临床前期药物安全检测QT延长与尖端扭转型室速的潜在危险性课件

1、临床前期药物安全检测：QT 延长与尖端扭转型室速的潜在危险性 Gan-Xin Yan, MD, PhD, FACCDirector of Basic Research Lab, Main Line Health Heart CenterProfessor, Lankenau Institute for Medical Research临床前期药物安全检测：QT 延长与尖端扭转型室速的潜在危险性每个动物种族都有它自己内源性相对稳定的QT间期太长或太短可导致心源性猝死Wang et al: Pharmacology & Therapeutics 2008; 119:141-151每个动物种族都有它

2、自己内源性相对稳定的QT间期太长或太短可欧洲及美国药品管理机构建议对各类新药在上市前作临床前致心律失常（即QT延长）检验。事实上，几乎所有新药的申请都必需有QT的检测。欧洲及美国药品管理机构建议对各类新药在上市前作临床前致心律为什么要检测药物的QT是否延长？QTc=645 ms尖端扭转型室速奎尼丁晕厥为什么要检测药物的QT是否延长？QTc=645 ms尖端扭转非心脏药物引起的QT 延长与尖端扭转型室速Makita et al, Circ 2002; 106: 1269QTc=731肠胃动力药西沙必利 Cisapride 非心脏药物引起的QT 延长与尖端扭转型室速Makita et药物引起尖端扭

3、转型室速（TdP）的发生率非心脏药物 vs.心脏药物 药物TdP 发生率References非心脏药物0.1%Shah: Fundamental and Clinical Pharm 2002;16:119-124索他洛尔 2-4%MacNeil : Am J Cardiol 1993;72:44A-50A Lehmann: Circ, 1996;94:2535-41 多菲来特 3%Moller:Congest.Heart Fail 2001;7:146-150Azimilide1%Connolly:Am J Cardiol 2001;88:974-9 奎尼丁8%Bauman,Am Heart

4、 J,1984; Roden Am Heart J 1986; 药物引起尖端扭转型室速（TdP）的发生率非心脏药物 vs.美国FDA也会及时通报药物上市后QT延长及尖端扭转型室速的副作用并作出相对应的处理美国FDA也会及时通报药物上市后QT延长及尖端扭转型室速的副TdP 发生率大约为1万到10万之一时，就会导致药物在美国市场重新标签甚至从市场撤出。该表显示在过去20年由于TdP而从美国市场撤出的药物。重新标签而限制其使用的药物就多得多.Drug NameClassDate WithdrawnPrenylamine ICa Blocker3/1989Terodiline antispasmodi

5、c10/1991Terfernadineantihistamine2/1998Sertindoleantipsychotic12/1998Astemizoleantihistamine6/1999Grepafloxacinantibiotics11/1999CisaprideGI motility 7/2000TdP 发生率大约为1万到10万之一时，就会导致药物在美国市所有尖端扭转型室速都是由R-on-T 室性早搏触发，没有例外！Yan, et al Circulation 2001; 103: 2851-2856R-on-TR-on-TR-on-TR-on-T所有尖端扭转型室速都是由R-on

6、-T 室性早搏触发，没有例外QT延长 早起后除极 (EAD)+ 跨壁离散度增大 (Tp-e间期延长）R-on-T 室性早搏尖端扭转型室速临床前期药物安全检测QT延长与尖端扭转型室速的潜在危险性课件中药注射剂是否安全？ 在鱼腥草、刺五加、茵栀黄、双黄连, 香丹注射液, 清开灵, 葛根素, 复方丹参, 柴胡, 茵栀黄 等中药注射剂出现不良致死亡反应;据悉，我国有133种中药注射剂，每年用药多达3亿人次，每年销售额达170亿元人民币。2005年全国中药销售额最多的前8位都是中药注射剂；全国21个省市1412家医院，中药采购额最高的20种，中药注射剂占16种，且前5名都是中药注射剂。静脉注射剂由于生物

7、可用性（bioavailability) 比口服药高， 如红霉素，氟哌啶醇等等。 所以，至少中药注射剂应该有QT及致心律失常的检测。然而，我国在这方面还是个空白。中药注射剂是否安全？ 在鱼腥草、刺五加、茵栀黄、双黄连, 香丹红注射液安全检测：QT及致心律失常的作用研究 丹红注射液安全检测：QT及致心律失常的作用研究 冠状动脉灌注兔心室楔形标本: 具有药物安全检测高敏感性与特异性1.人完全的QT研究 (thorough QT study)； 2. 麻醉甲氧明-致敏兔药物诱发TdP模型；3.射频消融犬房室结导致慢性、完全性房室传导阻滞模型；4.清醒犬的QT间期和校正QT间期的分析； 5结扎兔冠状动

8、脉制备缺血性心力衰竭模型 ；6.Langendorff 灌流兔心脏离体标本；7.冠状动脉灌注兔心室楔形标本；8. hERG钾通道. Pugsley MK, Hancox JC, Curtis MJ. Perception of validity of clinical and preclinical methods for assessment of torsades de pointes liability. Pharmacol and Therapeut. 2008; 119:115-117冠状动脉灌注兔心室楔形标本: 具有药物安全检测高敏感性与特异关于兔左心室楔形标本葛兰素史克，强生公司

9、， 辉瑞， 阿斯利康，罗氏和德国默克等世界知名医药跨国公司，以及其它中小型医药公司有超过500种候选药已经在兔左心室楔形标本上进行QT及致心律失常的检测。兔左心室楔形标本是欧洲及美国药品管理机构普遍认可的临床前期药物安全检测模型。它被公认临床预测性最好。葛兰素史克现在所有R&D候选药都必需通过兔左心室楔形标本的检测。关于兔左心室楔形标本葛兰素史克，强生公司， 辉瑞， 阿斯利兔左心室楔形标本在对照（C0）和给予丹红、卡托普利及司帕沙星灌流时动作电位（APs）和心电图（ECG）记录。BCL=2000ms丹红丹红卡托普利司帕沙星兔左心室楔形标本在对照（C0）和给予丹红、卡托普利及司帕沙星丹红注射液、

10、卡托普利和司帕沙星对心电图QT间期影响的浓度依赖关系。丹红注射液、卡托普利和司帕沙星对心电图QT间期影响的浓度依赖丹红注射液、卡托普利和司帕沙星对心电图Tp-e间期影响的浓度依赖关系。 丹红注射液、卡托普利和司帕沙星对心电图Tp-e间期影响的浓度丹红注射液、卡托普利和司帕沙星对心电图Tp-e/QT间期影响的浓度依赖关系。 丹红注射液、卡托普利和司帕沙星对心电图Tp-e/QT间期影响丹红注射液、卡托普利和司帕沙星对预测TdP发生评分的浓度依赖关系。 丹红注射液、卡托普利和司帕沙星对预测TdP发生评分的浓度依赖结论为确保本实验的可靠性，我们在实验中设置了阴性对照药卡托普利和阳性对照药司帕沙星。丹红注射液对兔左心室楔形标本心电图QT间期、Tp-e间期以及Tp-e/QT比值均没有明显影响，与卡托普利的作用一致。提示在我们的实验条件下，丹红注射液在小于或接近游离治疗血浆浓度30倍时仍无明显诱发尖端扭转型室速和其他室性心