抗生素的合理使用9课件

浅谈抗菌药物及临床应用

一、概念

抗生素抗菌药物二、抗菌药分类及机制简介

天然——PG、PV

青霉素类半合成耐酶：MET、OXA

广谱：AMO、PIP强有效抗革兰氏阴性杆菌青霉素一代:头孢唑啉-内酰胺类头孢菌素二代:头孢呋辛三代:头孢噻肟、曲松、哌酮、他啶四代:头孢匹罗头霉素类:头孢西丁非典型碳青霉烯类:亚胺培南0-内酰胺类单环类:氨曲南氧头孢烯类：噻吗灵

与酶抑制剂的复合剂（一)β-内酰胺类1、青霉素类

天然青霉素(1940年)

耐酶青霉素(甲氧青霉素苯唑青霉素)

广谱青霉素(氨苄青霉素、阿莫西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林)

抗革兰氏阴性杆菌青霉素

福米西林、替莫西林

第二代头孢菌素类

头孢呋辛酯（西力欣，力复乐）头孢克洛（希克劳，可福乐）

第三代头孢菌素

敏感菌排泄通道半衰期头孢噻肟

肠杆菌科、流感杆菌、淋球菌肾（90±%）1.3h(凯福隆）

头孢他定绿脓杆菌（最强）肾（90%）1.9h（复达欣）

头孢哌酮绿脓杆菌胆道（70%）2h（先锋必）

头孢曲松流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌肾、胆道6-9h（罗氏芬）第四代头孢菌素类

头孢匹罗头孢吡肟头孢菌素类比较第一代G+（金葡菌、链球菌、肺炎球菌）不稳定

部分G—

（流感杆菌、肺炎杆菌）抗菌谱

酶稳定性第二代G+G—

稳定性

（流感杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌）第三代G—

抗菌谱拓宽，某些假单胞菌有效稳定

G+

第四代G+G—

稳定

3、与内酰胺酶抑制剂的复合剂

3种β-内酰胺酶抑制剂的区别抑酶目标他唑巴坦克拉维酸舒巴坦葡萄球菌产生青霉素酶+++++++++转移性β-内酰胺酶+++++++++染色体介导头孢菌素酶+——超广谱酶（ESBLs）++++++++4、碳青酶烯类

泰能（亚胺培南-西司他丁）帕尼培南（克倍宁）美罗培南

泰能G+

、G—需氧菌及厌氧菌有极强活性对酶稳定大多院内难治性感染的耐药菌有效PAE较明显成人剂量每日2～3g，分2～3次VD5、其它ß-内酰胺类头霉素类（头孢西丁）单环霉素类（氨曲南）（二）多肽类强效、窄谱杀菌剂耳、肾毒性突出仅适用于难治性MRSA、MRSE、肠球菌去甲万古霉素、稳可信、多粘菌素B、替考拉宁稳可信－抗菌作用机制

PBP细胞膜糖转肽交叉连结合成中的粘肽连万古霉素转糖作用被阻止阻断交叉连结稳可信(万古霉素)的杀菌机制与PBP无关（三）氨基糖苷类

水溶性好，稳定抗菌谱广，PAE明显对厌氧菌天然耐药疗效—毒性指数低，肾毒性和耳毒性一般联合用药特点（三）氨基糖苷类

链霉素，庆大霉素，卡那霉素，妥布霉素阿米卡星（丁胺卡那霉素）奈替米星（力确新）抑制蛋白质合成和释放，细菌细胞膜通透性（四）大环内酯及林可酰胺类抗菌谱主要为

需氧G+、

G-菌（流感嗜血杆菌等）组织浓度＞血药浓度，胞内＞胞外对胞内繁殖病原体（支原体、军团菌等）有良效有PAE其他非抗感染作用（五）喹诺酮类口服吸收好，组织穿透力强、浓度高抗菌谱广，尤其对G-杆菌活力高衣原体、支原体、军团菌和结核分支杆菌等有效半衰期相对较长，PAE明显拮抗细菌DNA旋转酶，阻断DNA复制

喹诺酮类药物分类及作用（六）抗真菌类机制是直接损伤真菌的细胞膜，使其通透性发生改变两性霉素B、氟康唑抗菌药物及作用机制1.阻断细胞壁的合成如b-内酰胺类、万古、替考拉宁4.阻断RNADNA的合成喹诺酮类、利福平2.损伤细胞浆膜影响通透性如多粘菌素、两性霉素和制霉菌素、氟康唑5.影响叶酸代谢如磺胺类、异菸肼、阿糖胞苷、新生霉素3..阻断核糖体蛋白合成如氨基糖苷类、四环素、红和氯霉素乙胺丁醇抗菌药物的活性分类 抑菌剂杀菌剂（浓度依赖性）杀菌剂（时间依赖性）氯霉素

氨基糖苷类

青霉素类大环内酯类

氟喹诺酮类

头孢菌素类磺胺药

甲硝唑

其他β内酰胺类四环素类

万古霉素三、抗菌药物后效应(PAE)

较满意PAE中等度PAE氨基糖苷类喹诺酮类碳青霉稀类大环内酯类林可霉素第四代头孢万古霉素四、细菌耐药--全球性难题1920～1960年G+菌葡萄球菌链球菌1960～1970年G-菌铜绿假单胞等70年代末～今G+，G-菌

MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌

VRE耐万古霉素肠球菌

PRP 耐青霉素肺炎链球菌

ESBLs 超广谱-内酰胺酶（G-）

AmpC诱导性-内酰胺酶（G-）

（二）细菌耐药的机制产生灭活酶或钝化酶-内酰胺酶氨基糖苷类钝化酶（乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶）红霉素酯化酶（二）细菌耐药的机制改变细胞膜通透性，使抗生素渗透障碍

--G-杆菌对青霉素有天然屏障作用（二）细菌耐药的机制改变抗生素的作用靶位

―PBPs与抗生素的亲和力降低或合成新PBPs—核糖体蛋白亚基或DNA旋转酶发生突变（二）细菌耐药的机制主动泵出机制

1）MRSA，MRSE，MSSA?MRSA：MethicillinResistantStaphylococcusAureus

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSE：MethicillinresistantStaphylococcusEpidermidis

耐甲氧西林表皮葡萄球菌MSSA： MethicillinSensitiveStaphylococcusAureus

对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌金葡菌的耐药变迁PSSAPRSAMSSAMRSAVSSAVRSA1940年194350%198590+%197525%200160%2002年＜5%甲氧西林敏感金葡菌万古霉素敏感金葡菌MRSA发病率逐年升高广泛流行多重耐药难以控制MRSA耐药机制

与细菌产生一种低亲和力青霉素结合蛋白有关(PBP2a或PBP2’)mecA基因可以通过基因水平转移获得细胞壁细胞膜细胞浆PBPb-lactamMPBPPBPfemAAux.genesb-lactamMMPBP2ab-lactamMb-lactamM-Lactamaseb-Lactamaseb-Lactamaseb耐酶b-内酰胺类抗生素耐酶b-内酰胺类抗生素很难与PBP2a结合，因此在PBP失活的情况下，有赖于PBP2a的存在，细菌仍能合成完整的细胞壁。MRSA/MRSE独特的耐药机制 低亲和力青霉素结合蛋白(PBP2a)产ESBLs菌株的耐药特点ESBLs能分解氧亚氨基类抗生素如:三代头孢(头孢噻肟、头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松)、四代头孢以及单环酰胺类的氨曲南产ESBLs菌株对酶抑制剂复合药、头孢西丁部分敏感几乎所有产ESBLs菌株对IMP敏感AmpCβ-内酰胺酶1、往往在抗生素治疗过程中诱导产生，并有可能选择出持续过度产生AmpCβ-内酰胺酶的多重耐药株。2、第三代头孢菌素是这些酶的弱诱导剂，但具有选择多重耐药株的作用。3、所有β-内酰胺酶抑制剂均不能解决AmpC酶，相反，克拉维酸是强诱导剂。AmpCβ-内酰胺酶4、产生AmpCβ-内酰胺酶的多重耐药株不仅对第三代头孢菌素耐药，而且对β-内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。目前大约30-50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷氏菌等高产I型AmpC酶5、碳青霉烯类抗生素对AmpC酶高度稳定，四代头孢有效五、抗菌药的合理使用1、应用适应证确定的细菌或真菌感染，避免“保驾”2、药物选择和配伍

△敏感、活力强；耐药特点

△避免同类作用机制药连用

△避免快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂合用五、抗菌药的合理使用3、设计给药方案和剂量

血半衰期、PAE、杀菌作用特点

△多数β-内酰胺类最好给药每6～8h一次

△氨基糖苷类全日一次静滴，耳肾毒性低

△喹诺酮类多12h给药一次药物毒性作用与血药浓度五、抗菌药的合理使用△致病菌明确△致病菌不明确依据感染部位△重症感染全面覆盖原则△重症耐药菌感染降阶梯治疗策略4、具体方案

病原学治疗起始经验治疗

青霉素头孢霉素(1.2)新喹诺酮类大环内酯类肺炎球菌嗜血杆菌大肠、肺克绿脓杆菌厌氧菌支原体等嗜麦芽菌病原菌头孢菌素喹诺酮类大环内酯2、3代头孢氨基糖苷酶抑剂合剂复达兴、特治星、先锋必特美丁、哌拉西林、

青霉素/复合甲硝唑林可霉素碳青酶烯四代喹诺酮

大环内酯利副平喹诺酮类

喹诺酮类磺胺类酶抑剂合剂如特美丁1）MRSA、MRSE治疗原则

首选万古霉素（稳可信）

机制

△抑制细菌细胞壁的合成

△改变细菌细胞膜的通透性

△

阻碍细菌RNA的合成持续发热MRSA/MRSE感染危险因素感染(发烧)常规抗炎治疗革兰氏阳性菌感染的临床表现潜在真菌感染稳可信原发疾病的治疗如：抗肿瘤治疗升白细胞治疗抗真菌治疗稳可信－经验性治疗2）ESBLs治疗原则

对严重感染，首选碳青霉烯类(亚胺培南)

病情稳定后改药，根据药敏结果选用氨基糖甙类(阿米卡星、庆大霉素）、喹诺酮类(环丙沙星），但喹诺酮类抗生素在国内的滥用，已使其敏感性降至50%左右2）ESBLs治疗原则

可选用含酶抑制剂的抗生素复合制剂，但对高产酶株、同时产生AmpC酶菌株,

酶抑制剂疗效不好可用头霉素（头孢西丁、头孢替坦）但可导致对其他类抗生素的耐药性避免使用青霉素及三代头孢类抗生素3）AmpC治疗原则对严重感染，首选碳青霉烯类(亚胺培南)、四代头孢菌素病情稳定后改药，根据药敏结果选用氨基糖甙类(阿米卡星、庆大霉素）、喹诺酮类(环丙沙星）3）AmpC治疗原则可用头霉素（头孢西丁、头孢替坦）