普通肝素和低分子量肝素课件

1、普通肝素和低分子量肝素普通肝素和低分子量肝素普通肝素和低分子量肝素Antihemostatic Effects of Heparin 作用环节 效 果 结合AT-，使因子a、a、 抗凝的主要机理。肝素分子内的戊糖残基提 a、a失活 供结合位点。实际上功能成分仅占三分之一 结合肝素辅因子 ，使a失活 辅助抗凝作用，需要高浓度的肝素 与血小板结合 抑制血小板的生理功能，导致肝素的副作 用出血。分子量越大，与血小板结合能 力越强，出血的危险性越高 第一页，共24页。Antihemostatic Effects of Heparin 作用环节 效 果 结合AT-，使因子a、a、 抗凝的主要机理。肝素分

2、子内的戊糖残基提 a、a失活 供结合位点。实际上功能成分仅占三分之一 结合肝素辅因子 ，使a失活 辅助抗凝作用，需要高浓度的肝素 与血小板结合 抑制血小板的生理功能，导致肝素的副作 用出血。分子量越大，与血小板结合能 力越强，出血的危险性越高 第二页，共24页。肝素的作用环节aaa aaAT/HeparinFibrinogen Fribrin a a 肝素通过抑制a、a、a、a、a发挥抗凝作用。但a和a对AT/Heparin的作用最敏感，而后者比前者更敏感10倍。第三页，共24页。肝素的抗凝机理+没有肝素存在时，AT的功能位点没有充分暴露，其结合凝血因子的过程很缓慢。肝素通过高亲合力的戊糖基，

3、结合AT 分子结构中的赖氨酸残基，后者的四级构象发生改变，AT 暴露功能位点，与凝血因子共价结合，抑制过程显著加速。AT 与凝血因子共价结合后，肝素分子即脱离AT -凝血因子复合物，并可循环利用。ATATAT凝血因子凝血因子凝血因子HeparinHeparin55第四页，共24页。5HeparinATa、a、a、a、a这一段氨基戊糖残基，是肝素与AT结合的唯一功能位点。人工合成的这一功能片段已经进入临床试验。第五页，共24页。肝素抑制a和a的条件不同ATAT513513a a 为了抑制a，不仅需要肝素分子结构中的戊糖残基与AT结合，还需要长度至少为13碳糖同时与a结合。因此，肝素的糖基侧链至少

4、为18碳时才能充分结合并抑制a。 抑制a只需要肝素的戊糖残基与AT结合，不需要同时与a结合。所以，即使是小分子肝素也能抑制a。第六页，共24页。UFH & LMWH的分子量分布LMWHUFH20005000100001500020000250003000035000分子量（道尔顿）UFH的平均分子量为15000d（3000-30000d）。LMWH的平均分子量为4500d（1000-10000d）。所以LMWH的平均分子量只有UFH的三分之一。而分子量的显著差别是导致二者在药代动力学、疗效的稳定性、副作用等多方面差异的最主要原因。第七页，共24页。大部分LMWH的糖基侧链都不到18个碳。所以，

5、与UFH不同的是，LMWH不能结合a。LMWH仍具有与AT结合的功能位点，所以，UFH 和LWMH结合a的能力没有差别。UFH：anti a/ anti a=1LMWH： anti a/ anti a=24LMWH第八页，共24页。衡量LMWH品质的指标：Antia/Antia Anti-Xa Anti-IIa 比率 (IU/mg 干质) (IU/mg 干质) Enoxaparin 依诺肝素 (克赛) 102.8 24.9 4.1Nadroparin 那屈肝素 (速碧林) 103.6 29.9 3.5UFH 普通肝素 193 193 1.0 第九页，共24页。UFH的药代动力学UFH静脉给药时

6、，只有药量的三分之一有机会和 AT结合。其余部分则与血管内皮细胞、其他血浆蛋白结合，或被巨噬细胞吞噬。所以，UFH在不同患者体内的代谢情况相差悬殊，难以预测。UFH的排泄与剂量不成比例，因此给药剂量不同，T1/2不恒定，难以掌握。UFH的用药原则：静脉持续点滴，首剂给予负荷量，快速达到预期APTT。第十页，共24页。UFH的给药原则APTT-GUIDED APTT 初始剂量及调整剂量 下次APTT测定 的间隔时间治疗前测量基础APTT 初始剂量：80IU/kg静注，18IU/kgh静滴 4-6hAPTT35s（1.2Nor） 80IU/kg静注，遂增加静滴剂量4IU/kgh 6hAPTT35-

7、45s（1.2-1.5Nor） 40IU/kg静注，遂增加静滴剂量2IU/kgh 6hAPTT46-70s （1.5-2.3Nor） 无需调整剂量 6hAPTT71-90s（2.3-3.0Nor） 减少静脉滴注剂量2IU/kgh 6hAPTT90s （3.0Nor） 停药1h,然后减少剂量3IU/kgh后恢复静滴 6h第十一页，共24页。LWMH与血浆蛋白和细胞结合减少的临床意义结合的靶蛋白/细胞 结果 临床意义凝血酶（a） 主要抑制a。抗a/抗a降低 不影响APTT 血浆蛋白、内皮细胞 抗凝效果更易预测 生物利用度高，不必监测抗凝效果巨噬细胞 肾脏机制排泄、剂量依赖排泄机制 T1/2延长。Q

8、D皮下给药也有效 血小板 肝素诱导的血小板抗体产生减少 血小板减少症发生率显著降低 成骨细胞 破骨细胞激活减少 骨质疏松发生率降低 第十二页，共24页。LMWH的用药原则 WEIGHT-ADJUSTED 100 IU anti-a/kg低分子肝素钙（速碧林）：95IU anti-a/0.01ml，Q12h，sc低分子肝素钠（克 赛）： 100 IU anti-a/0.01ml，Q12h，sc 0.01ml/kg例： DVT /PE患者，体重75kg：0.75ml LMWH第十三页，共24页。使用LMWH需要注意的问题一般情况下使用LMWH不需监测两种情况例外（LMWH剂量难以确定） 肥胖患者（

9、80-100kg） 肾功能衰竭患者 血 anti a活动度 （0.8-1.0 IU/mL）第十四页，共24页。 From the Food and Drug Administration Stuart L Nightingale MD Associate Commissioner for Health Affairs (JAMA 1993; 270/14: 1672)“FDA is alerting physicians and other health professionals to important considerations in the use of LMWHs, most pa

10、rticularly to the fact that LMWHs cannot be used interchangeably, unit for unit, with heparin, nor can one individual LMWH be used interchangeably with another.“FDA提请医生和其他医务人员在使用时应该特别考虑到，低分子肝素不可以与普通肝素简单地按单位进行换算；某一低分子肝素也不可与另一低分子肝素交替使用。FDA的告诫第十五页，共24页。国际心脏论坛 (ICF) 指南“虽然低分子肝素在许多方面相似，分子结构的差异导致与其相关的抗Xa/I

11、Ia比值以及药效学的不同。这些化合物应该被判断为不同的治疗药物”“ Although LMWHs are similar in many respects, the differences in molecular structure result in differences in relative anti-factor Xa and anti-factor IIa and in pharmacokinetic properties. These compounds should therefore be considered to be distinct therapeutic agen

12、ts Antman EM, et al. Am Heart J 2000;139:461-75第十六页，共24页。肝素的使用指征：预防血栓栓塞的发生普外手术骨科手术：关节置换、髋关节骨折修复急性脊髓损伤多发创伤缺血性中风心血管支架术后防止冠脉再狭窄第十七页，共24页。肝素的使用指征：治疗血栓栓塞性疾病静脉血栓栓塞症（DVT和PE）不稳定心绞痛和非Q波心梗缺血性脑中风第十八页，共24页。LMWH & UFH 的对比研究DVT & PE第十九页，共24页。Meta-analysis LMWH和UFH治疗DVT和PE的对比研究药物 LMWH UFH p速碧林 20/361 32/355 0.07克赛

13、 13/314 20/320 0.23 注: LMWH给药：按体重调整剂量，皮下注射，没有监测。 UFH给药：静脉，根据APTT调整剂量 随访3-6月的复发情况第二十页，共24页。Meta-analysis LMWH和UFH治疗DVT和PE的对比研究 大出血的发生情况药物 LMWH UFH p速碧林 4/446 10/436 0.09克赛 5/314 3/320 0.2注: LMWH给药：按体重调整剂量，皮下注射，没有监测。 UFH给药：静脉，根据APTT调整剂量第二十一页，共24页。Meta-analysis LMWH和UFH治疗DVT和PE的对比研究 作者 治疗 人数 PE 复发 大出血 死亡Columbus UFH 511 25(4.9) 8(1.6) 39(7.6) LMWH 510 27(5.3) 10(2.0) 36(7.1)Simonneau U