高等有机合成cc单键的形成

高等有机合成

AdvancedOrganicSynthesis高等有机合成cc单键的形成第1页绪论一、有机合成历史回顾二、有机合成化学发展趋势三、学习内容和方法四、主要参考书及期刊五、课程安排高等有机合成cc单键的形成第2页一、有机合成历史回顾1.尿素合成（1828年，德国化学家Wohler）有机化学开始高等有机合成cc单键的形成第3页2.颠茄酮合成

1)19，德国化学家Willstatter(19获Noble化学奖）21steps,overallyield0.7%高等有机合成cc单键的形成第4页2）19，英国化学家Robinson(1947年获Noble化学奖）3steps,overallyield90%Robinson为何能是发觉这条合成路线？MannichReaction(1912)高等有机合成cc单键的形成第5页3.维生素B12合成（Woodward,1977年）

在Woodward及Eschenmoser领导下,经过两个试验室，100多位科学家共同努力，于1977年完成了维生素B12全合成工作。将有机合成作为一个艺术展现在世人面前。

因在1945-1954年人工合成了奎宁、类固醇、马钱子碱、羊毛甾醇、麦角碱等近20种复杂天然产物而1965年获Noble化学奖高等有机合成cc单键的形成第6页E.J.Corey,(1990年获Noble化学奖)

假如说Woodward一生奋斗成就是将有机合成作为一个艺术展现在世人面前，那么Corey则是将有机合成从艺术转变成为科学一个关键人物。他逆合成份析是当代有机合成化学主要基石，推动了20世纪70年代以来整个有机合成领域蓬勃发展。

逆合成份析(Retrosyntheticanalysis)高等有机合成cc单键的形成第7页Woodward(1981)红霉素全合成Y.Kishi(1987)海葵毒素全合成S.L.Schreiberetal(1993)FK-1012全合成K.C.Nicolaou&S.L.Schreiber（1994）紫杉醇（Taxol)全合成高等有机合成cc单键的形成第8页高等有机合成cc单键的形成第9页高等有机合成cc单键的形成第10页高等有机合成cc单键的形成第11页5.K.C.Nicolaou&S.L.Schreiber

K.C.Nicolaou,etal.

Theartandscienceoftotalsynthesisatthedawnoftwenty-firstcentury,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,,39,44

S.L.Schreiber,etal.

Target-orientedanddiversity-orientedorganicsynthesisindrugdiscovery,Science,,287,1964高立体选择性（HighStereoselectivity)原子经济性反应（AtomEconomicalReaction)绿色化学（GreenChemistry)高等有机合成cc单键的形成第12页二、有机合成化学发展趋势1.新试剂、新反应、新方法发觉永无止境Epibatidine研究高等有机合成cc单键的形成第13页高等有机合成cc单键的形成第14页

Y(OTf)3-catalyzednovelMannichreactionofN-alkoxy-carbonylpyrroles,formaldehydeandprimaryaminehydrochloridesC.X.Zhuan,J.C.Dong,T.M.Cheng,R.T.Li*,TetrahedronLetters,,43(3),461-463高等有机合成cc单键的形成第15页Aldol缩合反应研究高等有机合成cc单键的形成第16页2.与生命科学和材料科学联络越来越紧密高等有机合成cc单键的形成第17页三、学习内容和方法

内容高等有机合成cc单键的形成第18页1.对主要基础有机反应要能够熟练利用新化合物合成比葫芦画瓢逆合成份析跟踪文件，尽可能将最新试剂、反应和方法应用于自己研究工作中。3.学习他人思绪，创造性地借鉴和利用

方法高等有机合成cc单键的形成第19页四、主要参考书及期刊

参考书F.A.Carey著，王积涛译，高等有机化学，B.反应与合成，高等教育出版社，1986。岳保珍，李润涛，有机合成基础，北京医科大学出版社，。吴毓林，姚祝军，当代有机合成化学，科学出版社，。W.Carruthers著，李润涛等译，有机合成一些新方法，河南大学出版社，1991。黄宪，王彦广，陈振初，新编有机合成化学，化学工业出版社，。王咏梅等，高等有机化学习题解答，南开大学出版社，。DaleL.Boger,ModernOrganicSynthesis,TheScrippsResearchInstitute,TsriPress,1999.ComprehensiveOrganicSynthesis,Vol.1-9高等有机合成cc单键的形成第20页

期刊Angew.Chem.Int.Ed.J.Am.Chem.Soc.J.Org.Chem.Org.LettersChem.Commun.TetrahedronTetrahedronLetters.TetrahedronAsymm.SynthesisSynlett11.Synth.Commun.12.Eur.J.Chem.13.Eur.J.Org.Chem.14.Heterocyclics15.J.HeterocyclicChem.16.J.Med.Chem.Bioorg.Med.Chem.Bioorg.Med.Chem.Lett.Eur.J.Med.Chem.20.J.Comb.Chem.高等有机合成cc单键的形成第21页五、课程安排进度安排

2.讲授标准复习老反应，补充新反应，重点讲进展，强调学思绪。考试

1）写综述一篇（近5年进展）（40%）

2）笔试（60%）高等有机合成cc单键的形成第22页Chapter2FormationofCarbon-CarbonSingleBonds高等有机合成cc单键的形成第23页一、GeneralPrinciples烷化反应：E=烷化剂缩合反应：E=醛、酮、酯等Michael加成：E=Mannich反应高等有机合成cc单键的形成第24页二、影响反应主要原因

a.

反应底物（Substrate)-NO2>-COR>SO2R>-CN>-CO2R>-Ph,SOR

A和B最少要有一个是EWGA和B应该能使其-碳上H活化基团，通常为吸电子基（ElectronwithdrawgroupEWG）。高等有机合成cc单键的形成第25页b.碱（Base）惯用碱：Ph3C->(Me2CH)2N->EtO->OH->R3N

碱选择取决于底物反应活性理想碱：碱性强，亲核性弱，并不进攻那些较敏感基团，另外能溶于非极性溶剂中。高等有机合成cc单键的形成第26页高等有机合成cc单键的形成第27页c.溶剂（Solvent)SolventO-alkylationC-alkylation反应速度惯用非质子极性溶剂（polaraproticsolvent):DMFDMSOHMPA高等有机合成cc单键的形成第28页d.亲电试剂（Electrophilicreagent)全部能与负碳离子发生反应碳正离子或分子。例：RX,R-SO3H,RCO2Et,RCOR’

这四种影响原因之间是相互联络，相互影响。在分析一个详细反应时，应该综合分析考虑这四种影响原因。

高等有机合成cc单键的形成第29页三、烷基化反应(Alkylation)1.O-alkylation&C-alkylationExample1高等有机合成cc单键的形成第30页Example2Degreeofsubstitutionofalkylatingagent:高等有机合成cc单键的形成第31页Example3高等有机合成cc单键的形成第32页2.区域选择性（Regioselectivity)

区域选择性受热力学控制和动力学控制反应条件影响很大.热力学控制条件下主要生成取代基较多烯醇;动力学控制条件下主要生成取代基较少烯醇;Example1高等有机合成cc单键的形成第33页Example2高等有机合成cc单键的形成第34页3.立体选择性（Steroselectivity)

烯醇化合物立体选择性形成,将为不对称合成提供平台.高等有机合成cc单键的形成第35页Example1高等有机合成cc单键的形成第36页Example2高等有机合成cc单键的形成第37页Example3高等有机合成cc单键的形成第38页Example4高等有机合成cc单键的形成第39页4.二羰基化合物-烷基化反应(-Alkylationof1,3-dicarbonylcompounds)J.Am.Chem.Soc.,1974,90,1082;1963,85,3237;1965,87,82.Example1高等有机合成cc单键的形成第40页Example2高等有机合成cc单键的形成第41页Example3继承与发展高等有机合成cc单键的形成第42页5.芳基卤化物与烯醇盐反应(Reactionsofaromatichalidewithenolates)ExampleMechanism高等有机合成cc单键的形成第43页关键是要有形成苯炔条件。高等有机合成cc单键的形成第44页6.酮和酯烷基化反应(Alkylationsofketonesandesters)防止Aldol缩合反应发生方法：烷化剂要待酮完全转化为烯醇式后再加入。惯用碱：NaNH2,KNH2,NaH,Ph3CNa等；有副产物。

LDA,LTMP,LHMDS等效果很好。高等有机合成cc单键的形成第45页Example1Example2高等有机合成cc单键的形成第46页

不对称酮选择性烷基化反应(Selectivealkylationofasymmetricketones)

在一个-位引入一个活化基(略）如：DieckmannReaction;Claisencondensation

制成结构专属性烯醇负离子高等有机合成cc单键的形成第47页

在取代基较多-位烷基化(烯醇硅醚法)碱性条件高等有机合成cc单键的形成第48页酸性条件高等有机合成cc单键的形成第49页

在取代基较少-位烷基化(烯胺法,StorkEnamineSynthesis)

通常，用活泼卤代烷，能够高产率生成C-烷基化产物；但对于普通卤代烃，C-烷基化产物收率较底。若用

LDA在低温下反应，则对各种卤代烃均可得到高收率

C-烷基化产物。对于不对称酮，主要在取代基较少-位发生烷基化。高等有机合成cc单键的形成第50页Example1Example2高等有机合成cc单键的形成第51页7.对映选择性烷基化反应（Enantioselectivealkylations)

利用手性胺高等有机合成cc单键的形成第52页

利用二甲基肼高等有机合成cc单键的形成第53页

扩展：二甲基腙锂化合物另一应用

二甲基腙锂化合物轻易转化成有机铜化合物，而有机铜化合物在C-C键形成中很有用。高等有机合成cc单键的形成第54页

利用SAMP和RAMP若用RAMP，则得到另一种对映异构体。高等有机合成cc单键的形成第55页

羧酸-不对称烷基化高等有机合成cc单键的形成第56页Example高等有机合成cc单键的形成第57页8.极性翻转（Umpolung)

俞凌翀，刘志昌，极性转换及其在有机合成中应用，科学出版社，1991Example1安息香缩合高等有机合成cc单键的形成第58页Example2醛氰醇法高等有机合成cc单键的形成第59页Example31,3–二噻烷法不易发生Michael加成反应。高等有机合成cc单键的形成第60页Example4乙基乙硫甲基亚砜法1,4–二酮高等有机合成cc单键的形成第61页四、缩合反应(Condensation)AldolReactionMichaelAdditionMannichReactionClaisenCondensationDieckmannCondensationDarzen’sReactionReformatslyreaction高等有机合成cc单键的形成第62页AldolReaction(condensation)1)经典Aldol反应两大缺点

不一样醛、酮之间反应常得到混合产物；立体选择性差高等有机合成cc单键的形成第63页2)定向醇醛缩合反应（DirectedAldolcondensation)Metood1PreformedLithiumEnolates

Z-enolatesgivepredominantlysyn(orthreo)aldolproducts(thermodynamicenolates).

E-enolatesgivepredominantlyanti(orerythro)aldolproducts(kineticenolates).高等有机合成cc单键的形成第64页Example1-StericsizeofR1affectsdiastereoselectivity高等有机合成cc单键的形成第65页高等有机合成cc单键的形成第66页OriginofDiastereoselectivitya.Z-enolatesDiastereoselectivityforZ-enolate(givingsynaldolproduct)ismaximizedwhenR1andR3arestericallydemanding(R1/R3interactionismaximized).Diastereoselectivityalsoincreasesasmetalischangedtoboron.ThisisattritubtedtoatighterT.S.(B–Obondshorter,soR1/R3stericinteractionsaremagnifiedinT.S.forantiproduct).

WhenR2isverylargetheR3/R2gaucheinteraction>R1/R31,3-diaxialinteraction(Why?).高等有机合成cc单键的形成第67页b.E-enolatesDiastereoselectivityincreasesasR1andR3becomestericallylarge,andaswitchtotheboronenolatewillincreaseselectivity.DiastereoselectivitymayswitchwhenR2isverylarge(Why?).高等有机合成cc单键的形成第68页EffectofR1高等有机合成cc单键的形成第69页EffectofR3高等有机合成cc单键的形成第70页EffectofR2高等有机合成cc单键的形成第71页Metood2PreformedBoronEnolates高等有机合成cc单键的形成第72页高等有机合成cc单键的形成第73页a.Z-enolatePreparationandReactions高等有机合成cc单键的形成第74页b.E-enolatePreparationandReactions高等有机合成cc单键的形成第75页-Originallydifficulttocontrolbut:高等有机合成cc单键的形成第76页c.Examplesofmorerecentmethodstocontrolboronenolategeometry高等有机合成cc单键的形成第77页高等有机合成cc单键的形成第78页AldolCondensationwithChiralEnolates高等有机合成cc单键的形成第79页高等有机合成cc单键的形成第80页TienolatepromotedEvansaldol(non-Evanssynaldol)高等有机合成cc单键的形成第81页Chelatedandnon-chelatedTienolates高等有机合成cc单键的形成第82页Metood3Acid-CatalysedDirectedAldolReactions

该方法是在酸性条件下反应；但立体选择性较差。高等有机合成cc单键的形成第83页3)有机小分子催化醇醛缩合反应（SmallOrganicMoleculesCatalystedAldolReactions)高等有机合成cc单键的形成第84页高等有机合成cc单键的形成第85页高等有机合成cc单键的形成第86页高等有机合成cc单键的形成第87页高等有机合成cc单键的形成第88页高等有机合成cc单键的形成第89页NovelSmallOrganicMoleculesforaHighlyEnantioselectiveDirectAldolReactionJ.AM.CHEM.SOC.,125,5262-5263ZhuoTang,†,‡FanJiang,§Luo-TingYu,‡XinCui,†Liu-ZhuGong,*,†Ai-QiaoMi,†Yao-ZhongJiang,†andYun-DongWu*KeyLaboratoryforAsymmetricSynthesisandChirotechnologyofSichuanProvince,ChengduInstituteofOrganicChemistry,ChineseAcademyofSciences,Chengdu,610041,China,CollegeofChemicalEngineering,SichuanUniVersity,Chengdu,610065,China,andStateKeyLaboratoryofMolecularDynamicsandStableStructures,CollegeofChemistryandMolecularEngineering,PekingUniVersity,Beijing,100871,China高等有机合成cc单键的形成第90页高等有机合成cc单键的形成第91页高等有机合成cc单键的形成第92页高等有机合成cc单键的形成第93页2.MichaelAdditionReactionApplications:Synthesisof1,5-dicarbonylcompoundsGeneralScheme高等有机合成cc单键的形成第94页Development:AsymmetryMichaelAdditionReaction

手性金属配位化合物催化高等有机合成cc单键的形成第95页MacmillanGroup’sWorkSmallOrganicMoleculecatalyzedasymmetricMichaelreactions高等有机合成cc单键的形成第96页高等有机合成cc单键的形成第97页高等有机合成cc单键的形成第98页TheFirstEnantioselectiveOrganocatalyticMukaiyama-MichaelReaction:高等有机合成cc单键的形成第99页S.P.Brown,N.C.Goodwin,andD.W.C.MacMillan*,

J.Am.Chem.Soc.,125(5),1192-1194高等有机合成cc单键的形成第100页3.MannichReactionGeneralScheme

胺组份氨、伯胺、仲胺

醛组份HCHO,PhCHO,RCHO可分别发生三、双、单Mannich

反应

活泼H

组份醛、酮、活泼亚甲基化合物、酚类化合物、杂环、炔等。高等有机合成cc单键的形成第101页Example2Example1高等有机合成cc单键的形成第102页Development:AsymmetryMannichReactionLewisacid-catalyzedasymmetricMannichreactions(a)Fujii,A.;Hagiwara,E.;Sodeoka,M.J.Am.Chem.Soc.1999,121,5450;(b)Ishitani,H.;Ueno,M.;Kobayashi,S.J.Am.Chem.Soc.,122,8180;(c)Ishihara,K.;Miyata,M.;Hattori,K.;Yamamoto,H.J.Am.Chem.Soc.1994,116,10520;(d)Ishitani,H.;Ueno,M.;Kobayashi,S.J.Am.Chem.Soc.1997,119,2060;(e)Ferraris,D.;Yong,B.;Dudding,T.;Leckta,T.J.Am.Chem.Soc.1998,120,4548;(f)Ferraris,D.;Young,B.;Cox,C.;Dudding,T.;Drury,W.J.,III;Ryzhkov,L.;Taggi,A.E.;Lectka,T.J.Am.Chem.Soc.,124,67.(g)Kobayashi,S.;Hamada,T.;Manabe,K.J.Am.Chem.Soc.,124,5640.

高等有机合成cc单键的形成第103页(a)Notz,W.;Sakthivel,K.;Bui,T.;Zhong,G.;Barbas,C.F.,IIITetrahedronLett.,42,199;(b)Juhl,K.;Gathergood,N.;Jorgensen,K.A.Angew.Chem.,Int.Ed.,40,2995;(c)Yamasaki,S.;Iida,T.;Shibasaki,M.Tetrahedron1