医学免疫学课件：第六章 细胞因子

1、第六章 细胞因子(Cytokine,CK)第一节 细胞因子的概念 与共同特性一、细胞因子的概念 由活化的免疫细胞和某些非免疫细胞合成、分泌的一类具有多种生物学活性的小分子蛋白质。作为细胞间信号传递分子，主要调节免疫应答、调节细胞生长分化和效应、介导炎症反应、刺激造血功能并参与组织修复等。二、 细胞因子的共同特性Something in common（一）理化特性1 . 低分子量（830kD）。2 . 多数以可溶性单体形式存在。（二）产生分泌特点1多源性和多向性：一种细胞因子可由多种细胞产生。一种细胞也可产生多种CK。2可诱导性3. 短暂自限性分泌：一般无前体储存形式，细胞受刺激，启动CK转录，

2、CK mRNA极易降解，故具有自限性。CK多源性示意图B细胞其它组织细胞巨噬细胞NK细胞DCIFNTIL-2IL-24IFN-TNF-/IL-3IL-2IL-3IL-24IFN-IL-24TNF-/IFN-IL-24IL-3IL-2IL-3CK多向性示意图（三）作用方式多数以自分泌、旁分泌形式发挥效应，少数也可以内分泌形式作用于远端靶细胞，介导全身性反应。细胞因子分泌的方式旁分泌 paracrine作用于邻近细胞内分泌 endocrine，IL-24血液循环远距离作用自分泌 autocrine作用于分泌细胞自身自分泌 autocrine作用于分泌细胞自身（四）生物学作用特点1.由受体介导，高亲

3、和力。2.高效性。3.非抗原特异性，不受MHC限制。4.多效性：一种因子作用于不同细胞，产生多种效应。CK作用多效性示意图T、B细胞的共丝裂原生长因子作用诱导产生其它细胞因子加强巨噬细胞自身激活和分化加强巨噬细胞杀伤病原体增强NK活性增强APC 抗原提呈作用TNF5. 生物学效应的复杂性: 重叠性：几种因子作用于一种细胞，产生相同或相似的效应。协同性拮抗性双向性细胞因子的网络性诱生、受体表达、效应IL-2、 IL-4、 IL-5、IL-2IL-2 + IFN-TGF-IFN-g 拮抗性antagonism 重叠性redundancy协同性synergy均有刺激B细胞增殖的功能更有效地诱导T细胞

4、活化、增殖、增强其功能TGF- 阻断IFN-g 诱导T活化增殖的作用TTBBBBBTTTTTT网络性效应第二节 细胞因子的分类一、按产生CK的细胞类型分类1、淋巴因子（lymphokine）：主要由淋巴细胞产生，IL-2、3、4、5、6、9、10、12、13、14、16、17、IFN-、TNF- 等。2、单核因子（monokine）：主要由单核-吞噬细胞产生，IL-1、6、8、10、 TNF- 、G-CSF等。3、其他细胞产生的CK：上皮细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等产生的EPO、IL-7、SCF等。二、按CK的主要功能分类白细胞介素(interleukin , IL 138)干扰素(int

5、erferon , IFN , , )肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF ,)集落刺激因子(colony stimulating factor ,CSF)生长因子(growth factor , GF)趋化性细胞因子(chemokine) 1、白细胞介素（interleukins，ILs） 最初是指由白细胞产生又在白细胞间起调节作用的细胞因子。 病毒及干扰素诱生剂诱导细胞产生的具有干扰病毒复制、抗肿瘤和参与免疫调节等功能的糖蛋白。分型和型。2、干扰素（interferon，IFN）3、集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）是一类

6、能刺激骨髓多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖分化，在半固体培养基中形成细胞集落的细胞因子，称集落刺激因子。 分类： GM-CSF、G-CSF、M-CSF、Multi-CSF即IL-3、SCF、EPO等因能使肿瘤组织发生出血性坏死，而得名。4、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）5、生长因子（growth factor，GF） 是一类主要具有刺激细胞生长功能的细胞因子。种类很多。其中在免疫调节方面起重要作用的是转化生长因子（TGF-）。TGF-的重要功能是对T细胞和单核/巨噬细胞活性有显著抑制作用。6、趋化性细胞因子（chemokine）是一个有众多成

7、员的前炎性因子家族，多种淋巴细胞和非淋巴细胞能产生此类因子。主要功能：招募血液中的单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等进入感染发生的部位。按结构不同分为不同的亚家族 C亚家族 CC亚家族 CXC亚家族 CX3C亚家族第三节 细胞因子受体一、细胞因子受体的分类根据其结构不同分为1、免疫球蛋白超家族（Ig superfamily， IgSF）、2、 类（class ）细胞因子受体家族3、 类（class ）细胞因子受体家族4、TNF受体超家族5、趋化因子受体家族等二、细胞因子受体共有链大多数细胞因子受体家族成员由2/3条肽链组成，包括：结合亚单位+信号转导亚单位 1/2条肽链特异性结合CK 转导信号信

8、号转导亚单位常可共用，称为细胞因子受体共有链，共享信号转导通路多种I型细胞因子受体有共用的相同的信号转导亚单位，具有相同或相似的生物学作用。 如IL-2/4/7/9/21等。三、可溶性细胞因子受体和CKR拮抗剂可作为相应细胞因子的运载体，也可与相应的膜受体竞争配体而起到抑制作用。检测可溶性细胞因子受体的水平，有助于某些疾病的诊断及病程发展和转归的监测。 一些细胞因子受体存在天然拮抗剂，如IL-1Ra，竞争结合IL-1R，抑制IL-1活性；某些病毒产生CK结合蛋白，抑制CK与相应受体结合，干扰免疫功能；人工制备CKR拮抗剂，治疗某些CK过高引起的相关疾病。第四节 细胞因子的生物学作用参与调节固有

9、免疫应答的CK主要由单核-巨噬细胞分泌 I型干扰素、IL-15和IL-12-重要的抗病毒细胞因子。TNF、IL-1、IL-6和趋化性细胞因子又称为前炎症细胞因子，是启动抗菌炎症反应的关键细胞因子。 一、参与调节固有免疫应答1、抗原提呈2、调节淋巴细胞的激活,生长, 分化和效应3、效应阶段：TNF、IFN。趋化性细胞因子IL-2诱导抗原活化的T细胞凋亡,限制免疫应答的强度二、参与调节适应性免疫应答三、刺激造血 SCF(stem cell factor) GM-CSF ; G-CSF ; M-CSF EPO(erythropoietin) IL-4 ; IL-7 ; IL-11 TPO(throm

10、bopoietin) 四、抗肿瘤TNF的直接杀伤IFN-和IL-24抑制多种肿瘤细胞生长IFN-、IL-2和IL-24等诱导特异性CTL增强CTL和NK细胞的杀伤活性五、诱导细胞凋亡CTL分泌的TNF- 和TNF- 诱导靶细胞凋亡可直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染的细胞六、形成神经内分泌免疫系统调节网络细胞因子作为免疫细胞的信使分子对神经和内分泌系统进行调节，如IL-1、6和TNF等促进神经细胞分化、成熟、再生和移行。IFN-、IL-1等可诱导促肾上腺皮质激素的释放。神经-内分泌系统也可调节细胞因子的合成与分泌。第五节 细胞因子与临床一、细胞因子与某些疾病的发生发展有关1、细胞因子风暴（cytoki

11、ne storm）高细胞因子血症促炎CK与抗炎CK之间的平衡失调，机体迅速大量产生多种促炎CK，导致异常免疫应答，引发全身炎症反应综合征。严重者可导致多种器官功能障碍综合征。可发生在多种疾病，如移植物抗宿主病、急性呼吸窘迫综合征、脓毒血症、SARS、流感。2致热与炎症病理损伤 TNF-、IL-1、IL-6内源性致热源，引起发热、刺激内皮细胞，导致DIC，多脏器损伤、感染性休克3细胞因子与肿瘤 具有双重性，某些细胞因子可杀伤肿瘤细胞，而有些细胞因子则促进肿瘤细胞生长 4细胞因子与免疫性疾病 参与超敏反应性疾病的发生，IL-4 自身免疫性疾病的发生发展也与细胞因子有关 免疫缺陷病移植排斥反应二、细胞因子检测与某些疾病的 辅助诊断某些特定的细胞因子检测疾病早期诊断与鉴别诊断的指标评估预后及疗效的辅助指标细胞因子检测存在的问题免疫原性较弱样品含量低样品具有时效性生物效应特异性差主要检测手段生物学活性方法：细胞增殖试验、靶细胞杀伤或抑制、趋化活性测定、ELISPOT等ELISA、放射免疫测定等细胞内细胞因子测定法：FCM分子生物学检测法：RT-PCR三、细胞因子与疾病的治疗1拮抗疗法主要用于自身免疫病、移植排斥反应和超敏反应性疾病的治疗。应用细胞因子