不完全川崎病的诊断和治疗课件

金华市中心医院徐建新不完全川崎病的诊断和治疗1金华市中心医院徐建新不完全川崎病的诊断和治疗1病例（一）患儿，男，2月12天发热2天伴右颈部肿块2天前无明显诱因下出现发热，体温最高达39.6℃，间隔4-6h发热，并发现右侧颈部肿大，无咳嗽、无恶心呕吐，无皮疹，无抽搐。曾口服“头孢克洛、泰诺林”等治疗，仍发热，拟：“脓毒血症、颈淋巴结炎”收住。既往史、个人史无殊体检：T38.3℃，神志清，精神可，口唇红，右侧颈部可触及约3*4cm肿块，边界不清，表面红、热，心肺无殊，腹软，肝脾未及异常，四肢温，无明显肿胀。NS（-）2病例（一）患儿，男，2月12天2辅助检查血常规：

WBC19.6×109/L,N79%,Hb96g/L，PLT256×109/L,CRP123mg/L生化：GPT98IU/L，总蛋白55.3g/L，白蛋白32.5g/L，K+3.23mol/lNa+127mmol/L.PCT：0.91ng/ml尿常规：白细胞:128/ul血培养：阴性胸片：两肺纹理增多、增粗颈部肿块B超:右侧颈部可见数个肿大淋巴结，最大约3.3*2.6cm3辅助检查血常规：WBC19.6×109/L,N79%治疗经过入院后诊断：1、脓毒血症2、颈淋巴结炎予以“凯福隆0.2ivgttq8h”治疗2天，体温降至正常，复查血常规WBC降至正常，CRP43.6mg/L，PLT562×109/L、,颈部淋巴结明显缩小，改为“凯福隆0.2ivgttbid”2天，血培养报告阴性，复查血常规CRP25.8mg/L,PLT721×109/L,ESR89mm/h继续“凯福隆0.2ivgttbid”2天，复查血常规CRP5.6mg/L,PLT895×109/L,ESR108mm/h，颈部淋巴结基本消失心脏超声：心脏结构未见明显异常。左冠脉2.8mm，右冠脉2.6mm4治疗经过入院后诊断：1、脓毒血症2、颈淋巴结炎4诊断及治疗？5诊断及治疗？5Kawasakidisease川崎病(Kawasakidisease，KD)是一种急性、自限性且病因不明的血管炎，最常见于婴幼儿。目前已经成为最常见的小儿获得性心脏病。该病于1967年由日本学者KawasakiTomisaku博士首先报道，以后在全世界各地及各种族均有报道。KawasakiT.Acutefebrilemucocutaneoussyndromewithlymphoidinvolvementwithspecificdesquamationofthefingersandtoesinchildren[inJapanese].Arerugi.1967;16:178.6Kawasakidisease川崎病(KawasCirculation.2004,110(17):2747-2771

7Circulation.2004,110(17):2747-流行病学KD在日本和日本裔的儿童更为流行，每年每10万名5岁以下的儿童就有约112例KD患者，在美国，KD在亚洲人及太平洋岛人的后裔中最为常见（每10万名5岁以下的儿童有35.5例），发病率最低的为白种人（每10万名5岁以下的儿童有9.1例）。日本裔＞夏威夷土著＞亚裔＞汉族＞白人复发率：在日本，KD复发率的报道约为3%。死亡率：在日本，KD的病死率约为0.1%；美国住院病人中为0.17%。Circulation.2004,110(17):2747-2771

8流行病学KD在日本和日本裔的儿童更为流行，每年每10万名5岁发病季节特点

高峰1-3月，40%低谷8-10，高峰5-6月，30%低谷2、3、10月BurnsJC,HerzogL,FabriO,etal.SeasonalityofKawasakidisease:aglobalperspective[J].PLoSONE,2013,8(9):e74529.9发病季节特点

高峰1-3月，40%高峰5-6月，30%Bur发病机制发病假说KD只发生在有特定遗传背景的且又暴露在广泛存在的感染原的个体，特别是亚洲人。内皮细胞的激活，其中单核细胞/吞噬细胞、CD8+（细胞毒性）淋巴细胞和单克隆IgA浆细胞参与了冠状动脉炎的发生。Circulation.2004,110(17):2747-2771

10发病机制发病假说Circulation.2004,110(1Circulation.2012;125:1542-155011Circulation.2012;125:1542-155病理KD是一种累及全身血管的系统性血管炎，而非仅累及冠状动脉，动脉瘤可以发生在外周肌型动脉，如腹主动脉、肠系膜动脉、股动脉、回肠动脉、肾动脉、腋动脉和手臂的动脉。Circulation.2004,110(17):2747-2771

12病理KD是一种累及全身血管的系统性血管炎，而非仅累及冠状动脉KawasakiDisease13KawasakiDisease13随着人们对该病认识的不断深入，一些表现不典型或不完全符合川崎病诊断标准的病例在国内外的报道越来越多。日本的研究表明，不完全KD占KD患儿的13.8％，国内研究发现，19.4％的KD患儿的表现不典型或不完全。14随着人们对该病认识的不断深入，一些表现不典型或不完全符合川崎典型KD的诊断主要根据患儿具有≥5d的发热且至少具有5项主要临床特征中4项。什么是不完全KD？15典型KD的诊断主要根据患儿具有≥5d的发热且至少具有5项主儿科学（第8版），人民卫生出版社，19316儿科学（第8版），人民卫生出版社，19316不完全KD的定义根据以上典型KD的诊断标准，不完全KD的定义为，患儿具有发热≥5d，但是在其他5项临床特征中仅具有2项或3项，且需除外猩红热、药物过敏综合征、Stevens-Johnson综合征、中毒性休克综合征、腺病毒感染、Epstein-Barr(EB)病毒感染等发热性疾病。Circulation.2004,110(17):2747-2771

17不完全KD的定义根据以上典型KD的诊断标准，不完全KD的定义川崎病是否一定要发热？川崎病很多表现不典型，特别是婴幼儿不是轻症，恰恰相反，此型多发于高危人群，冠脉瘤发生率更高，预后相对更不好18川崎病是否一定要发热？川崎病很多表现不典型，特别是婴幼儿不是不完全川崎病在婴儿期发生率较高，Genizi等通过回顾性研究发现，31例年龄<6个月的婴儿，有28％的患儿表现为不完全KD，且仅有14％的患儿在10d内接受了丙种球蛋白的治疗，有85％的患儿发生冠状动脉病变，有7例患儿发生了巨大冠状动脉瘤。Genizi,Jacob.Kawasakidiseaseinveryyounginfants:highprevalenceofatypicalpresentationandcoronaryarteritis.

ClinPediatr，2003,42(3):263-719不完全川崎病在婴儿期发生率较高，Genizi等通过回顾性研究PediatrInfectDisJ.2009，28（10）:927-928

20PediatrInfectDisJ.2009，28（12121222223232424年龄小于6个月婴儿，KD表现更不典型，发热持续不退，排除其他疾

病，实验室检查有炎症反应证据存在(红细胞沉降率和C反应蛋白明显

升高)，虽无KD临床表现，应反复超声心动图检查，以了解有无冠状

动脉损伤。一旦发现明确冠状动脉病变，可诊断不完全型KD并采用

标准治疗方案。

川崎病专题讨论会纪要.中华儿科杂志，2007,45（11）:826-830.25年龄小于6个月婴儿，KD表现更不典型，发热持续不退，排除其他年龄大于6个月患儿，发热5d或以上，需具备几项KD主要临床表现才

疑诊KD尚有争议。标准设置过严，可能导致部分患儿漏诊或延迟诊断，

错失IVIG治疗最佳时机；诊断标准过松，则可能导致过度诊断和过度治疗

除发热5d或以上外，应具有至少2项KD主要临床表现，并具备炎症反应指标明显升高，在除外其他疾病时，可疑诊不完全型KD。应复查超声心动图，监测冠状动脉和其他心脏改变川崎病专题讨论会纪要.中华儿科杂志，2007,45（11）:826-830.26年龄大于6个月患儿，发热5d或以上，需具备几项KD主要临床表诊断诊断困难：没有金标准不完全KD患儿的临床特征可能比典型KD患儿要少，但是其实验室诊断指标却与典型KD患儿表现一致，因此注重其实验室指标的改变非常有助于不完全KD的诊断。Circulation.2004,110(17):2747-2771

27诊断诊断困难：没有金标准Circulation.2004,1诊断依据全身炎性指标：如疾病急性期C反应蛋白、红细胞沉降率明显增快等。超声心动图：冠状动脉异常。尽管在发病10d内很少发生冠状动脉瘤，但是冠状动脉如果存在扩张、管壁回声增强、管腔不规则等冠状动脉病变表现或左心室收缩功能降低、二尖瓣返流及心包积液等均有助于不完全KD的诊断。28诊断依据全身炎性指标：如疾病急性期C反应蛋白、红细胞沉降率明卡介苗接种处再现红斑。生化：疾病急性期存在低蛋白血症、低钠血症等脑利钠肽(BNP)：在KD患儿急性期有明显升高，并且具有一定的特异性，可能有助于不完全KD的诊断。29卡介苗接种处再现红斑。29美国儿科学会、美国心脏病学会、及欧洲KD专家均认为，对于发热>5d且存在2-3项KD临床特征的患儿，必须评价其炎性指标，如ESR及CRP等。如果ESR超过40mm/h或CRP≥30mg/L，这时应当考虑不完全KD的诊断，就应对这些患儿进行超声心动图的检查并可给予大剂量IVIG及阿司匹林的治疗。Circulation.2004,110(17):2747-2771

30美国儿科学会、美国心脏病学会、及欧洲KD专家均认为，对于发热Circulation.2004,110(17):2747-2771

31Circulation.2004,110(17):2747-诸福堂实用儿科学（第七版）冠状动脉病变分度：正常（0度）：~3岁<2.5mm，~9岁<3mm，~14岁<3.5mm轻度（I度）：瘤样扩张明显而局限，内径<4mm中度（II度）：可为单发、多发或广泛性，内径4~7mm。重度（III度）：巨瘤内径≥8mm，多为广泛性，累及1支以上。我国目前仅有用年龄校正的冠状动脉正常值标准，该正常值的样本量小(188名正常儿童)，且提出年代早。中国儿童的体表面积校正冠状动脉正常范围需要重新建立。32诸福堂实用儿科学（第七版）冠状动脉病变分度：32冠脉病变标准日本卫生部：<5岁血管内径>3mm或≥5岁儿童>4mm，局部血管内径≥1.5倍邻近的血管内径或冠状动脉的管腔明显不规则。AHA：动脉瘤分为小型（内径<5mm），中型（内径5-8mm）或巨大血管瘤（内径>8mm）。以日本标准评判会低估冠脉扩张，推荐以体表面积矫正的冠状动脉内径Z评分作为诊断标准。33冠脉病变标准日本卫生部：33经体表面积校正的冠状动脉Z值计算公式：Z=(实际观察值-正常值均数)／标准差冠状动脉病变定义左冠状动脉前降支或左冠状动脉主干或右冠状动脉内径z值>2.5deZorziA，ColanSD，GauvreauK，eta1．CoronaryarterydimensionsmaybemiselassifiedasnormalinKawasakidisease[J]．JPediatr，1998，133(2)：254-258．34经体表面积校正的冠状动脉Z值计算公式：deZorziA体表面积（BSA）BSA=0.0061xH+0.0128xW-0.1529BSA:体表面积m²;H:身高cm;W:体重kgBSA=(H*W/3600)

½

35体表面积（BSA）35正常儿童冠状动脉内径测量值与年龄、身高、体重及BSA均呈显著线性相关正常儿童LCA、LAD、LCX及RCA内径测量值与年龄、身高、体重及BSA的相关系数(r)Z值计算方法36正常儿童冠状动脉内径测量值与年龄、身高、体重及BSA均呈显著Meanandpredictionlimitsfor2and3SDsforsizeof(A)LAD,(B)proximalRCA,and(C)LMCAaccordingtobodysurfaceareaforchildren18yearsold.

Circulation.2004,110(17):2747-2771

37MeanandpredictionlimitsforTan等报道的资料中，正常冠状动脉内径与主动脉瓣环内径比值范围较窄，

LCA/AoA=0.15±0.02(0.09～0.21)RCA/AoA＝0.13±0.02(0.09～0.20)比值与年龄、性别、身高、体重及体表面积无关，也可作为评价冠状动脉扩张的参考。

Coronarynormogramsandthecoronary-aortaindex:objectivedeterminantsofcoronaryarterydilatation[J]

Pediatriccardiology.1990,24(4):328-35.38Tan等报道的资料中，正常冠状动脉内径与主动脉瓣环内径比值范郑淋,杜忠东,金兰中等.超声心动图评价儿童冠状动脉内径正常参考值范围及其临床意义.中华儿科杂志,.2013,51(5):371-376.39郑淋,杜忠东,金兰中等.超声心动图评价儿童冠状动脉内径正常参有文献提出冠状动脉Z值≥2．5为冠状动脉扩张标准，经临床实践一段时间的验证，z值在±2.5之间的正常参考值范围过于宽泛，临床应用时有误诊可能，如把增宽的冠状动脉判断为正常根据我们长期大量测量及判断川崎病患儿冠状动脉内径情况所积累的经验，及结合患儿的一些典型的临床特征等方面考虑，认为z值在±2之间为最适区间，范围既不过于宽泛亦不过于严苛，与患儿的临床情况基本符合，在临床上有很好的实践和应用价值，故选取z值在±2之间为正常参考值范围适合中国儿童的冠状动脉内径正常参考值的范围，为临床正确评价冠状动脉提供客观依据。40有文献提出冠状动脉Z值≥2．5为冠状动脉扩张标准，经临床实践新近有作者建议应用Z值来界定KD冠状动脉扩张的分级标准，冠状动脉内径2.5＜Z值＜5为小冠状动脉瘤5≤Z值＜10为大冠状动脉瘤、Z值≥10为巨大冠状动脉瘤ManlhiotC,MillarK,GoldingF,etal.ImprovedclassificationofcoronaryarteryabnormalitiesbasedonlyoncoronaryarteryZ-scoresafterKawasakidisease[J].PediatrCardiol,2010,31(2):242-249.41新近有作者建议应用Z值来界定KD冠状动脉扩张的分级标424243434444冠脉的其他病变冠状动脉壁辉度(回声)增强、血管内壁不光滑——是KD血管或血管周围炎的表现，尤其是对缺乏冠状动脉扩张或冠状动脉瘤的KD诊断有参考意义其他对KD诊断有提示意义的病变：左室室壁节段运动异常、主动脉根部扩张、心功能减低、新出现的二尖瓣返流心包积液

45冠脉的其他病变冠状动脉壁辉度(回声)增强、血管内壁不光滑——冠脉扩张的危险因素

血钠≤133mmol／L(2分)；

AST≥100IU／L(2分)；血中性粒细胞分类≥80％(2分)；

IVIG开始治疗时间在病程4d内(2分)CRP≥100mg／L(1分)；血小板计数≤300×10／L(1分)；年龄≤1岁(1分)。总积分为11，如果综合评估积分在7分以上，则为KD并发冠脉损害的高危人群。

KobayashiT，etal．Predictionofintravenousimmunoglobulinunresponsivenessinpatientswithkawasakidisease．Circulation2006，113：2606-261246冠脉扩张的危险因素血钠≤133mmol／L(2分)；Ko鉴别诊断在KD诊断，尤其是不完全KD诊断过程中，关键之一是要除外其他与KD类似的疾病。47鉴别诊断在KD诊断，尤其是不完全KD诊断过程中，关键之一是要猩红热：咽拭子培养出A组溶血链球菌药物过敏综合征：有明确的服药史Stevens-Johnson综合征：可出现黏膜溃疡改变和(或)大疱性的皮损，这些表现在KD患儿中少见中毒性休克综合征：常出现明显的低血压及肾功能障碍，这些情况一般也不会出现在KD患儿。病毒感染：腺病毒、EB病毒、麻疹等类风湿性关节炎：丙球治疗失败，出现关节症状钩端螺旋体病：细菌性颈淋巴结炎：葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征：鉴别诊断Circulation.2004,110(17):2747-2771

48猩红热：咽拭子培养出A组溶血链球菌鉴别诊断Circulati治疗不完全KD的治疗与典型KD的治疗方法相同，都主张在急性期给予大剂量IVIG及大剂量阿司匹林治疗，而恢复期应根据患儿冠状动脉受累情况进行长期治疗及随访。值得提出的是，不完全KD往往可能会被延迟诊断，根据其诊断程序也可能只有当患儿出现恢复期的典型四肢末梢膜状脱皮时方能明确诊断。49治疗不完全KD的治疗与典型KD的治疗方法相同，都主张在急性期治疗初始治疗对初始治疗无反应患儿的治疗有冠状动脉病变患儿血栓的预防冠状动脉血栓的治疗外科手术和冠状动脉导管介入治疗Circulation.2004,110(17):2747-2771

50治疗初始治疗Circulation.2004,110(17)初始治疗1、阿司匹林在急性期与丙种球蛋白同时使用欧美国家多采用急性期大剂量阿司匹林[80～100mg/(kg•d)]治疗，但多中心大样本Meta分析显示大剂量与30～50mg/(kg•d)阿司匹林在与IVIG联用情况下对冠状动脉病变的预防效果无显著差异剂量为30～50mg/(kg•d)。阿司匹林用药至热退后48～72h改为小剂量3～5mg/(kg•d)无冠脉病变，维持6-8周（C）有冠脉病变，持续维持（B）51初始治疗1、阿司匹林51注意点：使用阿司匹林的同时不能同时应用布洛芬及类似物，否者可能出现不可逆的血小板抑制作用。（B）感染水痘和流行性感冒时服用阿司匹林会导致Reye综合征可能。52注意点：522、IVIG国际推荐：IVIG的用法为单剂2g/kg（A）黄国英等研究：

IVIG1g/kg×2天，心脏损害、冠脉病变的发生率均为最低时机：起病最初10天内，如可能7天内开始。最初5天内开始与5-7天内开始相比不能更有效预防心血管后遗症，可能增加再次使用IVIG机会，即增加IVIG治疗无反应概率。发病超过10天，如存在无法解释发热或冠脉病变表现及ESR、CRP仍增高，也应使用IVIG治疗。（C）不同治疗方案对川崎病冠状动脉病变影响的多中心回顾性研究[J].临床儿科杂志,2010,28(7):624-627.532、IVIG不同治疗方案对川崎病冠状动脉病变影响的多中心回ActaPaediatr.2010，99（10):1578-158354ActaPaediatr.2010，99（10):1578注意点：麻疹和水痘疫苗接种应推迟至应用大剂量IVIG后11月，但如果与麻疹患者有亲密接触的可提前接种，但在11个月需再次接种。即使在10天内使用大剂量IVIG治疗，仍有5%左右的患儿出现一过性冠脉扩张，1%患者发生冠脉瘤。55注意点：553、肾上腺皮质激素（ACH）：暂不应作为KD常规治疗的一线药物Sundel报道IVIG(2g/ks)、阿司匹林和甲泼尼龙(MPSL)30mg/(kg•d)静脉输注，连用3d冲击治疗使KD患儿退热更快、住院时间更短、红细胞沉降率及CRP下降更快，促炎症细胞因子更低，但未能进一步改善CAL情况。建议成立GCs治疗急性期KD多中心协作组，随机双盲选择病例，统一治疗标准，获取多中心循证医学资料，探寻GCs治疗急性期KD的近期和远期疗效。目前比较一致的观点是其一般不作为治疗KD的首选药物，适用于KD并发严重的心脏炎伴心功能不全或对IVIG治疗不反应且病情难以控制者

Treatmentofimmuneglobulin-resistantKawasakidiseasewithpulseddosesofcorticosteroids[J].TheJournalofpediatrics.1996,128(1):146-9.563、肾上腺皮质激素（ACH）：暂不应作为KD常规治疗的一线药4、己酮可可碱己酮可可碱可以特异性抑制TNF-αmRNA的转录。由于TNF-α在KD的炎症瀑布中发挥重要作用，因此认为己酮可可碱可以作为标准治疗的辅助治疗。指南：己酮可可碱作为KD