影响血液及造血系统的药物

1、关于影响血液及造血系统的药物第1页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三第一节 抗凝血药 (anticoagulants) 一、血液凝固 (blood coagulation, blood clotting) 是由一系列凝血因子参与的、复 杂的蛋白质水解活化过程；最终使可 溶性的纤维蛋白原变成稳定、难溶的 纤维蛋白、网罗血细胞而成血凝块。第2页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 二、抗凝血药 (anticoagulants) 是一类能通过干扰生理性凝血过 程的某些环节而阻止血液凝固的药物； 临床主要用于血栓的形成和已形成血 栓的进一步发展。第3页，共61

2、页，2022年，5月20日，14点48分，星期三第4页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 三、抗凝系统 包括 抗凝血酶 (antithrombin , AT) 蛋白质 C (protein C, 又称为抗凝蛋白 C) AT 合成部位: 肝脏细胞，肺、脾、肾、心、肠、脑和 血管内皮细胞也具有合成 AT 的能力。 机制: AT 结构中含有精氨酸残基 作用于以丝 氨酸为活性中心的凝血因子 a、a、a 、 a 和 a 形成 1:1 复合物 凝血因子失 活 抗凝作用。 第5页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 四、常用抗凝血药 . 凝血酶间接抑制药 肝素、低分

3、子量肝素、 硫酸皮肤素。 . 凝血酶直接抑制药 重组水蛭素。 . 维生素 K 拮抗药 香豆素类。第6页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三【肝素】 heparin; heparinar (一) 化学结构和来源 肝素是一种分子中带有大量负电 荷的硫酸化糖胺聚糖，这决定了它具 有强大抗凝作用；因与硫酸和羧酸共 价结合而呈强酸性。 猪 肠粘膜、肺； 牛 肺； 最初 得自肝。体内存在于肥大细 胞、血浆及血管内皮细胞。第7页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三第8页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 (二) 体内过程 MW 大 (330kD,

4、 15kD), 不易透 过生物膜，po 不吸收；肌内注射易引 起局部刺激和出血症状，应避免； 皮 下注射 2060 min 起效， 12h 达血 药峰浓度。临床常 iv. 抗凝活性 t1/2 与剂量呈正相关。第9页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 (三) 药理作用 1. 抗凝作用 (1) 增强 AT 活性 带负电荷肝素 带正电荷 AT 赖 氨酸残基 可逆性复合物 AT 发生 构象改变 活性中心充分暴露 AT 以精氨酸残基迅速与丝氨酸蛋白酶活性 中心的丝氨酸残基结合 加速 AT 对 凝血因子a、a、a、a、a灭活 抗凝作用. 第10页，共61页，2022年，5月20日，1

5、4点48分，星期三 肝素-AT-凝血酶复合物一旦形成 肝素从复合物上解离 与另一分子 AT 结合 反复循环利用。 AT-凝血酶复合物被单核-巨噬细 胞系统所清除。 抗凝作用特点 体内、体外抗凝血作用强大、快速; 抑制由凝血酶诱导的血小板聚集。第11页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 2. 激活肝素辅助因子(HC) 3. 促进纤溶系统激活 4. 降血脂作用 肝素 内皮细胞释放脂蛋白酶 血浆 CM 和 VLDL 的 TG 水解为甘油和 游离脂肪酸。 停用肝素，此作用立即消失；故无 重要临床意义。第12页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 (四) 临床应

6、用 1. 防治血栓栓塞性疾病，尤其适用于快 速抗凝治疗 深 V 血栓、肺栓塞、外周 A 栓塞等. 2. 治疗早期弥散性血管内凝血 (DIC) 各种原因引起均有效。 3. 防治心肌梗死、脑梗死、 心血管手术 及外周静脉术后血栓形成。 4. 体外抗凝 心导管检查、体外循环及血液透析等。第13页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 (五) 不良反应 1. 自发性出血 主要有各种粘膜、伤口出血和关 节腔积血。 轻度肝素过量 停用； 重度肝素过量 用鱼精蛋白对 抗。每次不可超过 50 mg.第14页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 2. 血小板减少症 发生率较

7、高，故应用肝素期间 应监测血小板数量。 3. 其他 可引起过敏反应、皮下注射可 致局部坏死等；长期应用可引起脱 发、骨质疏松和骨折等。 孕妇应用可致早产和死胎。 第15页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 (六) 禁忌症 肝素过敏、有出血倾向、血友 病、血小板功能不全和血小板减少 症、严重肝或肾功能不全、胆囊疾 病、内脏肿瘤、严重高血压、溃疡 病、颅内出血、活动性肺结核、产 后、外伤及术后等禁用。第16页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三【低分子量肝素】代表药伊诺肝素钠 (low molecular weight heparin, LMWH) 1.

8、WM: 1 7 kD, 由普通肝素直接降解 或分离获得； 2. 对因子a 的抑制作用较强； 3. 体内激活的血小板释放血小板因子 4 (PF4) 可抑制普通肝素的作用，而 LMWH 则由于分子量小而较少受 PF4 的抑制 抗 凝血作用强、引起出血并发症少； 4. 生物利用度高，半衰期长。第17页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三【香豆素类】 coumarins 华法林 (warfarin; 华福灵；酮苄香 豆素；苄丙酮香豆素；杀鼠酮) 双香豆素 (dicoumarin; dicoumarol; 败坏翘摇素) 醋硝香豆素 (acenocoumarol; 新抗凝； 硝苄丙酮香

9、豆素；双香豆素乙 脂；心德隆)第18页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三第19页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 (一) 体内过程 po 吸收快而完全； F 高，近 100%; 血浆蛋白结合高, 达 97% 以 上； t1/2 10-60 h. (二) 药理作用 最主要是抗凝作用。 特点：体内发挥抗凝作用，体外无效。第20页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 机制：本类药是 Vit K 的拮抗剂，它 们抑制肝脏的 Vit K 环氧化物还原酶， 阻止 Vit K 的环氧型向氢醌型转化，从 而阻止 Vit K 的反复利用。 Vit

10、 K 循环受阻 阻断凝血因子、 、 合成中谷氨酸的 羧基化， 使其停留于无凝血活性的前体阶段 产生抗凝作用。 第21页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 另外，本类药对体内已形成的凝血 因子、抗凝血蛋白 C 及 蛋白 S 无直接拮抗作用；必须在体内原 有的因子耗竭后才能发挥抗凝作用 (po 后 1224 h, 凝血因子的 t1/2 6-60 h). 确定香豆素类抗凝效果的最好方法 是测定凝血酶原时间。 第22页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三Vit K 作用示意图 KH2 氢醌型 Vit K, KO 环氧型Vit K 第23页，共61页，2022年

11、，5月20日，14点48分，星期三 (三) 临床应用 po 主要用于防治血栓栓塞性疾病； 对需快速抗凝者应先选用肝素，再应用 香豆素类进行长期抗凝。 1. 心房纤颤、心脏瓣膜病所致血栓栓塞 是华法林的常规应用；另外，接受心 脏瓣膜修复术的患者，需长期服用华法林。 2. 髋关节手术患者 可降低 V 血栓形成的发生率。 3. 预防复发性血栓栓塞性疾病 肺栓塞、深部 V 血栓形成患者，用肝 素或溶栓药后，常规服用华法林维持 3-6M.第24页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 (四) 不良反应 1. 出血: 过量易致自发性出血，可累及机 体的所有脏器；最严重者为颅内 出血，应密

12、切观察。 处理: 轻度出血减量或停药即可缓解。 中度或严重出血 缓慢 iv 大量 Vit K1 治疗或输新鲜血浆或全血。 2. 皮肤和软组织坏死； 3. 其他: 胃肠道反应、粒细胞增多等；华 法林可引起肝脏损害，并有致畸作用。第25页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 (五) 药物相互作用 阿司匹林、保泰松等使血浆中游离 香豆素类浓度, 抗凝作用增强。 Vit K 生物利用度的药物或 Vit K 吸收、生成, 均增强香豆素类作用。第26页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三肝素和香豆素类药物抗凝作用的异同 1. 相同点 两类药物均可抑制血栓的形成和发展

13、。 2. 不同点 肝素通过强化 AT- 对凝血因子 a、a、a、a、 a 的灭活而 发挥作用； 香豆素类是 Vit K 拮抗剂，阻断凝 血因子、合成中的谷氨酸 的羧基化，使其停留于无凝血活性的 前体阶段 影响凝血过程。第27页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 肝素在体内、外均有强大的抗凝作用； 香豆素类只在体内有抗凝作用。 肝素不能 po, 只能 iv 或皮下用药； 香豆素类可 po, 参与体内代谢后才 能发挥抗凝作用。 应用过量引起出血时，肝素可用鱼精 蛋白对抗；香豆素类则用Vit K 1对抗。 肝素作用快而强；香豆素类作用慢而 持久。第28页，共61页，2022年，

14、5月20日，14点48分，星期三第二节 抗血小板药物 一、抑制血小板代谢的药物 （一）磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫 (dipyridamole; 潘生丁). （二）环氧酶抑制药 阿司匹林 (aspirin). （三）TXA2 合成酶抑制药 利多格雷 (ridogrel) 吡可托安 (picotamide).第29页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 （四）前列环素类药 依前列醇 (epoprostenol; 前列环素). 二、血小板活化抑制药 噻氯匹定 (ticlopidine). 三、血小板 GPb/a -R 阻断药 阿昔单抗 (abciximab; C7E3Fab; 阿

15、伯西马)第30页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 第三节 纤维蛋白溶解药 (fibrinolytics) 本类药可使纤溶酶原 (plasminogen) 转变为纤溶酶 (plasmin), 最终降解纤维 蛋白及纤维蛋白原而限制血栓增大和使 血栓溶解的一类药物，又称血栓溶解药 (thrombolytics). 第31页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 这类药物对陈旧性已机化的血栓 无作用，临床主要用于急性血栓栓塞 性疾病。 这类药物的主要缺点：对纤维蛋 白无特异性，在溶解血栓的同时可诱 发严重出血；出血时 iv 氨甲环酸或氨 甲苯酸以对抗溶栓酶的作

16、用。第32页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三纤溶酶原纤维蛋白原纤维蛋白凝血酶与纤维蛋白结合的纤溶酶原aKa (+) (+)组织型纤溶酶原激活因子 (t-pA) (+) 纤溶酶纤维蛋白原降解产物纤维蛋白降解产物 (+) (+) (+) (+)尿激酶链激酶-纤溶酶原复合物 ()氨甲苯酸、氨甲环酸第33页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三第34页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三【链激酶】 streptokinase, SK又称溶栓酶；链球菌激酶 1. 是纤溶酶原间接激活剂； 2. 主要用于血栓栓塞性疾病； 3. 过敏反应有皮疹、药

17、热等； 4. iv 过快 出血、BP. 潜在出血病人禁用。第35页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三【尿激酶 】 urokinase, UK 又称双链尿激酶；uronase 无抗原性，不引起过敏反应；是纤 溶酶原直接激活剂；对纤维蛋白无选择 性；出血等不良反应较 SK 轻；其他与 SK 相似。第36页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 【阿尼普酶 】anistreplase 又称茴香酰化纤溶酶原-链激酶复合物 1. 是 SK 与乙酰化纤溶酶原的复合物， 它进入体内后缓慢去酰基而生效； 2. 更易进入凝血块中与纤维蛋白结合； 3. t1/2长，9010

18、5 min; 4. 具有选择性作用，全身纤溶作用弱。第37页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 【葡萄球菌激酶】staphylokinase, SAK 从金黄色葡萄菌中分离或用 DNA 重组技术制备；临床用于急性心肌梗 死等血栓性疾病；具有特异性溶栓、 抗原性弱于 SK、出血少等优点。 【瑞替普酶 】reteplase 是第三代溶栓药。具有溶栓疗效 高、见效快、耐受性较好、生产成本 低、给药方法简便、不需按体重调整 给药剂量等优点。第38页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 第四节 促凝血药 (drugs used in bleeding disor

19、ders) 是一类用于治疗凝血因子缺乏、 纤溶功能过强或血小板减少等原因 所致凝血功能障碍的药物。第39页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 【维生素 K】 vitamin K; Vit K (一) 分类 1. 脂溶性 Vit K1 (植物性食物) 和 Vit K2 (腐 败鱼粉所得及肠道细菌产生). 2. 水溶性 Vit K3 和 Vit K4, 人工合成。第40页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 (二) 药理作用机制凝血因子、的前体物质活化的凝血因子、氢醌型 Vit K环氧型 Vit K第41页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，

20、星期三 (三) 临床应用 治疗 Vit K 缺乏引起的出血，用于 口服抗凝血药过量； 广谱抗生素； 梗阻性黄疽、胆瘘； 慢性腹泻； 广泛肠段切除后； 新生儿。 第42页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 【凝血因子制剂】 这是一类从健康人体或动物血液 中提取并经分离提纯、冻干而制得的、 含有各种凝血因子的制剂，主要用作 凝血因子缺乏时的替代或补充疗法。第43页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 1. 凝血酶 (thrombin) 2. 抗血友病球蛋白 (globulin antihemophilia, 因子) 3. 凝血酶原复合物 (prothrom

21、bin complex, 因子、) 【氨甲环酸】tranexamic acid 止血环酸；凝血酸；抗血纤溶酸； 氨甲基环己酸 合成的氨基酸类抗纤溶药。第44页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三第五节 抗贫血药 (anti-anemic drugs or agents used in anemias) 贫血: 循环血液中 RBC 或 Hb 低于正常。 分为: 缺铁性贫血、巨幼细胞贫血 (叶酸 或 Vit K12 缺乏)、再生障碍性贫血。第45页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 Iron deficiency is the most common ca

22、use of chronic anemia, which often comes from some diseases with chronic loss of blood. Iron involves in the formation of hemoglobin, so its lack leads to hypochromic anemia.第46页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三【铁剂】iron po 铁剂 硫酸亚铁 (ferrous sulfate; 铁钒； 硫酸低铁) 枸橼酸铁铵 (ferric ammonium citrate) 富马酸亚铁 (ferrous

23、 fumarate; 富血铁； 富马铁) 注射铁剂 右旋糖酐 (苷) 铁 (iron dextran; 葡聚糖铁) 山梨醇铁 (iron sorbitex; iron sorbitol)第47页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 (一) 体内过程 1. 吸收 有机铁的吸收率 无机铁；食物中 Hb、肌红蛋白中的铁 (Fe3+), 以血红素 分子形式吸收，不受食物成分影响。 非血红素铁和无机铁必须还原为 Fe2+ 才能吸收；且吸收差，受食物成分干扰。 胃酸、Vit C、食物中果糖、半胱氨 酸等有助于铁的还原，可促进吸收。第48页，共61页，2022年，5月20日，14点48分

24、，星期三 妨碍铁吸收因素 胃酸缺乏，食物中高磷、高钙、 鞣酸等物质使铁沉淀，妨碍其吸收； 四环素与铁络合，不利于铁的吸收。 2. 转运：需要转铁蛋白 (transferrin). 3. 分布与储存 直接进入骨髓或以铁蛋白储存。 4. 排泄: 肠粘膜、皮肤细胞脱落及胆 汁、尿、汗液，每日约 1mg.第49页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 (二) 临床应用：缺铁性贫血 (小细胞低色素性贫血). (三) 不良反应 常见一般消化道症状。 小儿误服 1g 以上可引起急性中毒。 中毒解救: po 中毒者 NaHCO3 液洗胃 和灌注去铁胺。 注射中毒者 im 去铁胺二乙撑三胺戊

25、乙酸钠钙。第50页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 【叶酸】 folic acid (一) 药理作用 是机体细胞生长和分裂所必需的物 质；叶酸缺乏将影响细胞的分裂和成熟， 表现在巨幼 RBC 在形成正常 RBC 过程 中出现障碍，造成巨幼 RBC 性贫血。 第51页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 (二) 临床应用 1. 巨幼 RBC 性贫血: 叶酸为主 + VitB12; 2. 恶性贫血：VitB12 为主 + 叶酸； 大剂量叶酸仅能纠正血象，不能 改善神经损害症状。 3. 二氢叶酸还原酶抑制剂所致贫血 甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶、 氨苯蝶啶

26、 抑制二氢叶酸还原酶贫 血用甲酰四氢叶酸钙 (亚叶酸钙) 治疗。 4. 治疗同型半胱氨酸血症第52页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 谷氨酸 食物 + 二氢蝶酸合酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 +对氨苯甲酸 一碳单位 (PABA) 核酸合成影响叶酸代谢药物磺胺砜类对氨水杨酸甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶氨苯蝶啶第53页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 【维生素 B12】vitamin B12 , Vit B12 又称钴胺素，cyanocobalamin 1. 体内具有辅酶活性的 Vit B12 为 甲钴 胺和5-脱氧腺苷钴胺； 药用 Vit B12 为 氰钴胺和羟钴胺。 2. Vit B12 + 胃粘膜壁细胞分泌的糖蛋白 (内因子) 结合，免受胃液消化而进入 空肠吸收。第54页，共61页，2022年，5月20日，14点48分，星期三 3. 胃粘膜萎缩或胃切除致内因子缺乏， 使 Vit B12 吸收障碍，引起恶性贫血。 4. 临床用于恶性贫血、巨幼 RBC 性贫 血及神经系统疾病的治疗。 恶性贫血的主要原因是内因子缺乏。 第55页，共61页，2022年，5月20日，