高脂蛋白血症的病因及发病机理

高脂蛋白血症的病因及发病机理由于血脂（TG、TC）与血浆载脂蛋白自然结合形成脂蛋白大分子后能溶于血浆，随血运行到全身；因此，血脂浓度过高必引起血浆脂蛋白浓度过高，高脂血症必引起高脂蛋白血症。一，分型：高脂蛋白血症的血液用电泳和超速离心后，根据血浆脂蛋白的组成成分不同，可分6种类型：I型高脂蛋白血症（家族性高乳糜粒血症FCS）；病因是由于患者先天缺乏清除乳糜粒的脂蛋白脂酶，导致血浆乳糜粒代谢障碍，积累增多，故引起血浆乳糜粒、甘油三酯明显增高，TG/CH比值>5，胆固醇正常或轻度增高；乳糜粒含TG占85~95%，蛋白质含量最少，分子最大，比重最轻，能阻塞微循环小血管，故危害很大。发病有明显的家族聚集性和遗传性，故称家族性高乳糜粒血症。但此型临床罕见。IIa型高脂蛋白血症（家族性高胆固醇血症FH）：病因是由于患者先天细胞膜表面缺乏低密度脂蛋白受体（LDLR），导致胆固醇和低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-c）代谢障碍，使血浆CH和LDL-c浓度明显增高，LDL含CH40~50%，含TG7~10%。此型是导致动脉粥样硬化的主要原因。发病率较高，故危害最大。IIb型高脂蛋白血症（即混合型高脂蛋白血症）：血CH和TG均增高，低密度脂蛋白（LDL）和极低密度脂蛋白VLDL都增高；由于长期高脂饮食，导致血CH、TG和LDL、VLDL均增高，此型临床最多见，危害最大，肥胖人群多属此型。III型高脂蛋白血症（宽β脂蛋白血症）：血浆TG和CH均增高，TG/CH比值为1左右，中密度脂蛋白（IDL）增高。IV型高脂蛋白血症（β极低密度脂蛋白血症）：由于长期高脂和高糖饮食，导致血浆TG明显增高，CH增高或正常；伴有高胰岛素血症和糖耐量降低。V型高脂蛋白血症（混合性高脂血症）：血浆VLDL和CM均增高，VLDL中含TG64~80%，含CH7~14%，血浆CH和TG均增高。二，分类：6型高脂蛋白血症可分2大类：即遗传性高脂蛋白血症和继发性高脂蛋白血症。（一）遗传性（单纯性）高脂蛋白血症：由于遗传因素引起的高脂蛋白血症；如I型家族性高乳糜粒血症和IIa型家族性高胆固醇血症，都是遗传性高脂蛋白血症，由于父或母遗传所致。若不早防遗传性高脂蛋白血症患儿出生，随着时间的延长，遗传性高脂蛋白血症患者将会不断增多。（二）继发性（混合性）高脂蛋白血症：IIb型~V型都是继发性高脂蛋白血症；除了遗传性高脂蛋白血症以外，多数是混合性高脂蛋白血症；因为饮食是混合性的（高脂、高糖、高蛋白），由于血氧含量降低引起代谢障碍，所以导致血脂TG、TC都增高，同时血糖、血尿酸也能增高。老人饮食长期单纯以高嘌呤蛋白为主食可引起单纯性痛风病。三，高脂蛋白血症的危害：由于血浆脂蛋白大分子浓度过高，导致血液浓缩，粘度增高，循环速度减慢，使血氧含量降低到一定程度，必引起消化道内食物脂肪、糖、蛋白质分解代谢障碍，不能完全氧化生成二氧化碳和水，产生酮体、乳酸、尿酸和氧自由基增多，生成ATP减少，产生外源性“2多1少”；同时也能引起全身器官细胞内核酸分解代谢障碍，产生尿酸和自由基增多，生成ATP减少，产生内源性“2多1少”；因此，高脂蛋白血症的危害就是“2多1少”的危害：（一）ATP减少：ATP减少能导致细胞分解、合成代谢障碍；1，ATP减少能引起细胞内核酸（DNA）分解代谢障碍；ATP分解成ADP-AMP-腺苷-次黄嘌呤；次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶（XO）的催化下生成尿酸和氧自由基增多，产生ATP减少，形成内源性“2多1少”；2，ATP减少能引起合成代谢障碍，使血脂、血糖不能及时合成脂肪和糖原储存，导致血糖、血脂浓度增高→血氧浓度降低→合成代谢障碍→血脂、血糖浓度更增高→缺氧更加重，形成缺氧的恶性循环。（二）酸性物质增多的危害：尿酸能与血液中阳离子结合生成尿酸盐分子小，能随血运行至全身多组织器官微循环小血管内，沉积在泌尿道、大小关节、皮下形成大小不等、形状不同的尿酸盐结石，随时间的延长，结石增大、数量增多，阻塞和挤压局部血管和神经，就是引起痛风病的根源。血浆酮体增多能转变成乙酰CoA，再转变成甘油三脂（TG）和胆固醇（TC），导致血脂浓度更高。（三）氧自由基的危害：氧自由基的氧化能力极强，能与各种细胞膜的脂质结合产生过氧化反应，损伤各种细胞膜的结构，使细胞水肿、凋亡：早期：损伤血液细胞，使血液细胞变性，聚集性增强，形成团串；损伤血管内皮细胞引起应激反应和小动脉收缩，使缺氧加重；引起血管内皮细胞核酸分解代谢障碍，产生“2多1少”，损伤内皮细胞膜结构，使内皮细胞水肿、凋亡，使血管内膜水肿、糜烂；血浆脂蛋白大分子、纤维蛋白、尿酸盐等沉积在内膜下层，时间长了，导致全身动脉管壁粥样硬化增厚，管腔狭窄；中期动脉管壁粥样硬化和管腔狭窄，导致全身多组织器官微循环小血管血氧供给不断减少和供氧中断，引起器官细胞核酸分解代谢障碍，产生尿酸和自由基增多，ATP减少，损伤组织器官细胞，使细胞凋亡，数量减少，被糖蛋白、纤维蛋白、尿酸盐等充填，在多组织器官内形成弥漫性纤维化瘢痕，随着时间的延长，导致组织器官功能不断衰退，从而引起高血压、肥胖、痛风等心血管病。（四）由于肥胖、高血压等心血管病患者细胞基因长期受到自由基的损伤，可导致基因缺乏、缺陷、或变异，从而引起代谢过程中酶、辅酶、受体的缺乏、缺陷、或变异，因此，继发性高脂蛋白血症也能遗传；所以肥胖、高血压等心血管病都能遗传。若不早防继发性肥胖、高血压等心血管病，遗传性高脂蛋白血症也会不断增加。四，致病机理：高脂蛋白血症的危害就是使血氧含量降低，引起代谢障碍，产生内-外源性“2多1少”；心血管病的病程长短，与血浆脂蛋白浓度增高的程度直接相关；血浆脂蛋白浓度越高，血氧含量就越低，引起代谢障碍产生“2多1少”也越重，损伤血管和器官的速度加快，使病程缩短；否则相反。早期自由基主要损伤全身血管内皮细胞和血液细胞膜结构，使血液细胞聚集成团成串，使内皮细胞肿大、凋亡，导致血管内膜水肿、糜烂；血浆脂蛋白大分子、纤维蛋白、尿酸盐等沉积在血管内膜下层，随着时间的延长，使血管壁硬化、管腔狭窄；中期血管壁硬化和管腔狭窄导致多组织器官微循环血氧供给逐步减少和供氧中断，又引起器官细胞代谢障碍，产生内源性“2多1少”，损伤器官细胞膜结构，使细胞肿大、凋亡，在器官内形成纤维化瘢痕，使功能不断衰退，逐步形成高血压、冠心病、糖尿等全身性疾病。高脂蛋白血症损伤全身血管和器官导致心血管病总病程分三个阶段：早期-血管损坏期、中期-器官损坏期、晚期-器官衰竭期；这三个阶段不是绝对分开的，而是互相影响、互相延伸、互相制约的。（一）早期-血管损坏期：由于长期“三高”饮食、遗传等多因素导致人体长期缺氧，使血氧含量降低，损伤血液细胞和血管内皮细胞膜的结构，引起应激反应和全身动脉收缩-痉挛，使血氧含量多次降低，导致血液细胞变性，聚集成微血栓，阻塞微循环；同时导致血管内皮细胞肿大，凋亡，使血管内膜水肿、糜烂；血浆脂蛋白大分子、纤维蛋白、免疫细胞等沉积在血管内膜下层，随着时间的延长，导致全身动脉管壁粥样硬化增厚，管腔狭窄。“三高”饮食→血氧↓,代谢障碍→“2多1少“↓动脉痉挛,内膜糜烂→脂蛋白等沉积于管壁↓管壁硬化,管腔狭窄→器官血氧↓,供氧中断↓细胞凋亡→多器官纤维硬化→功能衰退↓高血压,冠心病,糖尿,痛风等全身性疾病↓血压过高→心,脑血管破裂,功能衰竭图2，高脂蛋白血症的致病机理（二）中期-器官损坏期：由于全身动脉管壁硬化，管腔狭窄，导致多组织器官内血氧供给不断减少和中断，引起器官细胞内核酸蛋白分解代谢障碍，产生“2多1少”损伤器官细胞，使器官细胞肿大、凋亡、数量不断减少；被血浆脂蛋白、纤维蛋白、糖蛋白、尿酸盐等充填，器官内形成弥漫性纤维化瘢痕，导致心-脑-肾-胰等器官功能不断衰退，从而引起心血管病；如冠状动脉狭窄引起冠心病；全身大、中、小动脉管壁硬化、管腔狭窄引起高血压；高乳糜粒血症阻塞胰岛微循环小血管，可引起急-慢性胰腺炎、糖尿病等。（三）晚期-器官衰竭期：由于血管壁硬化、管腔狭窄使血压持续性升高；多器官内弥漫性纤维化瘢痕范围逐步扩大，导致多器官功能进行性衰退，遇到寒冷、或暴饮暴食等使缺氧加重，随时可能引起血压大幅度升高，导致心、或脑血管破裂而告终。大量动物试验和临床观察发现：血浆低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-c）水平长期过高者，冠心病的发病率明显升高；五，三早：以早防为主。早防就是确保细胞代谢正常，把心血管病消灭在前期病变阶段，即长期保持血脂、血浆脂蛋白、血糖、尿酸浓度正常，心血管病就不可能形成。如果不早防前期病变，心血管病形成以后就不能治愈。（一）早诊：定期普查血脂、血糖、血浆脂蛋白、尿酸、血氧浓度，若有异常可为早防早治提供依据；（二）早防方法：1，早防早治遗传性高脂蛋白血症：I型和IIa型由遗传所致。1）凡有家族遗传病史者、高龄35岁怀孕者，在孕20周前应作产前诊断，若发现基因异常，有酶或辅酶的缺失、缺陷或变异者，及时终止妊娠，可减少患儿的出生。2）早防孕期缺氧损伤胎儿基因：孕20周后，孕妇应该保持减压体位，可防止孕子宫长时间挤压背后大血管，避免胎