自动化方法验证

自动化方法验证

2004年7月林振贤博士,Ph.D.加拿大CVG协会

百万个机机会数据自动动化LIMS数据备份份/存档数据采掘掘物理自动动化样品制备备/分析筛选合成实验室自自动化总总况实验室自自动化的的益处增加产出出改进员工工和仪器器的使用用情况更少制备备工作,更多灵活活机动每时每刻刻都可以以运转改进结果果质量更好的精精度和准准确度降低误差差方法转换换容易安全性减少在有有毒环境境的中的的暴露降低所有有溶剂的的数量自动化系系统含量测定定片剂处理理工作站站-Caliper前置工作作站-Caliper溶出AT70溶出系统统-Sotax多剂量工工作站-Caliper自动化工工作站片剂处理理工作站站图示自动化工工作站溶出工作作站图示示系统性能能是自动动化分析析成功的的关键从分析员员到工作作站建立该系系统的可可靠性和和功效提供该系系统可以以准确地地、精确确地和可可靠地执执行任务务的书面面说明系统合格格化状况2个可能的的状况：：1.有手动方方法且已已经过验验证2.没有手动动方法典型的分分析程序序包括:样品制备备测量数据处理理把手动制制备步骤骤转化成成自动步步骤保持相同同的浓度度(相同的LC浓度)单个自动动步骤代代替多重重稀释步步骤顺序处理理代替批批量处理理恒器或者者超声处处理代替替晃动自动化方方法建立立自动化方方法建立立方法建立立包括：：密度确定定体积转移移系统兼容容性过滤研究究温度研究究残存度研研究溶液稳定定性萃取研究究溶液密度度重量法溶溶剂配分分或稀释释如果要求求二次稀稀释，准准备好稀稀释液和和过滤液液体积转移移剂型占有有体积如果转移移的体积积很大，，手动和和自动的的结果将将会不一一样自动化方方法建立立使系统单单元的影影响最小小化可以从系系统单元元和过滤滤器中萃萃取的把溶剂通通过过滤滤器或液液体通道道与没有经经过过滤滤的溶剂剂比较系统单元元和过滤滤器活性性保留把被分析析物或样样品通过过过滤器器或液体体通道没有经过过过滤的的样品比比较处理过的的没有经经过过滤滤的样品品之间的的差别不不应该超超出公称称浓度的的1%。自动化方方法建立立过滤研究究过滤预湿湿体积分析与过过滤之间间的平衡衡最佳流速速高流速会会造成过过滤器堵堵塞（回回流压力力）低流速会会造成精精细颗粒粒穿过过滤器的的容积可以有效效过滤的的溶液体体积自动化方方法建立立温度研究究萃取过程程会造成成萃取溶溶剂温度度的显著著上升温度上升升会造成成因溶剂剂密度的的改变导导致稀释释误差要妥善选选择溶剂剂和过程程以使溶溶剂热效效应最小小能够在计计算中纠纠正上述述问题，，或需要要在方法法中附加加浸泡/澄清时间间来允许许溶液降降温到室室温自动方法法建立转接同样的液液体通道道每次都都要使用用每分析一一个样品品后(最浓的)就分析一一个空白白样品标准稳定定性蒸发和降降解样品稳定定性通常常不是一一个问题题在重新测测试稳定定性前，，在典型型的环境境条件下下，存放放这些溶溶液一段段可以达达到希望望的稳定定性的时时间。自动化方方法建立立优化从基基质中回回收药物物崩解单元元的速速度萃取步骤骤时段萃取步骤骤数目浸泡时间间和澄清清时间自动化方方法建立立验证的目目标和范范围自动系统统描述验证参数数实验程序序接受标准准论证极限限偏差与修修正验证方案案基本假设设通过IQ、OQ、PQ和规范的的性能核核实建立立起来的的系统基基本效能能验证参数数等价性(如果存在在有验证证过的手手动方法法）回收率(选项，如如果存在在有验证证过的手手动方法法）残存度(积累性残残存度)重复性程式化自动化放放方法建建立等价性与验证过过的手动动方法一一致比较手动动与自动动结果分析上还还是统计计上的差差别?设置合理理的判据据等价性含量均匀匀性/多重剂型型含量均匀匀性：在在全浓度度（100%%公称浓度度）范围围内10个确测点点（理想想情况测测3批总共30个样品））批量含量量：在全全浓度（（100%%公称浓度度）范围围内6个确测点点（理想想情况测测3批总共18个样品））通过手动动方法获获得相同同批号样样品的数数据手动和自自动方法法平均差差要满足足3%等价性降解与杂杂质比较数据据；大致致情况应应该类似似;所有超出出定量极极限的杂杂质或降降解产物物应该存存在，并并且满足足以下限限度：<0.5%+0.1%%0.5--1.0%%+0.2%%>1.0%+0.3%%确定一个个具有代代表性的的剂型，，理想情情况需要要两批不不同样品品，还要要与手动动方法对对这相同同两批样样品进行行比较等价性溶出每一个溶溶出需要要6个全浓度度范围的的确测量量来确定定(理想情况况测3批总共18个样品)通过手动动方法获获得相同同批号样样品的数数据在样品从从同一次次实验中中获得的的情况下下,手动方法法和自动动方法之之间的平平均差异异在Q时间点要要求3%,否则if则要求满满足5%等价性溶出情况况比较回收率(准确率)含量基质的活活性成分分回收率率等价实验验显示回回收率接接近公称称浓度的的100%%在公称浓浓度80%--120%之间优化化操作显显示较好好回收率率每个水平平+2%%溶出在公称浓浓度0%-120%%之间优化化操作显显示较好好回收率率每个水平平+3%%含量均匀匀性样品基质质的活性性成分回回收率是是公称浓浓度的70––130%中的最小小范围(3个浓度/3次复测=9个样品)所有回收收率应该该是目标标浓度的的2%批量测试试样品基质质的活性性成分回回收率是是公称浓浓度的80––120%中的最小小范围(3个浓度/3次复测=9个样品)所有回收收率应该该是目标标浓度的的2%回收率(准确率)降解与杂杂质比较数据据；大致致情况应应该类似似;所有超出出定量极极限的杂杂质或降降解产物物应该存存在，并并且满足足在前面面列出的的限度.在安慰剂剂中掺入入可以得得到的杂杂质/降解产物物，涵盖盖公称浓浓度的定定量极限限至130%%(3个浓度/3次复测=9个样品)所有回收收率应该该是目标标浓度的的10%回收率(准确率)溶出样品基质质的活性性成分回回收率是是在Q时间点属属性的20%中的最小小范围(3个浓度/3次复测=9个样品)所有回收收率应该该是目标标浓度的的3%准确率可可以通过过满意的的专属性性、线性性和精度度来保证证回收率(准确率)残存度所有样品品使用相相同的液液体通道道显示系统统有效的的清洗和和最小的的交叉污污染程序操作典型型的样品品，接着着做空白白样品分析在空空白中残残留的活活性成分分在空白中中活性成成分的浓浓度小于于前面分分析样品品的1%或小于公公称浓度度的1%残存度片剂含量量分析三个个典型样样品，每每一个样样品后分分析一个个空白计算观察察到的残残存度水水平残存度溶出分离每个个容器的的取样线线一般来说说，一次次活性测测试紧跟跟一次空空白测试试所以容器器都具有有共同的的取样线线在三个溶溶出容器器中每一一个都放放入一片片药片进行溶出出操作接着进行行一次容容器中没没有药片片的操作作对其它两两个容器器重复上上面的步步骤计算观察察到的残残存度水水平精度精度精度说明明产生一一致性数数据的能能力可以比较较两个独独立操作作的相对对标准偏偏差百分分比和平平均值典型的接接受标准准含量测试试:+2%（平均值值）,+2%（相对标标准偏差差百分比比的差值值）溶出操作作:+3%fo（平均值值）+3%（相对标标准偏差差百分比比的差值值）含量均匀匀性100%%公称浓度度范围需需要10个确测点点自动方法法相对标标准偏差差（RSD）在手动动方法RSD2%范围，且且不得超超过6%没有手动动方法存存在，自自动方法法的RSD要满足6%批量测试试100%%公称浓度度范围需需要6个确测点点自动方法法的RSD在手动方方法RSD的2%范围没有手动动方法存存在，自自动方法法的RSD要满足3%精度降解物和和杂质对于已知知杂质数数量的单单批样品品或掺杂杂样品的的制剂需需要6个确测点点对于单个个杂质：：RSD<<15%对于杂质质总量：：RSD<<10%精度溶出100%%公称浓度度范围需需要6个确测点点自动方法法的RSD不超过手手动方法法RSD的2%没有手动动方法存存在，自自动方法法的RSD要满足3%精度重现性实验室之之内：如如果有一一个以上上系统实验室之之间：一一般作为为方法转转让进行行稳定性:样品制备备步骤的的程式化化在大量量的方法法建立中中都有描描述分析测量量的程式式化将类类似于一一般的程程式化评评价重现性和和程式化化参考文献献Chapter5::DevelopmentandValidationofAutomatedMethods,ChantalIncledonandHermanLam;AnalytcialMethodValidationandInstrumentPerformanceverification,,ChungChowChan,Y.C.Lee,,HermanLamandXueMingZhang,WileyInterScience,2004..DevelopmentandValidationofAutomatedMethodsforFinishedProductTesting,AWalshetal,PharmaceuticalTechnologyEurope,p44May,,2000..De