多发性骨髓瘤课件

多发性骨髓瘤

multiplemyeloma,MM

市九院肿瘤血液科1多发性骨髓瘤

multiplemyeloma,MM市九院多发性骨髓瘤的特点涵盖了肿瘤治疗的策略抗肿瘤治疗；延长生存期；提高生活质量；多学科协作

内科、放疗科、中医科、骨科协作的典范；实体瘤与血液肿瘤的桥梁；积极抗肿瘤治疗与姑息治疗的紧密结合；并发症的处理是该病治疗的核心疼痛；骨损伤；免疫功能低下；多脏器损伤的处理；老年肿瘤的临床。2多发性骨髓瘤的特点涵盖了肿瘤治疗的策略2内容概述病因和发病机制病理生理和临床表现实验室和其他检查诊断和鉴别诊断治疗3内容概述3概述定义是浆细胞克隆性增生的恶性肿瘤。临床表现：

1.骨骼损害2．高粘滞综合征

3．肾损害

4.造血功能障碍的表现

4概述定义4概述流行病学我国骨髓瘤发病率约为1/10万。发病年龄大多在50~60岁之间，40岁以下者较少见。男女比例为3:2。5概述流行病学5内容概述病因和发病机制病理生理和临床表现实验室和其他检查诊断和鉴别诊断治疗6内容概述6病因及发病机制病因尚不明确。目前认为异常浆细胞（或称骨髓瘤细胞）起源于B记忆细胞或幼浆细胞，有C-myc基因重组和部分N-ras基因高表达，呈单株性浆细胞无限制增生，骨髓中IL-6异常增高与骨髓瘤的发病有关。当前，许多针对多发性骨髓瘤的治疗主要就是减少IL-6的分泌。7病因及发病机制病因尚不明确。7内容概述病因和发病机制病理生理和临床表现实验室和其他检查诊断和鉴别诊断治疗8内容概述8发病机理细胞起源基因异常原发染色体异位：疾病早期B细胞特殊的DNA修饰机制造成双链DNA断裂点错误致染色体异位继发性易位为疾病进展期出现复杂核型异常，异位,缺失,扩增,复制,MYC癌基因异常13号染色体可能存在抑癌基因RAS和FGFR3（酪氨酸激酶受体）突变激活IL-6和IGF-1促肿瘤生长9发病机理细胞起源9发病机理骨髓的微环境*骨髓瘤细胞归巢*旁分泌因子、刺激瘤细胞生长*血管生成与浆细胞标记指数呈正相关骨溶解机理10发病机理骨髓的微环境10骨髓瘤相对器官和组织损伤高血钙血清钙高于正常0.25mmol/L或>2.75mmol/L肾损伤Cr>173mmol/L贫血Hb<正常2g%，或Hb<10g%骨损伤溶骨、骨质疏松、压缩骨折（X光片MRI）其他有症状的高粘稠血症、淀粉样变、反复的细菌感染（>2个/12月）11骨髓瘤相对器官和组织损伤高血钙血清钙高于正常0.25mmol病理生理和临床表现（一）骨髓瘤细胞大量增生引起的临床表现：骨骼疼痛和破坏：骨髓瘤细胞对骨骼的浸润和破坏，常导致骨质疏松、溶骨性破坏和骨折，骨痛为早期主要症状，主要病变在扁骨(肋骨、锁骨、椎骨多见）。而成人不再造血的四肢长骨较少受侵犯。胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节者为本病特征。12病理生理和临床表现（一）骨髓瘤细胞大量增生引起的临床表现：1骨疼：462例MM患者骨疼为首要症状占70%，国外高达90%。特点：开始一过性、轻微、短暂而局限。咳嗽，负重时加重，疼痛部位与病灶部位吻合，骨折时可呈放射性束带感。骨折：可自发的发生也可活动后诱发。骨折压迫神经可能发生对称性的神经炎，截瘫，脊髓神经根病，肌萎缩，和感觉障碍。骨破坏好发部位：头颅→椎体→肋骨→骨盆→肢体13骨疼：462例MM患者骨疼为首要症状占70%，国外高达90%多发性骨髓导致的颅骨及髂骨溶骨性破坏14多发性骨髓导致的颅骨及髂骨溶骨性破坏14肱骨多发性破坏肋骨多发性破坏15肱骨多发性破坏肋骨多发性破坏15骨髓瘤细胞大量增生引起的临床表现：

髓外浸润：肝、脾、淋巴结及肾脏等受累器官肿大。髓外骨髓瘤，即侵犯口腔和呼吸道等软组织。神经损害：POEMS综合症。浆细胞白血病：骨髓瘤细胞浸润外周血，浆细胞数>2.0×109/L，或>20%外周血白细胞数。16骨髓瘤细胞大量增生引起的临床表现：

髓外浸润：16骨髓瘤细胞大量增生引起的临床表现：贫血表现：贫血为骨髓瘤症状的第2～3位。苍白、疲劳无力、心悸、气短、水肿、生活质量明显下降（含日常生活、行走能力、工作、睡眠、情绪、社交、生活乐趣）贫血原因：肾功能下降，骨髓受侵，红系受抑制，EPO水平↓，红系祖细胞对EPO反应迟钝。17骨髓瘤细胞大量增生引起的临床表现：贫血表现：贫血为骨髓瘤症状病理生理和临床表现（二）M蛋白引起的临床表现：1.感染：易发生细菌性肺炎和尿路感染，甚至败血症。也可有病毒感染。2.高粘滞综合征：临床出现头晕、眼花、手足麻木、心绞痛和慢性心功能不全等，IgA型多见。18病理生理和临床表现（二）M蛋白引起的临床表现：183.出血倾向：原因是M蛋白致血管壁和血小板功能异常，凝血功能障碍，还有血小板减少等。4.淀粉样变性和雷诺现象(冷球蛋白）。193.出血倾向：原因是M蛋白致血管壁和血小板功能异常，凝血功能病理生理和临床表现（三）肾功能损害：临床出现蛋白尿、管型尿、急性肾衰等，是本病仅次于感染的致死原因。也表示本病预后及治疗效果不佳。20病理生理和临床表现（三）肾功能损害：临床出现蛋白尿、管型尿、肾功能损害的发生机制是：游离轻链（本周蛋白）和蛋白管型损伤肾小管;高血钙：多尿、结石、肾钙化。高尿酸血症：嘌呤代谢紊乱。21肾功能损害的发生机制是：21内容概述病因和发病机制病理生理和临床表现实验室和其他检查诊断和鉴别诊断治疗22内容概述22实验室和其他检查（一）血象有正常细胞和正常色素性贫血，血涂片中红细胞有缗钱现象（常可为诊断提供线索）；血沉增快；晚期呈全血细胞减少，若血中浆细胞＞2.0×109/L或＞20%白细胞总数，则称浆细胞白血病。23实验室和其他检查（一）血象23多发性骨髓瘤血象24多发性骨髓瘤血象24骨髓象

浆细胞＞15%，可分化良好，但常有原、幼浆细胞，核内可见核仁1~2个，并可见双核或多核浆细胞。25骨髓象252626实验室和其他检查（二）M蛋白测定血浆蛋白电泳约75%病人显示球蛋白区呈窄底高峰的单株Ig，Ig测定可确定其种类和含量，如IgG、IgA、IgD、IgE和轻链κ或λ型。本病示某种Ig呈单株性增高，而其他Ig合成受抑，水平低于正常，偶有双株型和不分泌型，一般不分泌型和轻链型病人的全部Ig均低于正常。27实验室和其他检查（二）M蛋白测定27正常血清蛋白电泳图IgG型多发性骨髓瘤血清蛋白电泳图IgA型多发性骨髓瘤血清蛋白电泳图28正常血清蛋白电泳图IgG型多发性骨髓瘤血清蛋白电泳图IgA型实验室和其他检查（三）血钙、磷测定因广泛骨质破坏而血钙增高，晚期肾功能不全出现血磷增高。血尿酸增高血清β2微球蛋白、乳酸脱氢酶和C反应蛋白均可升高，常提示预后或预测治疗效果。尿和肾功能检查90%以上尿蛋白增高，约半数尿中本周蛋白(Bence－Jones蛋白）阳性，肾功能检查可有血清尿素氮和肌酐增高。29实验室和其他检查（三）血钙、磷测定29实验室和其他检查（四）X线检查有四种改变：溶骨性改变。弥漫性骨质疏松。病理性骨折。骨硬化，极少见。30实验室和其他检查（四）X线检查30内容概述病因和发病机制病理生理和临床表现实验室和其他检查诊断和鉴别诊断治疗31内容概述31诊断多发性骨髓瘤的诊断标准是建立在放射、临床和病理3项基础上的。目前推荐WHO制定的诊断标准，确定多发性骨髓瘤的诊断至少需要一个主要指标和一个次要指标，或者至少包括（1）和（2）的3个次要指标。32诊断多发性骨髓瘤的诊断标准是建立在放射、临床和病理3项基础上主要指标：（1）骨髓中浆细胞明显增多，超过30％。（2）组织活检证实为多发性骨髓瘤。（3）单克隆免疫球蛋白（M）蛋白的出现：IgG>35g/L；IgA>20g/L；24h尿中出现大量单克隆轻链>1.0g。33主要指标：33诊断次要指标：（1）骨髓中浆细胞增多（10～30％）。（2）血清中有单克隆免疫球蛋白，但未达到以上标准。（3）溶骨性病变。（4）正常免疫球蛋白水平降低（<正常50％），

IgG<6g/L；IgA<1g/L；IgM<0.5g/L。34诊断次要指标：34诊断IgM型时一定要具备上述三项；仅有①、③两项者属不分泌型；仅有①、②两项者须除外反应性浆细胞增多及意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）。35诊断IgM型时一定要具备上述三项；仅有①、③两项者属不分泌型分期血清β2微球蛋白水平与骨髓浆细胞总数密切相关，血清白蛋白浓度与骨髓瘤细胞生长因子IL-6的活性呈负相关。据此Bataille提出简易分期如下：Ⅰ期：血清β2微球蛋白＜6.0mg/L，血清白蛋白＞30g/L；Ⅱ期：血清β2微球蛋白＞6.0mg/L，血清白蛋白＞30g/L；Ⅲ期：血清β2微球蛋白＞6.0mg/L，血清白蛋白＜30g/L。36分期血清β2微球蛋白水平与骨髓浆细胞总数密切相关，血清白蛋白鉴别诊断需与下列疾病鉴别：反应性浆细胞增多。意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）。原发性巨球蛋白血症。其他疾病引起的单株Ig如慢性肝炎、结缔组织病、淋巴瘤、白血病等。骨病变需与转移癌、老年性骨质疏松、肾小管酸中毒及甲状旁腺功能亢进症鉴别。37鉴别诊断需与下列疾病鉴别：37内容概述病因及发病机制病理生理和临床表现实验室和其他检查诊断和鉴别诊断治疗38内容概述38治疗（一）化学治疗疗效标准：M蛋白减少75%以上或尿中本周蛋白排出量减少90%以上（24小时尿本周蛋白排出量小于0.2g），即认为治疗显著有效。常用方案：初治病例首选MP方案，若无效或复发的难治性病例可用M2方案或VAD方案。39治疗（一）化学治疗39骨髓瘤常用联合治疗方案方案药物一般剂量用法说明MP美法仑(马法兰)10mg/(m2·d)口服共4天每4~6周重复一次，至少一年泼尼松2mg/(kg·d)口服共4天VAD长春新碱0.4mg/d静滴共4天每4周重复给药阿霉素10mg/d静滴共4天地塞米松40mg/d口服共4天M2卡莫司汀(卡氮芥)20mg/m2静滴第1天21天为1疗程，疗程间歇14天，共6个疗程，泼尼松在第3或第4疗程逐渐停用环磷酰胺400mg/m2静滴第1天美法仑(马法兰)4mg/(m2·d)口服第1~7天泼尼松40mg/d口服第1~7天20mg/d口服第8~14天长春新碱2mg静注第21天40骨髓瘤常用联合治疗方案方案药物一般剂量用法说明MP美法仑(马治疗（二）干扰素α宜与化学治疗同时应用，也可用于化疗后的维持治疗。沙利度胺（反应停）有抑制新生血管生长的作用。用法为50~600mg/d，分2~3次口服。本药可致畸，妊娠妇女禁用本药。41治疗（二）干扰素α41治疗（三）造血干细胞移植有条件者进行同种异基因骨髓移植，目前多采用自体外周血干细胞移植，在强烈化疗的基础上进行移植会明显提高疗效和延长生存期。其他治疗骨痛：除化疗外，可用帕米磷酸二钠。若局部疼痛剧烈，可采用局部放疗。高钙血症：除化疗外，加用降钙素。高粘滞综合征：血浆置换疗法。对肾功能衰竭和感染的治疗。42治疗（三）造血干细胞移植4226S蛋白酶体是一个大的蛋白复合体，降解泛素标记的蛋白。硼替佐米可逆性抑制26S蛋白酶体的糜蛋白酶样活性。抑制26S蛋白酶体的活性，阻止泛素标记蛋白的降解，影响多种细胞内信号级联反应。1234SmPC,Janssen-Cilag2004;AdamsDrugDiscovToday2003;8:307–15蛋白酶体抑制剂硼替佐米的作用机理4326S蛋白酶体是一个大的蛋白复合体，降解泛素标记的蛋白。硼替硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。体外试验证明硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。

44硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑硼替佐米1.3mg/m2

静脉推注3－5秒钟21天一疗程第1、4、8、11天给药,随后休息10天(第12-21天)最多8个疗程完全缓解患者，确认完全缓解后继续2个疗程至少2疗程后出现疾病进展（PD）或最初4个疗程中疾病稳定（SD），允许加用地塞米松治疗获益的患者可以进入延伸研究治疗方案第1天

万珂