胆囊癌治疗的新进展

胆囊癌治疗的新进展摘要外科手术仍为治愈早期胆囊癌的首选治疗方式，而手术策略则依据原发肿瘤的解剖位置、准确的术前分期、严格把握手术适应证、选择合适手术方式以达到最佳外科疗效。然而，大多数患者在初次就诊时已处于局部进展期或发生转移，即使接受胆囊癌根治术，其术后复发率和5年总生存率仍不理想，因此，迫切需要更多治疗策略参与胆囊癌患者的全程治疗管理，如新辅助治疗、术后辅助治疗以及局部进展期和转移胆囊癌的一线、二线治疗。近年来，分子靶向药物和免疫疗法的应用，为胆囊癌治疗带来更大的希望和更广阔的前景，但其对改善患者预后仍缺乏足够的循证医学证据，尚需进一步研究结果解决诸多问题。笔者结合国内外胆囊癌研究最新进展，系统梳理胆囊癌治疗动态，期望能为广大读者提供一幅宏观系统但又不失必要细节的治疗简图，怀抛砖引玉之心，求按图索骥之功。胆囊癌是最常见的胆道恶性肿瘤，约占全部胆道恶性肿瘤的2/3。我国胆囊癌发病率占同期胆道疾病的0.4%~3.8%，位列消化道肿瘤发病率第6位，且发病率和院年均收治量呈逐年升高趋势。由于胆囊癌的特殊解剖位置和胆囊癌症状的隐匿性及非特异性，多数患者通常在初次就诊时已处于进展期，导致胆囊癌预后不良，5年总生存率仅约为5%。目前，胆囊癌仍采取以外科根治性切除手术为主的综合性治疗模式。笔者在胆囊癌治疗领域开展大量工作并积累丰富经验，以胆囊癌病情分期为导向，结合国内外胆囊癌研究的最新进展，从胆囊癌外科治疗、新辅助治疗、术后辅助治疗、不可切除晚期胆囊癌治疗、靶向及免疫治疗5个方面进行系统性梳理。一、胆囊癌的外科治疗手术治疗是早期胆囊癌的首选治疗方式，根治性切除术是胆囊癌患者获得长期生存的唯一治疗手段，而术前明确胆囊癌临床分期是施行规范性胆囊癌根治术的重要前提。目前胆囊癌临床分期主要使用美国癌症联合委员会（AJCC）癌症TNM分期系统。AJCC第8版TNM分期系统根据原发肿瘤浸润胆囊壁和肝组织的深度、区域淋巴结转移数目以及是否存在远处转移进行评估，其中T分期决定胆囊癌的肝切除范围，即采取标准根治术或扩大根治术。Tis和T1a期胆囊癌仅侵及胆囊黏膜固有肌层，行单纯胆囊切除术即可，其5年总生存率达100%。而T1b期胆囊癌治疗方式一直存在争议，有研究结果显示：15%~20%的T1b期胆囊癌患者存在淋巴结转移，淋巴结转移率明显高于T1a期。此外，T1b期胆囊癌术后复发率显著高于T1a期（9%比1%，P<0.01），其中T1b期胆囊癌患者仅行单纯胆囊切除术后复发率为12.5%，而行扩大胆囊切除术后复发率为2.7%，且T1b期胆囊癌患者行根治术后中位生存时间比仅行单纯胆囊切除术患者延长约3年5个月（分别为9.85年和6.42年）。因此，对于T1b期胆囊癌患者，笔者更推荐行与T2期相同的根治术。我国1项关于T1b期胆囊癌手术方式选择的多中心研究结果显示：与单纯胆囊切除术组比较，胆囊切除+淋巴结清扫组和标准胆囊癌根治术组患者的总生存时间明显延长（P<0.05）。近期有研究结果证实T1b期胆囊癌患者行区域淋巴结清扫术的必要性。Xu等研究区域淋巴结清扫的最佳数目，指出行单纯胆囊切除术清扫>5枚淋巴结的患者比未行区域淋巴结清扫的患者总生存率更高。胆囊癌恶性程度高且淋巴结转移率较高，而区域淋巴结清扫并发症发生率和死亡率低，且确认淋巴结转移状态有助于规划术后辅助治疗策略。笔者建议：身体条件耐受的T1b期胆囊癌患者行扩大胆囊切除术（切除范围包括区域淋巴结清扫和距离胆囊床>2cm的肝楔形切除术或联合Ⅳb和V段的肝段切除术），从而获得更准确的肿瘤分期，指导后续辅助治疗和评估患者生存时间。AJCC第8版TNM分期系统基于肿瘤不同发生部位及侵犯方向将胆囊癌T2期进一步分为T2a期（腹腔侧肿瘤侵及肌周结缔组织而未超出浆膜）和T2b期（肝脏侧肿瘤侵及肌周结缔组织而未超出浆膜）。T2b期胆囊癌患者较T2a期胆囊癌患者预后差。一项纳入252例T2期胆囊癌患者的研究结果显示：T2a期和T2b期胆囊癌行根治术和单纯胆囊切除术的3、5年总生存率比较，差异均有统计学意义（75.5%比49.8%，P=0.006；48.2%比28.9%，P=0.018）；患者中位随访时间为58.9个月，T2b期患者3、5年生存率分别为52.1%、42.6%，T2a期患者上述指标分别为73.7%、64.7%，两者生存情况比较，差异有统计学意义（P=0.0006）；原因可能和T2b期患者胆囊床较高的癌细胞残留率（18%比0，P=0.001）、淋巴结转移率（28%比17%，P=0.18）以及较多的邻近肝实质微小转移灶（33%比6%，P<0.001）有关。近期1项荟萃分析也支持上述结论，该研究总结15项回顾性研究（共2531例患者，T2a期1332例，T2b期1199例），结果显示：与T2a期患者比较，T2b期患者的预后更差，复发风险更高，而肝切除术能改善T2b期患者的总生存时间（overallsurvival，OS）。Toge等回顾分析81例T2期胆囊癌患者，结果显示：与T2a期患者比较，T2b期患者的淋巴结转移率更高（46%比20%，P=0.028），但两组淋巴结转移分布比较，差异无统计学意义，因此，无需根据淋巴结清扫程度区分。然而，近期一项回顾性研究结果显示：T2a和T2b期胆囊癌患者5年总生存率和无病生存率比较，差异均无统计学意义（75.0%比73.8%，P=0.653；72.5%比70.1%，P=0.479）。不同研究结果差异的原因可能是定义肿瘤位置的标准尚未达成共识，不同研究采取不同定义方式（放射学、病理学或两种方式组合）。Maruyama等评估肿瘤位置与周围神经侵犯的关系，结果显示：周围神经侵犯在肝脏侧和近端更常见，而在腹膜侧和远端较少见，提示肝外胆管切除可能非腹膜侧和远端胆囊癌必需。关于T2期胆囊癌的肝切除范围，有研究结果显示：行解剖性肝切除术（Ⅳb段和V段切除）与非解剖性肝切除术（胆囊床切除术）患者的预后比较，差异无统计学意义。综上，笔者认为：肿瘤在肝脏侧和腹膜侧的解剖定位不同，导致患者预后差异很大，因此，未来的研究应该探索导致上述差异的分子机制。T3和T4期胆囊癌患者病情已处于局部进展期，需行根治性扩大切除术，包括血管切除及重建、扩大右半肝切除术、扩大淋巴结清扫术、肝外胆管切除甚至联合胰十二指肠切除术。Mizuno等提出肝脏联合胰十二指肠切除术（hepatopancrea-toduodenectomy，HPD）是治疗T3和T4期胆囊癌较好的手术方式，行HPD的M0期患者生存时间较长（中位生存时间为20个月），但M1期患者无论是否行HPD，其总生存时间均很短（中位生存时间为6个月）。然而，技术上的可切除性不代表肿瘤生物学上的可切除性，行HPD患者出现淋巴结转移、肝十二指肠韧带和胰头广泛肿瘤侵犯的比例较高，因此，笔者认为：HPD的适应证值得进一步探讨。同时，迫切需要准确建立并重视“胆囊癌转化治疗理念”，结合胆囊癌局部侵犯及淋巴结转移特点，对处于进展状态尚未发生远处转移的胆囊癌进一步细分，提出临界可切除胆囊癌和局部进展期胆囊癌的概念及判定标准，旨在提高R0切除可能性，并可参照胰腺癌和肝癌的临床应用。Sahara等根据其团队提出的治疗指数（淋巴结转移率×3年总生存时间），就淋巴结清扫的重要性讨论T4期胆囊癌手术适应证。该研究结果提示：淋巴结清扫对T4期或CA19-9≥200UI/mL的胆囊癌患者价值有限。Higuchi等探讨影响T3和T4期胆囊癌患者术后长期疗效的不良预后因素，结果显示：存在≥2种以下术前因素（侵犯肝脏≥5mm、侵犯肝十二指肠韧带的左缘或整个区域、≥4枚淋巴结转移），则提示预后不良。此外，也有研究结果显示：只有保证R0切除，T3和T4期胆囊癌行切除术才有意义。尽管对延长T3和T4期患者总生存时间有一定价值，但手术治疗仍存在争议，因为不仅要面对局部晚期胆囊癌切除术预后较差的现实，还需权衡广泛切除术相关并发症高发生率和高病死率的影响。此外，当拟行扩大切除术时，还必须考虑患者术后恢复时间延长导致辅助化疗率降低的可能性和较差的生命质量。上述情况均表明，除了单纯的外科手术，尚需新策略改善患者预后。对于局部进展期如T4期胆囊癌患者，应选择多学科团队协作治疗以避免过度侵入性手术，而新辅助治疗则可能有利于特定的局部晚期患者，通过降低肿瘤分期创造根治性手术机会，并降低术后复发风险。二、胆囊癌的新辅助治疗新辅助治疗正逐渐进入胆囊癌患者的治疗选择，有望成为改善胆囊癌预后新的治疗策略。已有