药物化学课件-第八章-抗生素

1、第八章 抗生素抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的与这些次级代谢物具有相同结构或对次级代谢产物进行结构修饰得到的产物，是一种在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有选择性杀灭、抑制作用的药物。抗生素杀菌作用的4种主要机制抑制细菌细胞壁的合成，如青霉素类和头孢菌素类与细胞膜相互作用，如多粘菌素和短杆菌素干扰蛋白质的合成，如氨基糖苷类和四环素类抑制核酸的转录和复制第二节 -内酰胺类抗生素基本结构及结构特点青霉素类头孢菌素类头霉素类碳青霉烯类单环-内酰胺类-内酰胺类抗生素的结构特点都有一个四元的-内酰胺环与N相邻的C上连有一个羧基除单环-内酰胺外-内酰胺环N的3位

2、有酰胺基侧链除碳青霉烯外立体结构特点：两个稠合环非共平面-内酰胺环上取代基的构型有a和青霉素2S，5R，6R有活性，头孢菌素6R，7R有活性。含有链-C-CO-NH-C-CO-N-C-COO-青霉素类天然青霉素半合成青霉素青霉素G的特点不稳定性容易产生耐药性抗菌谱窄过敏反应 1. 不耐酸 1在稀酸、室温条件下，发生分子内重排生成青霉二酸，后者进一步分解成青霉胺和青霉醛 2在强酸条件下降解为青霉酸和青霉醛酸，后者再降解为青霉醛耐药性产生的机制使抗生素分解或失去活性使抗菌药物作用的靶点发生改变细胞特性的改变细菌产生的药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞半合成青霉素耐酸青霉素耐酶青霉素既耐酸又耐酶的青霉素

3、广谱青霉素2S，5R，6R-3，3-二甲基-6-2-苯乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠2S，5R，6R-3，3-二甲基-6-5-甲基-3-苯基-4-异恶唑甲酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠2S，5R，6R-3，3-二甲基-6-R-2-氨基-4-羟基苯基乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸三水合物构效关系I 6位侧链是结构修饰的主要部位，能产生各种各样的作用。II 羧基是活性必须基团，不能被取代，可以利用前药原理做成脂III 6a-位引入-OCH3或甲酰氨基，可增加药物的稳定性得到耐酶抗生素IV

4、3位的两个-CH3不是活性所必需的V 四元环并五元环的结构是活性所必需的在青霉素芳环侧链的a-位引入极性亲水性基团可扩大抗菌谱，基团的亲水性越强，药物对革兰氏阴性菌作用越强。耐酶青霉素的侧链往往有较大的取代基，占用较大的空间。在分子的适当部位引入立体障碍的基团可以克服耐药性，引入杂环，可得到耐酶和耐酸的抗生素，在杂环部位引入甲氧基、卤素得到耐酶药物。半合成青霉素类药物的合成基本母核6-APA的合成具体药物的合成基本母核6-APA的合成酰氯法酸酐法DCC法具体药物的合成用酰氯法合成安苄西林钠阿莫西林的合成头孢菌素类优点：a、稳定性较青霉素类好 b、过敏反应发生率较青霉素类低， 且彼此不发生交叉过

5、敏反应。缺点：a、3位乙酰氧基的存在使其不耐酶，抗菌活性较弱。 b、头孢菌素C口服不吸收结构改造IIIIIIIVIIIIIIIV在7位进行结构改造7位侧链引入亲脂性基团(eg：头孢噻吩7位引入肟eg：头孢噻肟在7位和3位同时进行改造1. 7位侧链引入亲脂性基团，同时在3位引入杂环eg：头孢噻啶、头孢唑啉2. 7位酰胺的a-位引入亲水性基团，同时改变3位上的取代基eg：头孢氨苄、头孢羟胺苄、头孢克洛、头孢孟多利用前药原理将COOH做成前药5位S原子用生物电子等排体取代合成中间体7-ACA和7-ADCA的合成头孢胺苄的合成7-ACA的合成亚硝酰氯法硅酯法亚硝酰氯法硅酯法7-ADCA的合成头孢胺苄的合成非经典的-内酰胺抗生素碳青霉烯类单环-内酰胺类碳青霉烯类单环-内酰胺类-内酰胺酶抑制剂氧青霉素青霉烷砜类氧青霉素青霉烷砜类亚硝酰氯法硅酯法第二节 四环素类抗生素结构通式不稳定性4-二甲氨基显碱性，3-烯醇基显酸性6-OH的存在使药物对酸碱不稳定eg：土霉素、金霉素、四环素不稳定，米诺环素、多西环素稳定性好4-二甲氨基易发生差向异构化，假设在5位引入-OH位阻基团，那么稳定性相对提高。10-酚羟基和12-位烯醇基的存在可与金属离子螯合成有色络合物。酸性条件下碱性条件下差向异构化与金属