抗原提呈与固有免疫应答

关于抗原提呈与固有免疫应答第1页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五主要教学内容1.抗原提呈细胞种类与特点2.抗原提呈路径第2页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五固有性免疫（innateimmunity)

概念:又称非特异性免疫,是个体出生时就具有的天然免疫，通过遗传获得,是机体在长期进化过程中逐渐建立起来的,其针对外来异物的范围广,不针对某个特定的异物抗原,反应迅速。

作用:

1.非特异性抗感染免疫作用

2.清除体内损伤衰老或畸变的细胞

3.与特异性免疫应答有关第3页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五固有性免疫的组成屏障结构细胞分子皮肤黏膜屏障血脑屏障血胎屏障物理、化学、微生物吞噬细胞、NK、T、NKT、B1细胞补体细胞因子防御素溶菌酶乙型溶素第4页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五抗原提呈细胞(antigen-presentingcell,APC)

摄取、加工、处理抗原并将抗原信息提呈给T细胞的细胞。一般指M、树突状细胞（DC）和B细胞。专职APC与兼职APC第5页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五第一节抗原提呈细胞的种类与特点

DC因其表面具有许多树枝状的突起而得名。它是一类起源于骨髓、散在分布、发生迁徙的白细胞，是由形态、表型和功能不完全相同的多种细胞组成的细胞体系。DC是目前发现的功能最为强大的抗原递呈细胞。一、树突状细胞第6页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五（一）来源与分布:来源于髓系干细胞髓样树突状细胞

（myeloidDC)来源于淋巴系干细胞淋巴样树突状细胞

（lymphoidDC）第7页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五（二）DC根据分布或分化程度的不同而命名：表皮、胃肠上皮朗格汉斯细胞实质器官结缔组织间质树突状细胞外周免疫器官胸腺依赖区胸腺髓质区并指树突状细胞外周免疫器官淋巴滤泡区滤泡状树突状细胞分化程度成熟/未成熟DC第8页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五未成熟DC捕获抗原能力逐渐下降加工处理抗原逐渐减弱递呈抗原能力逐渐增强共刺激信号表达逐渐增强激活T细胞能力逐渐增强抗原成熟DC第9页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五未成熟DC膜表面受体

未成熟DC摄取加工处理抗原能力强，而提呈抗原激发特异性免疫应答能力弱。第10页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五成熟DC膜表面受体

成熟DC摄取加工处理抗原能力弱，而提呈抗原激发特异性免疫应答能力强。第11页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五（三）DC的生物学功能1.摄取、加工处理和提呈抗原，启动特异性免疫应答。2.分泌不同的细胞因子，调节免疫应答。诱导Th1分化抗感染和免疫调节介导抗体类别转换促进T、B活化3.免疫耐受的维持与诱导。第12页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五二、吞噬细胞（phagocytes)（一）分类：

单核吞噬细胞(mononuclearphagocytes)

中性粒细胞

(neutrophils)第13页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五（二）单核-巨噬细胞来源与分布:骨髓单核系干细胞单核细胞朗格汉斯细胞巨噬细胞库普弗细胞小胶质细胞破骨细胞其他第14页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五（三）巨噬细胞表面调理性受体和非调理性受体:

１.非调理性受体(non-opsonicreceptors)

即模式识别受体(paternrecognitionreceptor,PRR)。

是指存在于固有免疫细胞表面的一类能够直接识别并结合病原微生物或宿主凋亡细胞表面某些共有的特定分子结构的受体。

配体是病原体相关分子模式

第15页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五

甘露糖受体（mannosereceptor,MR）

甘露糖、岩藻糖残基

清道夫受体（scavengerreceptor,SR)

LPS、磷脂酰丝氨酸（SP）、Ac-LDL

Toll样受体（Tolllikereceptor,TLR）TLR2:G+肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖TLR4：G+磷壁酸、热休克蛋白60与LPS活化信号转导相关（1）模式识别受体的分类第16页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五（2）病原体相关分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern，PAMP)

是指在微生物或其产物上普遍存在的高保守的特定分子结构。常见有：脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸、甘露聚糖、细菌DNA、双链RNA、葡聚糖第17页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五PAMPS共同特征1.只有微生物病原体才能产生PAMPS，而宿主不能。2.PAMPS通常是病原体微生物存活所必须的。eg.只有细菌才能合成脂多糖，而宿主不能。3.PAMPS通常是所有类型的病原体共有的不变结构。eg.所有的G-菌都有LPS,由此宿主的LPS模式识别受体能监测到任何类型的G-菌感染的存在。InnateImmunity.

RuslanMedzhitov,Ph.D.&CharlesJaneway,Jr.,M.D.NEngJMed,2000,343(5):338第18页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五

2.调理性受体（opsonicreceptors）

FcγR、C3bR抗体介导的调理作用、补体介导的调理作用第19页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五（三）巨噬细胞的生物学功能1、识别、清除病原体等抗原性异物

（1）巨噬细胞对病原体等抗原性异物的识别

（2）巨噬细胞对抗原性异物的杀伤消化和清除第20页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五识别结合形成吞噬体形成吞噬溶酶体第21页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五

巨噬细胞对抗原性异物的杀伤消化和清除

抗原性异物经识别结合形成吞噬溶酶体

多种水解酶消化降解形成吞噬体氧依赖/氧非依赖杀菌系统杀伤病原体大部分胞吐排出

小部分MHC提呈抗原肽－MHC复合物第22页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五2.巨噬细胞参与和促进炎症反应促进被募集、活化（炎症因子）趋化作用：充血水肿：杀菌与损伤：MIP-1/、MCP-1、IL-8多种CK、炎症介质CK、胞外酶第23页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五IFN(TNFTNFNitricOxide3、对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用第24页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五4、加工提呈抗原，启动适应性免疫应答第25页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五5、免疫调节作用第26页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五

抗原提呈过程中，B细胞通过抗原特异性受体富集抗原并使之内化，在抗原浓度较低时显得尤为重要。三、B淋巴细胞第27页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五

NK细胞属于非特异性免疫细胞，该细胞无需抗原的预先致敏，就可以直接杀伤某些肿瘤和病毒感染的靶细胞，在机体抗肿瘤和早期抗病毒或胞内寄生菌感染的免疫过程中起重要作用。四、自然杀伤细胞(naturalkillercells,NK)第28页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五第29页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五（一）来源与分布:NK来源于骨髓淋巴样干细胞多分布于外周血和脾脏。第30页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五（二）NK相关受体:TCR-/mIg-/CD56+/CD16+FcγR：ADCC1表面标志：

不表达抗原受体第31页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五（二）与杀伤活化和杀伤抑制有关的受体1.识别HLAⅠ类分子的活化或抑制受体（1）杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）（2）杀伤细胞凝集素样受体（KLR）2.识别非HLAⅠ类分子配体的杀伤活化受体（1）NKG2DMHCclassⅠchain-relatedmoleculeA/B

(MICA/B)（2）自然细胞毒性受体（NCR）具体识别配体目前尚不清楚第32页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五

调节NK细胞杀伤活性的表面受体

（非特异性识别肿瘤和病毒感染细胞）

杀伤细胞抑制受体胞浆区均具有ITIM结构，介导抑制信号的产生，抑制NK细胞的杀伤活性

杀伤细胞活化受体胞浆区均具有ITAM结构，可转导活化信号，使NK细胞活化产生杀伤作用

识别自身HLAI类分子KIR（KIR2DL、KIR3DL）

KLR（CD94/NKG2A）NKG2D、NCRKIR2DS/DAP12、KIR3DS/DAP12、CD94/NKG2C/DAP12识别非HLAI类分子第33页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五外来肿瘤正常感染NKNKNKNK++++–杀伤

杀伤

杀伤不杀伤抑制性受体是否被激活决定了NK细胞能否行使杀伤功能抑制受体活化受体第34页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五（三）NK细胞杀伤靶细胞作用机制1.穿孔素/颗粒酶作用途径2.Fas与FasL作用途径3.TNF-α与TNFR-Ⅰ作用途径分泌穿孔素和颗粒酶穿孔素“穿孔”、颗粒酶介导凋亡与Fas结合，介导凋亡与TNFR-I结合，介导凋亡第35页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五（四）NK细胞的生物学功能（1）杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞（3）免疫调节作用

分泌IFN-、IL-2、TNF-等细胞因子（2）介导ADCC第36页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五表达NK1.1和TCR-CD3大多为CD4—CD8—，少数为CD4+TCR的多样性低、识别谱窄，识别CD1提呈的脂类和糖脂类抗原功能细胞毒免疫调节病毒、寄生虫感染和肿瘤细胞诱导Th2分化、诱导IgE类别转换，诱导Th1分化，分泌趋化因子五、NKT细胞第37页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五六、其他固有免疫细胞

嗜酸性粒细胞(Eosinophil)

嗜碱性粒细胞(Basophil)、肥大细胞(mastcell)

介导I型超敏反应抗寄生虫免疫第38页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五第二节抗原的处理和提呈内源性抗原加工提呈外源性抗原加工提呈（MHC-Ⅰ类途径）（MHC-Ⅱ类途径）第39页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五一、抗原的摄取胞吞作用：细胞膜接触大分子和颗粒性或细胞性物质时，将其包围，形成小泡，并吞入细胞内的过程。胞饮作用：细胞吞入液态物质或极微小颗粒的过程。第40页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五(一)MHC-Ⅰ类途径二、抗原的加工处理

内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原)

↓被细胞内蛋白酶体(LMP)酶解抗原肽（含8-13个AA）

↓经抗原肽转运体(TAP)转运至内质网形成抗原肽/MHC-I分子复合物↓转运至APC表面提呈给CD8+T细胞识别第41页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五第42页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五Ag蛋白内体短肽、链MHC-Ⅱ/Ii链（恒定链）内质网Ii被降解，CLIP与MHC结合HLA-DMMHC-肽复合物转运于细胞表面内质体腔恒定链多肽(二)MHC-Ⅱ类途径第43页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五第44页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五LMP(低分子量多肽)：蛋白酶体的核心，参与内源性抗原的酶解。TAP(抗原加工相关转运体)：参与内源性抗原肽的转运。第45页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五Ii链：

*帮助MHC-II类分子装配*帮助转运*阻止MHC-II分子在内质网与内源性肽结合CLIP：Ii链的一段序列与II类分子的抗原结合槽结合

HLA-DM：

使MHC-Ⅱ分子的抗原结合槽与CLIP解离、与抗原肽结合.第46页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五

在某些情况下内源性抗原也能通过MHC-Ⅱ类分子提呈，外源性抗原也能通过MHC-I类分子提呈。

（四）非经典MHC分子提呈途径

CD1分子是类似于MHC分子的一种糖蛋白，主要表达于专职APC表面。主要提呈糖脂或脂类抗原。(三)MHC分子对抗原的交叉提呈现象第47页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五

第三节

固有免疫细胞的免疫应答第48页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五主要教学内容1.1.参与固有免疫应答的组织、细胞和效应分子2.固有免疫应答的作用时相3.固有免疫应答的特点及其与适应性免疫应答的关系第49页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五第一节参与固有免疫应答的组织、细胞和效应分子屏障结构细胞分子皮肤黏膜屏障血脑屏障血胎屏障物理、化学、微生物补体细胞因子防御素溶菌酶乙型溶素吞噬细胞、NK、T、NKT、B1细胞第50页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五一、固有免疫应答的作用时相瞬时固有免疫应答阶段早期固有免疫应答阶段适应性免疫应答诱导阶段0～4h4～96h96h以后屏障、补体、吞噬细胞、细胞因子炎症加强、急性期反应B1、T、NKT细胞M、DC激活（提呈抗原、表达协同刺激分子）迁入外周免疫器官第51页，共57页，2022年，5月20日，2点22分，星期五二、固有免疫应答的特点及其与适应性免疫应答的关系（一）固有免疫细胞识别特点通过PRR识别PAMP模式识别受体（patternrecog