药物前药：内酯环水解开环，羧基、羟基酯化氨甲酸酯类似物：溴新斯的明——可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂（熟悉）溴新斯的明——可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂（熟悉）性质水溶液呈中性水解后重氮化偶合反应，显红色Na偶合部位水解产物——间二甲氨基酚钠盐P66性质水溶液呈中性Na偶合部位水解产物——间二甲氨基酚钠盐P6代谢主要代谢物是酯水解产物——溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与溴新斯的明相似，但较弱的活性代谢主要代谢物是酯水解产物——溴化作用机制酰化失活水解

慢复能可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂Ach胆碱+乙酸积聚水解

快作用增强并延长作用机制酰化失活水解复能可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂Ach构效关系季铵离子①增强与胆碱酯酶结合，②降低脂溶性，不易穿过血脑屏障，从而降低中枢作用N,N-二甲基取代比N-甲基取代更稳定，不易水解而失活构效关系季铵离子①增强与胆碱酯酶结N,N-二甲基取代比N-甲第二节抗胆碱药第二节抗胆碱药分类M受体拮抗剂N受体拮抗剂茄科生物碱类——硫酸阿托品合成——溴丙胺太林M受体亚型选择性拮抗剂——哌仑西平神经节N1（降压药）神经肌肉N2（肌松药）生物碱类合成甾类——泮库溴铵四氢异喹啉类——苯磺阿曲库铵抗胆碱药去极化型非去极化型分类M受体拮抗剂茄科生物碱类——硫酸阿托品神经节N1（降压药莨菪碱莨菪酸莨菪醇莨菪烷硫酸阿托品——茄科生物碱类M受体拮抗剂莨菪醇（托品，3α-羟基莨菪烷）无旋光性（内消旋体）莨菪酸（托品酸，α-羟甲基苯乙酸）有旋光性（手性C）酯——莨菪碱（有旋光性）外消旋体——阿托品*（掌握）莨菪碱莨菪酸莨菪醇莨菪烷硫酸阿托品——茄科生物碱类M受体拮抗性质1）碱性——叔N原子较强，使酚酞变红。硫酸阿托品呈中性2）水解——酯键弱酸、近中性下稳定，碱性下易水解性质1）碱性——叔N原子3）Vitali反应：含莨菪酸药物，用发烟硝酸加热处理，发生硝基化反应，生成三硝基衍生物；再加氢氧化钾醇液和一小粒固体氢氧化钾，初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失的反应。3）Vitali反应：含莨菪酸药物，用发烟硝酸加4）氧化反应：与硫酸、重铬酸钾加热，水解产物莨菪酸被氧化成苯甲醛，有苦杏仁臭味。4）氧化反应：与硫酸、重铬酸钾加热，水解其它茄科生物碱类M受体拮抗剂莨菪碱山莨菪碱东莨菪碱樟柳碱

莨菪醇(托品)6-羟基莨菪醇东莨菪醇(莨菪品)东莨菪醇(莨菪品)6,7-β-氧桥6,7-β-氧桥++++莨菪酸(托品酸)莨菪酸(托品酸)莨菪酸(托品酸)樟柳酸(α-羟基托品酸)其它茄科生物碱类M受体拮抗剂莨菪碱问：试根据阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱的结构，比较中枢作用强弱，并说明理由。东莨菪碱阿托品樟柳碱山莨菪碱问：试根据阿托品、东莨菪碱、东莨菪碱东莨菪碱阿托品樟柳碱山莨菪碱构效关系：氧桥，羟基东莨菪碱阿托品溴丙胺太林——合成M受体拮抗剂P74酯键水解溴丙胺太林——合成M受体拮抗剂P74酯键水解阻断M受体——酰基上的大基团M受体拮抗剂的构效关系药效基本结构——氨基乙醇酯阻断M受体——酰基上的大基团M受体拮抗剂的构效关系药效基本结M胆碱受体拮抗剂的基本结构1.分子一端有正离子基团，与受体负离子结合。此结构与激动剂相似，可竞争M受体2.分子另一端有较大环状基团，与受体附加结合，此外分子特定位置有羟基，也可增加与受体结合，这些均与激动剂区别，产生拮抗3.一定长度的结构单元（如酯基）将两端连接起来M胆碱受体拮抗剂的基本结构1.分子一端有正离子基2.分子1、R1、R2为较大疏水基团，如碳环或杂环，通过疏水性力或范德华力与受体结合，产生强拮抗活性，尤其两个环不同时活性更强；但基团太大，如萘基，会产生立体位阻，妨碍与受体结合，无活性2、R3多为OH，可通过形成氢键，与受体结合增强。3、X多为酯键-COO-，但不是活性必需的。M胆碱受体拮抗剂的基本结构1、R1、R2为较大疏水基团，如碳环或杂环，通过疏M胆碱受体4、n在2～4之间，n=2最佳，n＞4活性降低或消失5、N为季铵盐或叔胺，与受体负离子部位结合6、R4、R5以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好，也可形成杂环。M胆碱受体拮抗剂的基本结构4、n在2～4之间，n=2最佳，n＞4活性降低或消失M胆碱苯磺阿曲库铵非去极化型肌松药的结构特点：双季胺结构，两个季胺N间隔10~12个原子，季胺N上有较大取代基，多数含苄基四氢异喹啉结构。设计原理——软药：容易代谢失活的药物，完成治疗后，按预先规定的代谢途径和可控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性对称结构四氢异喹啉苯磺阿曲库铵非去极化型肌松药的结构特点：双季胺结构，两个季主要代谢方式：a.Hofmann消除反应,b.酯水解反应主要代谢方式：a.Hofmann消除反应,b.酯水解反旋光异构体4个手性中心顺苯磺阿曲库铵（1R-cis，1R-cis）活性最强旋光异构体泮库溴铵双季铵结构5雄甾烷衍生物无雄性激素作用大手术辅助药首选药物泮库溴铵双季铵结构第三节肾上腺素受体激动剂第三节肾上腺素药的分类拟肾上腺素药（肾上腺素受体激动剂）（拟交感神经药，拟交感胺，儿茶酚胺）抗肾上腺素药（肾上腺素受体阻滞剂）属于循环系统药物肾上腺素药的分类拟肾上腺素药（肾上腺素受体激动剂）肾上腺素受体激动剂的分类α受体激动剂β受体激动剂α和β受体激动剂：如肾上腺素、盐酸麻黄碱α1受体：升高血压，抗休克α2受体α1和α2受体外周：治鼻黏膜充血，降眼压中枢：降血压β1受体：强心，抗休克β2受体：平喘，改善微循环，沙丁胺醇β3受体：调节人体热量平衡、葡萄糖代谢，治疗糖尿病肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂的分类α受体激动剂α1受体：升高血压，抗肾上腺素（了解）基本结构——β-苯乙胺儿茶酚胺结构：具有1,2-苯二酚（儿茶酚）结构和胺基的化合物

βα*肾上腺素（了解）基本结构——β-苯乙胺βα*性质：1）饱和水溶液显弱碱性反应

酚羟基，酸性弱，易溶于NaOH，不溶于氨溶液和Na2CO3仲胺，碱性强，易溶于矿酸（无机酸，如硫酸、盐酸、硝酸、磷酸等）性质：1）饱和水溶液显弱碱性反应酚羟基，酸性弱，易仲胺，碱性质2）还原性——邻苯二酚结构易被氧化聚合肾上腺素红（红色）多聚体（棕色）空气中的氧、光照性质2）还原性——邻苯二酚结构易被氧化聚合肾上腺素红（红色）问：肾上腺素为什么应避光并避免与空气接触？此外，储存时还应注意什么？或：肾上腺素为什么易氧化变质？应如何储存？问：肾上腺素为什么应避光并稳定性：肾上腺素具邻苯二酚结构，具还原性，与空气中的氧接触或光照易氧化变色储存：避光，避免与空气接触，加入焦亚硫酸钠等抗氧剂稳定性：肾上腺素具邻苯二酚结代谢儿茶酚氧位甲基转移酶单胺氧化酶代谢儿茶酚氧位甲基转移酶单胺氧化酶肾上腺素的前药地匹福林肾上腺素苯环上的两个酚羟基被酯化形成的双特戊酯肾上腺素的前药地匹福林肾上腺素苯环上的两个酚羟基被酯化形成盐酸麻黄碱（了解）

·HCl又称麻黄素苯环不含酚羟基，即不含儿茶酚胺结构α碳含一个甲基**αβ盐酸麻黄碱（了解）·HCl又称麻黄素**αβ1）旋光性：两个手性C，四个异构体，均具肾上腺素作用，但强度不同，其中(-)麻黄碱活性最强。水溶液呈左旋性性质

**1）旋光性：两个手性C，四个异构体，性质**2）α-氨基-β-羟基特征反应：被高锰酸钾、铁氰化钾等氧化为苯甲醛（特臭）和甲胺（红色石蕊试纸变蓝）性质

βα

P912）α-氨基-β-羟基特征反应：性质βα P91N上引入叔丁基，β2

受体选择性增强酚羟基，与FeCl3作用显紫色，与NaHCO3作用产生橙黄色沉淀沙丁胺醇N上引入叔丁基，β2受体选择性增强沙丁胺醇肾上腺素受体激动剂的构效关系β-苯乙胺基本结构，即取代苯基与脂肪族伯胺（或仲胺）以二碳链相连，为活性必需两个C最好，碳链增长或缩短均使作用降低β-C上常连醇羟基，可通过氢键与受体结合，故立体构型影响活性，其中R构型（左旋体）活性最强α-C上连一个甲基，外周活性降低，中枢毒性增大，取代基越大，活性越弱，毒性越强。还可产生空间位阻，不易受MAO代谢，稳定性增加，时间延长αβ肾上腺素受体激动剂的构效关系β-苯乙胺基本结构，即取代苯基与αβN上取代基对α和β效应的相对强弱有显著影响。取代基越大，α效应越弱，β效应越强。其中异丙基、叔丁基和环戊基取代，β效应最强。原因：β受体上有亲脂性口袋，可容纳加大烷基，而α受体上没有。此外，不同的取代基对β亚型的选择性不同。取代基代表药物效应H去甲肾上腺素α甲基肾上腺素α、β异丙基异丙肾上腺素β叔丁基沙丁胺醇β2αβN上取代基对α和β效应的相对强弱有显著影响。取取代基代表αβ苯环上有酚羟基，作用增强，尤其3,4-（儿茶酚胺）活性最强。其中4-羟基是活性必需的。苯环上无酚羟基，作用减弱，但极性小，易透过血脑屏障，具中枢作用，且不易被COMT代谢，作用时间延长苯环上3-取代基的活性：羟乙基＞羟甲基＞羟丙基苯环被其它环代替，外周活性保留，中枢活性降低αβ苯环上有酚羟基，作用增强，尤其3,4-（儿茶酚胺）第四节组胺H1受体拮抗剂第四节抗组胺药物的分类组胺酸脱羧酶抑制剂阻断组胺释放的抗组胺药组胺H1受体拮抗剂组胺H2受体拮抗剂（消化系统药物）抗组胺药物的分类组胺酸脱羧酶抑制剂组胺H1受体拮抗剂的分类组胺H1受体拮抗剂的分类（

）

n组胺H1受体拮抗剂的结构通式R1、R2=芳环、杂环、联成三环（）n组胺H1受体拮抗剂的结构通式R1、R2=芳环马来酸氯苯那敏（了解）丙胺类又名扑尔敏马来酸氯苯那敏（了解）丙胺类又名扑尔敏马来酸氯苯那敏枸橼酸-醋酐水浴性质红紫色1、升华性2、叔胺类反应（脂肪、脂环、芳香叔胺）3、马来酸反应：不饱和键，KMnO4褪色4、吡啶反应P100马来酸枸橼酸-醋酐水浴性质红紫色1、升华性P100S构型（右旋体）光学活性：一个手性C，两个异构体R构型（左旋体）消旋体（药用）＞＞S构型（右旋体）光学活性：一个手性C，两个异构体R构型（左旋代谢氯苯那敏：N-去一甲基、去二甲基、氧化马来酸：羟化为酒石酸代谢氯苯那敏：N-去一甲基、去二甲基、氧化氯雷他定

与其他三环类抗组胺药的主要区别：用中性的氨基甲酸酯代替碱性的叔胺，导致其中枢镇静作用降低活性代谢产物：去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定），已上市三环类氯雷他定与其他三环类抗组胺药的主要区别：三环类盐酸西替利嗪

安定药羟嗪的代谢产物哌嗪类盐酸西替利嗪安定药羟嗪哌嗪类咪唑斯汀一个芳环和三个含N杂环以C-N键相连含两个胍基结构N处于芳胺、酰胺中，碱性很弱哌啶类咪唑斯汀一个芳环和三个含N杂环以C-N键相连哌啶类具有双重作用：高特异性和选择性组胺H1受体拮抗剂，同时有效抑制其它炎性介质释放不良反应极少：无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用主要代谢途径：肝中的葡萄糖醛酸化，不经P450代谢，且代谢物无抗组胺活性不具中枢镇静作用，但优于其他第二代H1受体拮抗剂具有双重作用：高特异性和选择性组胺H1受体拮抗剂，同时有效抑第五节局部麻醉药第五节局部麻醉药局部麻醉药：局部使用时能够可逆性阻断周围神经冲动从局部向大脑传递的药物。局部麻醉药：局部使用时能够分类酯类——盐酸普鲁卡因酰胺类——盐酸利多卡因氨基酮类、氨基醚类、氨基甲酸酯类、脒类等——盐酸达克罗宁P119表3-17分类酯类——盐酸普鲁卡因P119表3-17局麻药的化学结构组成

亲脂性芳环——脂溶性，穿透细胞膜到达作用部位中间连接功能基（酯、酰胺、酮基等）亲水性胺基（叔胺）——水溶性，利于转运，并可与Na+通道受点部位结合

P111图3-15局麻药的化学结构组成亲脂性芳环——脂溶性，穿透细胞膜到达作局麻药的作用机制

P111图3-16局麻药通过与Na+通道受点部位结合直接作用于Na+通道，阻断Na+内流，降低或防止神经细胞膜去极化，降低兴奋性，使其稳定，从而阻断神经冲动的传导亲脂性芳环、烃基、碳链——范德华力羰基——偶极-偶极吸引(受芳环取代基影响)N正离子——电性作用局麻药的作用机制P111图3-16局麻药通过与Na+通盐酸普鲁卡因（掌握）酯类酯类局麻药的基本结构组成：芳香酸和氨基醇盐酸普鲁卡因（掌握）酯类酯类局麻药的基本结构组成：芳香酸和氨酸碱性普鲁卡因显碱性叔胺N：碱性较强芳胺N：碱性较弱水溶液（盐酸普鲁卡因）呈中性酸碱性普鲁卡因显碱性鉴别——芳香第一胺（芳伯氨基）猩红色偶氮颜料碱性β-萘酚重氮盐亚硝酸钠鉴别——芳香第一胺（芳伯氨基）猩红色偶氮颜料碱性β-萘酚重氮与碱的反应室温：析出油状普鲁卡因，放置后形成结晶加热：水解生成二乙氨基醇：挥发性游离胺，蒸气可使红色石蕊试纸变蓝对氨基苯甲酸钠：酸化后析出对氨基苯甲酸

P112与碱的反应室温：析出油状普鲁卡因，放置后形成结晶P112稳定性1）易氧化变色——芳伯氨基2）易水解失效——酯基影响因素pH值：pH3~3.5最稳定，pH<2.5或>4水解加快温度：温度升高，水解加快产物：二乙氨基醇，对氨基苯甲酸后果：贮存中不稳定，作用时间短1）易氧化变色——芳伯氨基2）易水解失效——酯基影响因素pH值：pH3~3.5最稳定，pH<2.5或>4水解加快温度：温度升高，水解加快产物：二乙氨基醇，对氨基苯甲酸后果：贮存中不稳定，作用时