抗菌药物的合理使用20130821(远东)课件

抗菌药物的合理使用自我介绍田晓东1984-1992：中国药科大学吗药学专业药物化学专业硕士研究生1992-至今：南山医院主任药师，临床药学主任如何面对（应付）抗菌药物专项检查检查内容（一）抗菌药物临床应用管理情况100分（二）医疗机构抗菌药物使用情况90分（三）清洁手术预防使用抗菌药物情况110分（一）抗菌药物临床应用管理情况100分关于责任状1、门诊抗菌药物处方比例2、急诊抗菌药物处方比例3、抗菌药物送检率4、住院抗菌药物使用率5、住院抗菌药物使用强度6、抗菌药物金额比例7、预防使用抗菌药物比例每月（年）要有具体的统计数据及处罚措施能够针对2012年存在问题体现持续改进要求。关于分级管理参考：广东省抗菌药物临床应用分级管理目录，广东省卫生厅，2012.7.26并向核发其《医疗机构执业许可证》的卫生行政部门备案。关于品种限定查进货记录及时清理药库系统中的抗菌药物每半年将抗菌药物临时采购情况向核发其《医疗机构执业许可证》的卫生行政部门备案处方、医嘱点评工作有医院处方及病历点评实施细则（抽样、点评、评判、处罚）定期对抗菌药物使用率、使用强度较高的科室、医生处方进行专项处方点评奖罚措施？25%医生，每位50张抗菌药物处方、医嘱，如何操作评判标准：处方评价表、病历评价表2012年6月抗菌药物处方及病历点评通报对抗菌药物临床应用异常情况开展调查，并采取相应处理措施。相关信息公示2012年7月抗菌药物相关数据微生物送检住院患者抗菌药物使用前微生物检验样本送检率不低于30%限制50%，特殊80%越级使用的问题经验：电脑程序设置自动提醒临床应用和细菌耐药动态管理控制2012年1-3月抗菌药物使用分析（二）抗菌药物使用情况1.住院患者抗菌药物使用率

30分2.住院患者抗菌药物使用强度

30分3.急诊患者抗菌药物使用率15分4.门诊患者抗菌药物使用率（儿科处方除外）15分抗菌药物使用强度住院患者抗菌药物使用强度力争控制在40DDD以下限定日剂量（defineddailydose，DDD）定义：用于主要治疗目的的成人的药物平均日剂量。例如：细菌感染青霉素，80万单位/支医嘱：400万单位，bid，青霉素10支是一个DDD，DDD=1细菌真菌混合感染青霉素注射液，400万单位，bid，氟康唑胶囊，首次剂量0.2g，以后一次0.1g，qd,DDD=2Who每年公布每种抗菌药物的DDD值=抗菌药物使用强度抗菌药物使用强度抗菌药物消耗量（累计DDD数） 同期收治患者人天数×100举例某月（30天）某病区有36张床，每天住满，人天数=36×30=1080假设每个病人每天消耗1DDD，本月总消耗的DDD=36×30=1080

本月总消耗的DDD抗菌药物使用强度=——————————×100=1080/1080×100=100本月人天数（三）清洁手术预防使用抗菌药物情况110分1.

I类切口手术预防使用抗菌药物比例30分2.介入诊断预防使用抗菌药物比例10分3.清洁手术预防用抗菌药物品种选择合理率20分4.清洁手术预防使用抗菌药物用药时机合理率20分5.清洁手术预防用抗菌药物使用疗程合理率15分6.清洁手术预防用抗菌药物联合用药情况15分清洁手术预防用抗菌药物品种选择抗菌药物的合理使用一、政策背景2004年《抗菌药物临床应用指导原则》卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知，卫办医发〔2008〕48号卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知，卫办医政发〔2009〕38号《全国抗菌药物联合整治工作方案》（卫医政发〔2010〕111号）《卫生部关于在全国医疗卫生系统开展“三好一满意”活动的通知》（卫医政发〔2011〕30号）《卫生部办公厅关于做好全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知》（卫办医政发〔2011〕56号）卫生部《2011年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案》关于印发2011年全省抗菌药物临床应用专项整治活动实施方案的通知，粤卫办〔2011〕29号关于进一步推进我市抗菌药物临床应用专项整治活动的通知，深卫人医政〔2011〕17号关于进一步加强我市医疗机构阳光用药制度建设的通知，深卫人医政〔2011〕42号2012年3月5日全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案关于进一步开展全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知卫办医政发〔2013〕37号每年一度的深圳市覆盖所有医院的抗菌药物专项检查已经进行3年

2012年检查结果如何？如何合理使用？常用感染性疾病诊疗指南

1.抗菌药物临床应用指导原则

2.小儿急性呼吸道感染抗生素合理使用指南(试行）

3.急性呼吸道感染抗生素合理使用指南(试行)4.社区获得性肺炎诊断和治疗指南

5.医院获得性肺炎诊断和治疗指南

6.重症脓毒症和脓毒症休克治疗指南

7.严重感染和感染性休克的抗感染治疗

8.新生儿败血症诊疗方案

9.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)10.隐球菌病治疗实用指南

11.肺结核诊断和治疗指南

12.非结核分支杆菌病诊断与处理指南抗菌药物发展简史

1929年，弗来明

(AlexanderFleming)发现青霉素。

一九二八年，弗莱明（AlexanderFleming,1881-1955）在英国伦敦圣玛丽医院任职时，无意中在一个被污染的培养皿中发现，原本打算培养的葡萄球菌，它的生长现象竟被一种青绿色的霉菌（青霉菌，学名：Penicilliumnotatum）所抑制，因此弗莱明推测，青霉菌的分泌物应该具有抑制细菌生长的功效。由于这种抑菌物质是青霉菌的分泌物，因此弗莱明将其命名为青霉素（Penicillin），并于一九二九年，将其观察到的现象首度发表在《英国实验病理学期刊》，但当时并没人理会这个医学史上的重大发现。青霉素青霉素由于当时弗莱明并无法将青霉素纯化出来，因此他只能以含有微量青霉素的粗培养液进行实验，虽然这些粗培养液能够有效杀死试管中的细菌，但当喂食给被细菌感染的兔子或老鼠时，却发现无抑菌的能力。这样的实验结果，使得弗莱明认为青霉素在动物体内无法继续维持其杀菌的效力，因此在发表几篇论文后，就终止了这个研究，使得抗生素的发展停顿了将近十年之久。青霉素一九四O年，英国的弗洛理与钱恩首度从青霉菌的粗培养液中纯化出青霉素，并用「老鼠保护试验法」进行动物实验。首先，他们将致死剂量的细菌注入八只老鼠的体内，其中四只再追加那些初步纯化出来的青霉素，结果发现只有那些注射过青霉素的老鼠存活下来。一九四一年，青霉素首度进行人体试验，并证实它能有效治疗经由细菌感染的症状。同年，弗洛理到美国商谈青霉素的批量生产方法，再加上第二次世界大战的催生，因此在一九四三年，青霉素得以顺利批量生产与应用。青霉素—人类抗菌运动的鼻祖由于青霉素的发现和大量生产，拯救了千百万肺炎、脑膜炎、脓肿、败血症患者的生命，及时抢救了许多的伤病员。青霉素的出现，当时曾轰动世界。为了表彰这一造福人类的贡献，弗莱明、钱恩、弗罗里于1945年共同获得诺贝尔医学和生理学奖。链霉素1944年，瓦克斯曼（SelmanAbrahamWaksman,1888-1973）在灰色链霉菌中发现链霉素（streptomycin），由于链霉素是当时第一个能够有效治疗肺结核的药物，瓦克斯曼因而获颁一1952年的诺贝尔生理医学奖。他的成功，再一次引起全世界科学家对利用微生物生产抗生素的研究热潮。研究新的抗菌药物—人类不懈的追求1950年:氯霉素、多粘霉素、金霉素、土霉素。

60年代:1959年英国Beecham研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核6—氨基青霉烷酸(6--APA)成功。半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。

70年代:头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉素。

80年代:第三代头孢菌素类、单环类、B-内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类抗菌药崛起。

90年代--现在，针对细菌耐药性开发新品种。主攻β-内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药。抗生素史话人们找到6000多种抗生素广泛应用的抗生素大约200种全世界每年抗生素产量超过1.0X108kg产值约100亿美元在中国临床有供货的抗菌药物近200种一、-内酰胺类抗生素β内酰胺类抗菌药的共同特性

为临床最为常用的一类抗菌药结构上均具有β内酰胺环杀菌剂多数品种半衰期1h左右，需每日多次给药临床应用指证广，可用于各类细菌性感染多数品种不良反应少，必要时可大剂量给药相同特性品种间存在交叉耐药抗菌作用特点对繁殖期细菌作用强对G+作用强对真菌、人体细胞无影响不良反应过敏反应赫氏反应(herxheimerreaction)可能是大量病原体被杀死后释放的物质引起，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等其他对PG的评价优点1、对不少感染疗效好，甚至首选2、毒性小缺点：1、对G－杆菌无效2、耐药金葡菌达90％3.、po无效4、可引起过敏反应1.即使同一药厂生产，更改批号

后需要重新皮试

2.停药3天后应该重新皮试

3.不同药厂生产，应该重新皮试

4.空腹时注射青霉素应该注意低

血糖反应

关于皮试预防：1.询问过敏史；2.皮试；（阴性的意义）3.注射后观察30min；4.准备抢救药品及器材。过敏性休克治疗：0.1%肾上腺素（0.5～1ml）im，严重：加糖皮质激素和抗组胺药，iv过敏性休克(allergicshock)

定义：凡因人体对药物发生强烈的变态反应，导致急性微循环功能障碍，称为药物过敏性休克。过敏性休克是药物不良反应中最为严重的表现类型，其发生与用药剂量无线性关系，其常于接受药物后立即发生，约70%患者发生于给药后5min，并可于20min左右死亡。案例：过敏性休克一场突如其来的小感冒并没有引起小翠的重视，自恃平素身体健康的小翠像往常一样，到当地诊所开了些银翘感冒片和阿莫西林，并当着医生的面服下了２颗阿莫西林和３粒银翘感冒片。晚上，小翠感到脸发烫、身上瘙痒难忍。问题？为何会感到脸发烫、身上瘙痒难忍？案例：过敏性休克送到医院后，诊断为“上呼吸道感染”，经青霉素皮试阴性后，静脉滴注青霉素治疗。有问题吗？1、病史、用药史有无问清楚？2、为何皮试还是阴性？案例：过敏性休克静滴青霉素的过程中，小翠并未感觉有任何不适。可第二天，她竟昏睡不醒，整整昏迷了16天。在这神志不清的16天内，她全身起疱疹，表皮像煮稀饭时上面的一层米膜那样，轻轻一吹就能移动。与此同时，她还出现了消化道出血，肝损害，指甲全部脱落，嘴唇黏膜、眼角膜损坏，面目全非，惨不忍睹。看上去就像个80多岁的人，可她的实际年龄却还不足20岁。头孢菌素类一代头孢菌素药物：头孢噻吩——先锋I头孢噻啶——先锋II头孢来星——先锋III头孢氨苄——先锋IV口服头孢唑啉——先锋V注射头孢拉定——先锋VI口服和注射头孢乙氰——先锋VII头孢匹林——先锋VIII

二代头孢菌素药物头孢孟多头孢呋辛头孢克洛头孢替安三代头孢菌素药物：头孢噻肟头孢曲松头孢他定头孢哌酮头孢唑肟头孢甲肟一、二、三代头孢作用比较一代二代三代G+++++++G-++++++绿脓杆菌--有效厌氧菌-有效有效对-内酰胺酶稳定性G++++G--++++++++++++肾毒性+++-四代头孢菌素药物：头孢匹罗、头孢吡圬、头孢克定特点：对G-、G+均有高效对-内酰胺酶高度稳定无肾毒性不良反应过敏反应，过敏性休克罕见静脉炎、胃肠反应肾毒性其他：1、出血反应（头孢孟多、头孢哌酮，原因：低凝血酶原血症或血小板减少）2、双硫仑样反应：(头孢哌酮、头孢曲松、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定)

1.抗菌谱广，杀菌力强

2.对-内酰胺酶稳定，不易产生耐药性

3.t½长（头孢曲松半衰期8h，每日用药1-2次），分布广，穿透力强

4.无肾毒性，过敏反应少

5.临床用途广泛第三代头孢菌素类的特点与青霉素的比较

1.作用机制相同

2.对-内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药

3.抗菌谱广，抗菌作用强

4.过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过敏反应(5~10%)非典型-内酰胺类一、碳青霉烯类（carbopenems）二、头霉素类（cepharmycins）三、氧头孢烯类（oxacephalosporins）四、单环β-内酰胺类（monobactams）碳青霉烯类硫霉素：谱广、活性强、毒性低、但稳定性极差,临床不用亚胺培南（亚胺硫霉素）：谱广、活性强、耐酶稳定但口服无效，在体内易被脱氢肽酶水解复方制剂—泰能亚胺培南+西司他丁（脱氢肽酶抑制剂）美罗培南：对脱氢肽酶稳定头霉素类头孢西丁、头孢米诺、头孢美唑抗菌谱、抗菌活性与二代头孢相仿，对G-作用较强，对G+作用稍弱，对厌氧菌有良效对G-

产生的-内酰胺酶稳定适于盆腔、腹腔、妇科混合感染脑脊液中含量高氧头孢烯类拉氧头孢抗菌谱、抗菌活性与三代头孢相仿，尤其对脆弱拟杆菌强对-内酰胺酶稳定

T1/2长、血药浓度维持时间长，脑脊液中含量高单环-内酰胺类抗生素氨曲南对G-

作用强大，G+作用弱耐酶、低毒、与青霉素无交叉过敏性适用于大肠杆菌、绿脓杆菌等所致感染卡芦莫南-内酰胺酶抑制剂共同特点：本身没有或只有较弱的抗菌活性对不产酶的细菌无增强效果与配伍抗生素联合使用时，两药要有相似的药代动力学特征-内酰胺酶抑制剂1.克拉维酸(棒酸):广谱、低毒、低活性

+阿莫西林→奥格门汀，+替卡西林→泰门汀2.舒巴坦（青霉烷砜）：抗菌作用略强于棒酸

+氨苄→优立新，+头孢哌酮→舒巴哌酮3.三唑巴坦（他唑巴坦）：抑酶作用优于前两者三唑巴坦(tazobactam)+哌拉西林

《中国药典》关于头孢菌素类皮试的问题根据《中国药典2005年版临床用药须知》，患者对一种对头孢菌素或头霉素过敏者对其他对头孢菌素或头霉素也可能过敏，患者对青霉素类、青霉素衍生物或青霉胺过敏者也可能对头孢菌素或头霉素过敏。青霉素过敏患者对应用头孢菌素时临床发生过敏反应者达5～7%。因此对青霉素过敏者应用头孢菌素时需谨慎，应根据患者情况充分权衡利弊后决定是否应用。其中有青霉素过敏性休克或即刻反应者，不宜再选用头孢菌素类。《新编药物学》关于头孢菌素类皮试的问题

青霉素与头孢菌素两类药物间呈现不完全的交叉过敏反应。一般地说，对青霉素过敏者约有10%~30%对头孢菌素过敏，而对头孢菌素过敏者绝大多数对青霉素过敏，需要警惕。应用头孢菌素时注意（1）对青霉素过敏及过敏体质者应慎用，也曾有个别患者用青霉素不过敏而换用头孢菌素发生过敏。（2）有的产品在说明书中规定用前皮试，应参照执行。皮试液参考浓度300微克每毫升。皮试结果的判断按青霉素皮试的规定。（3）头孢菌素的过敏性休克类似青霉素休克反应，可参照青霉素休克同样处理。对于头孢菌素，不一定要求皮试，药典规定是青霉素过敏者慎用，具体要看各药的说明书，但是如果要做皮试应选择原药皮试，，存在不完全的交叉过敏现象。万一过敏，真是吃不了，兜着走大环内酯类抗生素

O由链霉菌产生OROH弱碱性抗生素结构特征OOH

HO OO O

OOR'

NOH–内酯结构的十四元或十六元大环–通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合

成碱性甙大环内酯类药物14碳大环内酯类：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素15碳大环内酯类：阿奇霉素16碳大环内酯类：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、麦白霉素、罗他霉素、柱晶白霉素、交沙霉素、米欧卡霉素大环内酯类抗生素的特点抗菌谱窄 需氧G+和G-菌、部分厌氧菌、不典型病原体不同品种间交叉耐药性碱性环境中抗菌活性较强，故尿路感染时要碱化尿液血药浓度低，在前列腺浓度相对较高药物不易透过血脑屏障大环内酯类-药物相互作用只有红霉素和克拉霉素是细胞色素p450系统抑 制剂，可使很多药物清除率降低：茶碱类卡马西平阿司咪唑华法林

地高辛环孢素西沙必利林可霉素类抗生素林可霉素(lincomycin)和克林霉素(clindamycin)（林可霉素于1962年从链霉菌中分离，克林霉素是林可霉素的半合成衍生物吸收更好，抗菌谱更广。）抗菌作用：抗G+菌、厌氧菌，抑菌药作用机制：与核蛋白体50S亚基结合，抑制蛋白质合成。不与红霉素合用。临床用途：急慢性敏感菌引起的骨关节感染需、厌氧菌引起的混合感染不良反应：胃肠反应、伪膜性肠炎

小于1个月的婴儿禁用，克林霉素小于4岁的小儿慎用

克林霉素说明书写着小于一月的小儿禁用，小于4岁的小儿慎用小儿中度感染最大剂量25mg/kg/日，分3-4次1岁2个月3岁半危险我们的药学人员在哪里？含：万古霉素(cancomycin)

去甲万古霉素(demethylcancomycin)

替考拉宁(teicoplanin)抗菌作用：抗G+菌（尤其是MRSA和MRSE）、厌氧菌，为杀菌药作用机制：阻碍细胞壁合成临床应用：仅用于严重G+菌感染，特别是MRSA和MRSE和肠球菌所致感染。不良反应：耳肾毒性较大，严重为听力损害。多肽类抗生素

氨基苷类抗生素的历史第一个氨基苷类抗生 素-链霉素人类第二个发现的抗生

素塞尔曼.瓦库斯曼于土 壤中发现了链霉素降低了白色瘟疫——结 核的死亡率1952年诺贝尔医学和生 理学奖平板培养皿中生长霉菌含有天然的抗生素氨基糖苷类抗生素天然品种：链霉素、卡那霉素、妥布霉素、巴龙霉素、大观霉素（淋必治）、核糖霉素、新霉素、庆大霉素、小诺霉素、西索米星、阿司米星半合成品：奈替米星、依替米星、异帕米星、卡那霉素B、阿米卡星、地贝卡星、阿贝卡星

氨基糖苷类抗生素共同特点：1.水溶性好，性质稳定，Tpeak为０.５－２小时，通常不主张静脉给药，注意滴速．2．抗菌谱广，对葡萄球菌、需氧革兰阴性杆菌均具良好抗菌活性。3．对细菌的作用机制主要为抑制蛋白质的合成4．细菌对不同品种之间有部分或完全性交叉耐药氨基糖苷类抗生素5．与人血清蛋白结合率低,大多低于10%，t1/2为２－３h6．具有不程度的肾毒性和耳毒性，在肾皮质和内耳内、外淋巴液有高浓度聚集，且在内耳外淋巴液中浓度下降很慢。7．胃肠道吸收差，注射给药后大部分以原行经肾脏排出8.与β－内酰胺类抗生素合用时不能混合于同一容器，否则易使氨基糖苷类抗生素失活。9.静止期杀菌剂，浓度依赖性，抗生素后效应，一天给药一次急性尿道感染，克林霉素非首选庆大霉素一次用量太大，8万单位就够了，连续使用，要考虑对耳肾的毒性,此类药物有条件时需要进行血药浓度监测这两种药合用治疗尿道感染有依据吗？四环素类天然品：四环素（teracycline）、土霉素（terramycin）、金霉素，地美环素半合成品：美他环素、多西环素、米诺环素特点：1）抗菌谱相似、作用机制、临床应用及不良反应均相似。米诺多西美他四土

2）耐药严重、效果不佳、不良反应多见、临床地位显著下降。首选的四环素类药物是多西环素（强力霉素）。

1抗菌活性强,对土霉素、四环素的耐药金葡菌有效，对衣原体支原体感染有效。2脂溶性大、肝肠循环显著，分布广由肠道排泄（络合的无活性代谢产物）取代四环素作为各种适应证的首选或次选药3肾外感染伴肾衰竭者及胆道感染4其他感染：酒糟鼻、痤疮等5不良反应：舌炎、口腔炎和肛门炎光敏反应多西环素（doxycycline，强力霉素）临床应用1立克次体感染：斑疹伤寒、恙虫病、Q热首选药：2衣原体感染：肺炎、鹦鹉热多西环素或青霉素类3支原体感染：非典型肺炎首选四环素或大环内酯4螺旋体感染：回归热多西环素或青霉素类5.阿米巴病还首选用于：鼠疫、腹股沟肉芽肿、霍乱、布鲁菌病喹诺酮类抗生素喹诺酮类抗生素常用药物：诺氟沙星：Norfloxacin氟哌酸培氟沙星：Pefloxacin甲氟哌酸依诺沙星：Enoxacin氟啶酸氧氟沙星：Ofloxacin氟嗪酸环丙沙星：Ciprofloxacin环丙氟哌酸氟罗沙星：Fleroxacin多氟哌酸左旋氧氟沙星：Levofloxacin妥舒沙星：Tosufloxacin多氟啶酸司帕沙星：Sparfloxacin加替沙星：gatifloxacin不良反应1．胃肠道紊乱2．对CNS的作用（头痛、眩晕、失眠、视觉异常、抽搐、惊厥等）γ-氨基丁酸3．软骨毒性（诺氟沙星、环丙沙星）4．皮肤过敏反应及光毒性（司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星）注意事项作用机制为抑制细菌DNA旋转酶，不宜用于妊娠期妇女和骨骼系未发育完全的小儿，乳妇应用时停止哺乳。不宜用于有中枢神经系统疾患，尤其有癫痫病史的患者。氟喹诺酮类可抑制茶碱类、咖啡因和口服抗凝药（华法林）在肝内代谢，应避免同用。制酸剂与其络合而减少肠道吸收，宜避免同用。肾功能减退时，减量。大多数品种系口服制剂，半衰期相对较长，如氟罗沙星每天给药一次即可。呋喃妥因(呋喃坦叮，nitrofurantoin）治疗泌尿道感染，酸性环境中作用增强呋喃唑酮(痢特灵，furazolidone）口服不吸收，治疗肠炎和痢疾呋喃西林外用治疗创伤和皮肤感染硝基呋喃类药物硝基咪唑类[临床应用]硝基咪唑类对厌氧菌及原虫有独特的杀灭作用，与其他抗生素联合应用于临床的各个领域。[禁忌]

1.对替硝唑或对一般硝基咪唑类药物过敏者；

2.孕妇及哺乳期妇女禁用。[注意事项]

1.本类药物与酒精饮料同服可引起腹部痉挛，面部潮红或呕吐。

2.有时还会产生各种神经障碍。上呼吸道感染为什么要选择抗厌氧菌的药物休息？毫无疑问，抗生素自1929年弗莱明发现青霉素，1940年用于临床以来，在人类与微生物的斗争中发挥了巨大的作用，抗生素的神奇疗效使人类彻底自大起来美国医事总署曾在1979年发表一项重要声明说：我们对传染病的研究总算可以告一段落了。现在最重要的事就是好好地研究癌症和心血管疾病。

可仅仅过去了几十年，我们发现曾经销声匿迹的白色幽灵——结核又卷土重来，肺炎又开始蔓延，某些淋球菌已成为淋病控制中的棘手问题。

什么原因？？？滥用！！！药品安全吗？？？新药的发现过程发现或合成化合物寻找具有体外活性的化合物，约105个化合物中才能找到1个具有体外活性动物试验Ⅰ期临床，淘汰率30％Ⅱ期临床，淘汰率67%Ⅲ期临床，淘汰率70%新药的发现过程在美国，合成10000个具有体外活性的化合物，其中能进入动物实验的只有250个，进入临床试验的仅有5个，最终成为上市药品的可能只有1个。105×10000=1动物实验的局限性虽然…，我们的药学工作者仍然在孜孜不倦的有目的的寻找着防病治病的药品，我们的药品上市前做了大量的的动物实验：

—包括急毒、慢毒、致癌、致畸、致突变、毒代动力学、药品相互作用等

—局限性◆动物实验结果不能直接反应到人的身上◆注重药品的主要药理作用以及与它有关的不良反应和药品的直接毒性◆假阳性和假阴性（剂量大小、药代的差异)人体临床实验的局限性动物(青蛙、老鼠、狗、猴子…)实验结果符合我们的预期药品上市前的人体临床实验观察人数少

《新药审批办法》Ⅰ

期20-30例

Ⅱ

期100例

Ⅲ

期300例人体临床实验的局限性研究时间短药品

不良反应

受害人/数

上市年份

警觉年份

证实年份

管制年份

非那西丁

肾损害、溶血2000余人伤害，死亡500余人

1887

1953

1959

1974

异丙基肾上腺素气雾剂严重心律失常、心衰

死亡约3500人1961196519681968已烯雌酚少女阴道腺癌

死亡300余人1948197019711971药品不良反应发生的必然性药品上市前的人体临床实验◆观察人数少◆研究时间短◆选择性人群：年龄范围窄(18岁到65岁)，特殊人群，如老人、儿童◆用药条件控制较严：心肝肾功能异常、妊娠、精神异常、造血功能异常◆剂量和适应症严格控制上市后的安全性得不到保证最近一位WHO官员这样说：“不管发证机构多么一丝不苟，也不管它对临床试验数据的检查多么严格，依然可能并且必然会出现问题。其原因很简单：导致药物撤出市场的大多数问题在通过批准前进行的研究不可能被发现，因为这些被研究的患者的数目太小了，时间太短了。”2.5MpatientsareaffectedbyADReveryyear190,000patientsdiefromADReveryyearestimatefromChinaADRMonitoringCentreShanghaiMorningPost2000/11/08[[Between44,000-98,000

Americans

dieinhospitalseachyearduetoinjuriesfromcare;7%ofpatientsexperienceseriousmedicationerror.Asmanyas14,000peopledie

inAustralianhospitalsevery

yearthroughpreventablemis

takesrangingfrommisdiagno-

sistobeinggiventhewrong

drugs,…TotalUSHospitalErrorsinPerspectiveCRASHOFTWO

FULLY-LOADED

JUMBOJETSEVERY

3DAYS每年死于交通事故的人数是10万人每3分钟死亡一人WHO统计：每年死于ADR的人数达19.2万人不安全的药品+不合理使用国内每年有19.2万人死于药品不良反应其中的40％死于抗生素滥用抗菌药物滥用的后果患者：产生耐药、延长疗程、增加费用、二重感染、死亡等医师：产生医疗纠纷、丧失职业道德、丧失患者等医院：危及长远社会效益和经济效益、丧失医疗市场等社会：浪费有限医药资源、丧失抗生素、危害社区人群健康、产生恶性循环等滥用的后果

——细菌耐药现象日趋严重青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE）万古霉素耐药肠球菌（VRE）产超广谱β－内酰胺酶（ESBLs）革兰阴性杆菌……(抗生素研发速度〈细菌耐药的速度）问题：谁在滥用？

2003年，《首都医药》杂志的5名记者，花了三天的时间，对北京49家大中型医院进行了一次暗访。5位事先经过体检，证明并无任何呼吸道病症的年轻女性在这些医院“就诊”时，医生们仅凭“咽痛”、“偶有咳嗽”等主诉，就分别作出“上感”、“感冒”等诊断，并无一例外地开具了处方。据统计，这些处方的平均药费为96.54元，最高者竟达248元。其中，有32家使用了抗生素，占65.3%。这些医院包括协和医院、北京医院、解放军总医院等国内知名的大医院。一次暗访的发现（南方周末）

一位58岁的女病人间断性发烧3个多月，经过数万元的抗生素治疗无效，从外地转入协和医院，诊断为心内膜炎，当时病人高烧39.5℃，无法手术。医院立即为她作药敏监测，从13次血培养中3次培养出嗜麦芽窄食单胞菌。结果发现此前病人所用的抗生素不仅不治病，反而助长这种细菌生长，同时发现该病人已对17种抗生素高度耐药，只对复方新诺明敏感，病房换药三天后，体温即恢复正常，持续用药加以巩固后，病人成功接受了心脏换瓣手术，两周后出院。北京日报2003年2月5日我们的医生在滥用！2006年4月9日

CCTV新闻联播北京大学第一医院呼吸内科前一阵收治了一名普通的咳嗽患者，尽管医生竭尽全力为这位患者试用了多种类型的抗生素，都遏制不了病情的发展，最后上了万古霉素，可是还是没有效果。患者最终很快就死亡了。我们的医生们非常纳闷，究竟是什么原因？在死者家属的同意下，专家们对尸体进行了医学解剖研究，然而检查结果却出人意料！尸体解剖就发现他的体内存在着大量的耐药菌的感染，而这些耐药菌是对目前使用的这些抗生素是没有效果的！那么死者体内的那种致人死命的耐药菌又从何得来的呢？原来，他每天在单位食堂吃饭，顾虑单位食堂不干净，可能会有一些细菌在里面，所以每次吃完饭都要吃两粒抗生素，天天吃，日积月累，最后一个普通的感冒就结束了他的生命。我们的患者也在滥用相关新闻英国《泰晤士报》：超级细菌蔓延英国医院数百婴儿在病房遭感染上海《晨报》：滥用抗生素本市儿童将会面临抗菌无药《人民网》：“后抗生素时代”人类将面临无药可用困境《南方周末》：抗生素滥用，每年夺命8万◆WHO最新的统计表明，在中国有50%的中国人生病是使用抗生素，但事实上只有25%的中国人生病时需要使用抗生素。◆仅病人不必应用了第3代头孢菌素一项，就使我国1年所浪费的资源达7亿元。◆2005初，我在我们医院做了一个调查，住院病人抗生素的使用率手术科室几乎达到100%，全院平均达到70%。◆2012年指标抗生素的不合理使用问题：我们需要用那么多抗生素吗？眼1克鼻10克上呼吸道20克皮肤200克、阴道20克口腔20克胃肠道1000克1985年瑞典一位微生物学家统计出一个健康成人全身寄居的微生物:总量1271克原籍菌(固有菌群或常住菌群)共生共长维持生态平衡外籍菌(过路菌)生态系统明显变化引起疾病不干扰菌群者有青霉素G、头孢克罗、头孢拉定、多粘菌素、强力霉素、红霉素、喹诺酮类、替硝唑、复方新诺明等优选干扰菌群小者有头孢呋新、头孢噻肟干扰菌群明显者有氨苄西林、阿莫西林、苯唑西林、哌拉西林、头孢哌酮、头孢三嗪、头孢他定、亚胺配能、氯林可、四环素、灭滴灵尽量少选可选在正常人的粪便中，分离到的绿脓杆菌约占5%，但当利用抗生素抑制了体内大肠杆菌和肠球菌时，绿脓杆菌的出现率高达40%，以致引起泌尿道感染抑或败血症。一般说来，抗生素的抗菌谱愈广，则发生菌群比例失调的概率也就愈高一位90岁的老人患肠炎腹泻住院，多种广谱抗生素治疗后病人腹泻加重，进入病危。细菌检查后发现老人得的是抗生素诱发性腹泻，立即停药改药，病人好转。亲身经历（2007年3月）中国的细菌好厉害一家著名的日用品公司想在中国推出一种新型的女用月经棉塞，根据国外妇女使用该产品的经验，如果使用不当则有发生“阴道棉塞病”的潜在危险。推广前对中国的金黄色葡萄球菌耐药情况作一次调查，得出的结论是中国的细菌好厉害，推广计划因而搁置。·乱用药：颈部无菌手术，预防性使用头孢他定8g/d，用药10天，出院带药：红霉素·错误联用:氧哌嗪青霉素＋派拉西林合用16天（二者为同一药物，只是名字、厂家不同）·重复用药：庆大霉素与奈替米星合用，同属氨基糖苷类的两药合用，加重了耳肾毒性·等等，等等……

滥用抗菌药物表现种种

1男性患者，43岁，9月3日因右输尿管上段结石肾积水和左肾结石入院，9月6日8:00-11:45行右侧经皮肾穿刺造痿术，9月17日出院。住院期间患者体温正常，血常规记录正常。用药记录：9月6日-9月15日,仙力素(头孢硫脒），1g，Bid。9月9日-9月17日,锋多欣（头孢孟多酯）,1g，Bid，滥用抗菌药物表现种种－重复用药

存在问题：1、择期手术，无术前用药2、手术时间接近4小时，无术中用药3、仙力素和锋多欣同属一类，在9日-15日之间重复用药，没有必要4、预防用药，时间过长，二联没必要问题：关于B-内酰胺类与大环内酯类联用的观点联用抗菌药的结果抗菌药的分类：第I类：繁殖期杀菌剂：如青霉素类、头孢菌素类第II类：静止期杀菌剂：如氨基甙类、多粘菌素类第Ⅲ类:速效抑菌药：如四环素类、氯霉素类与大环内酯类第Ⅳ类:慢效抑菌药：如磺胺类联合用（体外与动物试验）结果1+2：协同（增强）1+3：拮抗（可能）2+3：协同（增强或相加）1+4：协同肺炎链球菌对大环内酯耐药并不影响其在联合治疗中的地位！问题：关于急性上呼吸道感染急性上呼吸道感染是最常见的社区获得性感染，大多由鼻病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒等病毒所致，病程有自限性，不需使用抗菌药物，予以对症治疗即可痊愈。但少数患者可为细菌性感染或在病毒感染基础上继发细菌性感染，此时可予以抗菌治疗。急性上呼吸道感染急性细菌性咽炎及扁桃体炎

急性细菌性咽炎及扁桃体炎的病原菌主要为A组β溶血性链球菌，少数为C组或G组β溶血性链球菌。

1.

青霉素为首选，可选用青霉素G，也可肌注普鲁卡因青霉素或口服青霉素V，或口服阿莫西林，疗程均为10天。某些患者的依从性较差，预计难以完成10天疗程者，可予苄星青霉素单剂肌注。2.

青霉素过敏患者可口服红霉素等大环内酯类，疗程10天。3.

其他可选药有口服第一代或第二代头孢菌素，疗程10天，但不能用于有青霉素过敏性休克史的患者。此外，磺胺类药不易清除咽部细菌，A组溶血性链球菌对四环素类耐药者多见，这两类药物均不宜选用。11月5日南方都市报谁为我女儿的死负责事件1:五岁女童命丧龙岗区坑梓人民医院10月31日，女童因为咽喉痛、咳嗽、发热来到龙岗区坑梓人民医院儿科治疗。11月3日孩子复诊时依然流鼻涕，咽红等。当日下午1时40分，在坑梓医院输液。下午2时20分开始输第二瓶药液。下午2时24分，女儿突然出现呕吐，面部、四肢出现红疹症状，他们急忙叫来医生进行抢救。结果在下午4时32分，医院宣布女儿抢救无效死亡。院方解释:在输液的药品中，有一种药为“莪术油”，极少数人输该药会引起过敏反应，他的女儿可能属“过敏性休克死亡”。经协调，院方人道补偿15万元。事件2：两岁男童心力衰竭命丧龙岗龙翔医院廖攀在11月2日出现发热感冒症状，当天下午2时许到龙岗龙翔医院治疗。“我孩子才两岁多，11月3日一上午连着输了5瓶液，一共有700多毫升。输到下午2时孩子开始呕吐，医生护士检查说是心力衰竭，转院抢救到下午4时15分，我活蹦乱跳的儿子就没了。”孩子的父亲廖勇悲伤地说。众多家属认为医院不应为一个孩子连输5瓶液，两岁的孩子无法承受如此大的药量。11月2日下午2时病历记录为:“发热一天，呕吐两次”，体温38.8摄氏度。11月3日上午8时记录为“仍然发烧，四肢无力”，体温为40摄氏度。在11月3日中午12时57分的放射科摄片检查报告单中，在意见一栏记录为“支气管肺炎”。记者无法从病历上看清医院为廖攀使用了何种药物。问题：关于序贯治疗即在感染的早期阶段采用静脉(肌肉)注射方式给药，疗程约2～3天，待临床症状基本稳定或改善后，改为口服方式给药，称为序贯治疗(sequentialantibiotictherapy,SAI)、轮换治疗(switchtherapy)、降级治疗(step