药师-药化0312课件

1、卫生资格考试药学 抗恶性肿瘤药物抗病毒药和抗艾滋病药抗菌药抗生素维生素第十三单元 抗恶性肿瘤药物化疗药物分类，按作用靶点分：以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等（直接作用于DNA，干扰DNA和核酸合成 ） 以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等按作用机制和来源分：烷化剂 抗代谢物抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物基于肿瘤生物学机制的药物烷化剂氮芥类作用机制：氮芥类化合物分子由两部分组成。烷基化部分是抗肿瘤的功能基。载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥氮芥类美法仑美法仑烷化部分是-氯乙胺，载体部分是L-苯丙氨酸，人体必须氨基酸，有茚三酮和氨基酸显色反应

2、。用于各种实体瘤和血液肿瘤的治疗芳香氮芥氮芥类环磷酰胺脂肪氮芥乙撑亚胺类塞替哌代谢：在肝内被P450 酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派的前药。与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的N进行烷基化。替哌亚硝基脲类结构特征：具有-氯乙基亚硝基脲的结构单元-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等具有最广谱的抗肿瘤作用N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂，与DNA的组分发生烷基化作用机制：亲核试剂与DNA形成链间交联产物（发生在一条DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间）亚硝基脲类卡莫司汀二、抗代谢

3、药物作用机制：通过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性特点：抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少。抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。抗代谢药物分类尿嘧啶抗代谢物卡莫氟胞嘧啶抗代谢物盐酸阿糖胞苷嘌呤抗代谢物设计思路：腺嘌呤和鸟嘌呤是的组成部分，次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体，嘌呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。嘌呤抗代

4、谢物巯嘌呤 巯嘌呤 6-MP作用机制：体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸（AMP）；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。叶酸类抗代谢物叶酸是核酸生物合成的代谢物叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。叶酸类抗代谢物甲氨蝶呤博来霉素：又称争光霉素，对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌有效。阿霉素：又称多柔比星。广谱抗肿瘤药物，主要治疗乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等硫酸长春新碱：对淋巴细胞白血病治疗作用好。紫杉醇：对难治性乳腺癌、卵巢癌有

5、效。第十四单元 抗病毒药和抗艾滋病药开环核苷类（无糖环）阿昔洛韦第二节 核苷类又名:病毒唑尤其对A2型亚洲流感病毒感染有效。二、抗艾滋病药物沙奎那韦：第一个上市治疗艾滋病的蛋白酶抑制药。与核苷类逆转录酶抑制药合用治疗晚期HIV感染。核苷类逆转录酶抑制药齐多夫定第十五单元 抗菌药一、喹诺酮类抗菌药第一代：抗菌谱窄，对G-有效。对G+和铜绿无效。：萘啶酸、吡咯酸，因疗效不佳，副作用大，已淘汰第二代：抗菌谱有所扩大，因吸收代谢后在尿液和胆汁中浓度很高，故对急慢性肾盂肾炎、膀胱炎和前列腺炎等尿路感染及胆道感染、菌痢和肠炎等疗效更好。代表为吡哌酸(PPA)、西诺沙星等。大多已淘汰。第三代：抗菌作用更强，

6、较低浓度即显抗菌活性。对G-、G+有效。均含氟原子，故称又“氟喹诺酮类”。用于治疗重感染及反复发作的慢性感染，特别是泌尿系统感染。主要品种有：氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、甲氟沙星、恩诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、加替沙星和司帕沙星等等。这一代是目前临床应用最为广泛的沙星类药物。第四代：如莫西沙星、克林沙星和吉米沙星等。超广谱抗感染药（一）基本结构:吡啶酮酸的衍生物作用机制：抑制DNA回旋酶（二）类型:第十五单元 抗菌药第一节 喹诺酮类抗菌药（三）构效关系1、吡啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效基团。 3位-COOH、4位C=O与DNA促旋酶和拓朴异构酶IV结合，为抗菌活性必须部分。2

7、、B环可以是苯环、吡啶环、嘧啶环等。3、1位取代基为烃基或环烃基活性较佳，其中以乙基或与乙基相近的氟乙基或环丙基取代活性较好。4、6位引入F，可使抗菌活性增大。5、7位引入五元或六杂环、抗菌活性增加，以哌嗪基最好。 6、8位以F，-OCH3取代或与1位以氧烷苯成环，活性增加。7、5位引入-NH2可提高吸收能力或组织分布选择性。第一节 喹诺酮类抗菌药（四）理化性质(1) 3，4位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物。(2)光毒性：在室温下相对稳定，但光照可分解，分解产物具有毒性在酸性下回流可发生脱羧，生成的脱羧产物活性消失。(3)7位的含氮杂环在酸性条件下，水溶液光照可

8、发生分解反应。第一节 喹诺酮类抗菌药（五）代谢特点喹诺酮类药物口服吸收迅速，在体内分布较广，多数药物在尿中能保持高于对病原微生物的最小抑制浓度大多数喹诺酮类药物的代谢物为3位羧基与葡糖醛酸的结合物，其次的代谢反应发生在哌嗪环上。 第一节 喹诺酮类抗菌药（六）毒性喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。如果在喹诺酮的8位有氟原子存在，则有光毒性。喹诺酮类药物可抑制细胞色素P450酶。少数喹诺酮类药物还有中枢渗透性，增加了中枢毒性。喹诺酮类药物

9、还有胃肠道反应和心脏毒性。第一节 喹诺酮类抗菌药（七）典型药物*诺氟沙星：最早的第三代化学名:1-乙基-6-氟-4-氧代1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸又名氟哌酸，在室温下相对稳定，但在光照下可分解，得到两种7-哌嗪环开环产物，从而产生光毒性。在酸性条件下回流可进行脱羧得到3-脱羧产物，失去抗菌活性。极易与金属离子螯合，降低疗效同时金属离子流失。本品具有良好的组织渗透性，抗菌谱广，对革兰阴性菌和革兰阳性菌都有较好的抑制作用，特别是对铜绿假单胞菌的作用大于氨基糖苷类的庆大霉素。第一节 喹诺酮类抗菌药（七）典型药物*环丙沙星：广谱抗菌药诺氟沙星分子中1位乙基被环丙基取代所得性质:1.

10、白色至淡黄色或类白色结晶，味苦，微溶于水。2.具有酸碱两性，溶于酸及碱。3.环丙沙星稳定性好，室温保存5年未见异常。 4.极易于M2+（如Ca2+，Fe3+，Zn2+等）形成螯合物。故不宜于老人及儿童使用或久用。亦不宜于与牛奶等含钙食品和药物同服。第一节 喹诺酮类抗菌药*氧氟沙星*左氟沙星性质:1.黄色结晶，味苦，微溶于水，具旋光性、左旋体为左氟沙星。左氧氟沙星较氧氟沙星相比，其优点为：活性强水溶性好，更易制成注射剂；毒副作用小，为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者。主要用于G-所致呼吸系统、泌尿系统、消化系统及生殖系统感染。 毒性为上市中喹诺酮类中最小。第一节 喹诺酮类抗菌药（一）基本结构母体：

11、对氨基苯磺酰胺（二）作用机理与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸PABA产生争性拮抗，抑制二氢叶酸合成酶。第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂（三）构效关系（四）理化性质磺酰氨基的性质1.酸性2.重金属离子取代反应 芳伯氨基的性质1. 弱碱性2. 自动氧化反应3. 重氮化偶合反应4. 与芳醛缩合反应第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂（五）典型药物磺胺甲恶唑磺胺嘧啶第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂（六）抗菌增效剂：甲氧苄啶机制：抑制二氢叶酸还原酶复方新诺明：磺胺甲恶唑和甲氧苄啶按5:1比例配伍，用于泌尿道、呼吸道、外伤及软组织感染等。第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂（六） 作用机制A.磺胺类药物结构与细菌生长必需物

12、质对氨基苯甲酸分子形状、大小、电荷分布相似，竞争性抑制二氢叶酸合成酶。B.甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶，使四氢叶酸不能生成，与磺胺类药物合用增效。第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂三、 抗结核药长合用，以延缓耐药性的产生。（一）类型1.抗生素类 氨基糖苷类：链霉素 *大环内酰胺类：利福平 利福喷汀2.合成类对氨基水杨酸钠 *异烟肼 *盐酸乙胺丁醇 吡嗪酰胺利福平结构特点:1.27个碳原子的大环内酯胺2.含有1,4萘二酚3.侧链有哌嗪环性质: 1.鲜红色或暗红色粉末；2.易氧化变质，对光敏感；注意:利福平是酶的诱导剂代谢产物显红色三、 抗结核药异烟肼化学名:4-吡啶甲酰肼性质:1.白色结晶，味微甜后苦

13、，易溶于水；2.稳定性差，遇光变质肼基还原性，易被氧化；酰肼具水解性，生成异烟酸和剧毒游离肼（光、M2+、T、pH催化）3.与金属离子络合如铜离子显红色。避免与金属容器接触。4.与醛缩合成腙，毒性降低。5.肼基具有还原性，与硝酸银作用被氧化成为异烟酸，析出金属银。常用抗结核药。常与其他合用，减少结核杆菌的耐药性。三、 抗结核药盐酸乙胺丁醇性质:1.白色结晶，略有引湿性，极易溶于水，具旋光性2. 2个手性碳原子，只有3个异构体，药用右旋体。机制：与二价金属离子，如Mg2+结合，干扰RNA合成。三、抗结核药四、抗真菌药 （一）类型1）咪唑类 克霉唑、咪康唑、酮康唑、益康唑2）三唑类 氟康唑、伊曲康

14、唑（二）作用机制抑制真菌细胞色素P450，诱导细胞通透性发生变化，细胞死亡。咪唑类酮康唑：是第一个可口服的咪唑类抗真菌药物。浅表及深部真菌感染均有效；可用于前列腺癌的缓解治疗。四、抗真菌药 三唑类氟康唑：含有两个弱碱性的三氮唑环和一个亲脂性的2，4-二氟苯基，一定的水溶解度。弱碱性，具有蛋白结合率低，生物利用度高，具有穿透中枢的特点四、抗真菌药 第十六单元 抗生素分类青霉素类头孢菌素类-内酰胺酶抑制剂类非经典-内酰胺抗生素类第一节 -内酰胺类抗生素第一节 -内酰胺类抗生素结构特征含有四个原子组成-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团因-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学性质不稳定，

15、易发生开环导致失活。第一节 -内酰胺类抗生素一、青霉素及半合成青霉素类青霉素G6-氨基青霉烷酸四氢噻唑环6-酰胺侧链-内酰胺环第一节 -内酰胺类抗生素青霉素G1）溶解性：略溶于水2）酸性：-COOH，可成盐，溶于水，注射给药PG-Na易分解 PG-K引起局部疼痛3）稳定性：-内酰胺键水解临床用粉针剂，现用现配是第一个用于临床的抗生素机制：抑制细菌细胞壁的合成窄谱抗生素：主要用于革兰阳性菌感染不耐酸：不可口服，只可注射不耐酶：易产生耐药性严重过敏反应第一节 -内酰胺类抗生素半合成青霉素类1耐酸半合成青霉素2耐酶半合成青霉素3广谱半合成青霉素第一节 -内酰胺类抗生素半合成青霉素类1耐酸半合成青霉素

16、：侧链具有吸电子基团 （青霉素V ）第一节 -内酰胺类抗生素半合成青霉素类2耐酶半合成青霉素：侧链酰胺上引入体积较大的基团 （苯唑西林：第一个耐酸耐酶，可口服与注射）第一节 -内酰胺类抗生素半合成青霉素类3广谱半合成青霉素：侧链含亲水性基团-NH2（氨苄西林为第一个口服广谱、阿莫西林）阿莫西林1.6位是2-氨基-4-羟基苯基苯乙酰胺2.广谱、耐酸，可口服。不耐碱3.可发生降解反应和聚合反应生成无效的聚合物4.分子内成环反应，生成2,5-吡嗪二酮5.用其三水合物第一节 -内酰胺类抗生素二、头孢菌素及半合成头孢菌素类结构分析母体：6-氨基青霉烷酸（6-APA）-内酰胺环与四氢噻唑环并合母体：7-氨

17、基头孢烷酸（7-ACA ）-内酰胺环和氢化噻嗪环并合第一节 -内酰胺类抗生素结构分析1)均含有-内酰胺的四元环，这是保持其生物活性的基本结构2)均含有羧基，与碱金属离子形成有机盐，使稳定性提高3)均含有多个不对称碳原子，因而均具有旋光性第一节 -内酰胺类抗生素二、头孢菌素及半合成头孢菌素类理化性质-内酰胺环对酸较稳定张力较青霉素小，稳定C-3位的乙酰氧基易离去代谢主要发生在3位，首先被代谢为活性较低的去乙酰基物，进而脱水并失活。第一节 -内酰胺类抗生素构效关系第一节 -内酰胺类抗生素第一代头孢头孢氨苄的C-7位的氨基上为苯甘氨酸侧链，C-3位为甲基，在酸性条件下稳定。 头孢羟氨苄是将头孢氨苄的

18、苯甘氨酸换成对羟基苯甘氨酸。 头孢克洛是头孢氨苄的C-3位以卤素替代甲基。 第一节 -内酰胺类抗生素第二代头孢头孢呋辛的C-7位氨基上连有的甲氧肟基酰基侧链，该甲氧肟基对-内酰胺酶有高度的稳定作用 头孢呋辛酯是头孢呋辛的1-乙酰氧乙酯第一节 -内酰胺类抗生素第三代头孢头孢克肟的C-3位上为乙烯基，C-7位侧链上d位是顺式的乙酸氧肟基 头孢曲松的C-3位上引入酸性较强的杂环，1，2，4-三嗪-5，6一二酮 第一节 -内酰胺类抗生素第四代头孢头孢哌酮C-3位甲基上为硫代甲基四氮唑杂环硫酸头孢匹罗C-3位甲基上为含有正电荷季铵基团第一节 -内酰胺类抗生素三、-内酰胺酶抑制剂1.氧青霉烷类(克拉维酸钾

19、：第一个，常合用) 2.青霉烷砜类(舒巴坦钠：不可逆竞争-内酰胺酶抑制剂性)第一节 -内酰胺类抗生素四、非经典的-内酰胺类抗生素1.碳青霉烯类(亚胺培南：广谱)2.单环-内酰胺类(氨曲南：治疗呼吸道、尿道、软组织和败血症)母体：氢化并四苯两性化合物：酚羟基、烯醇基显酸性 二甲氨基显碱性 二、四环素类抗生素稳定性：1）脱水反应：酸性条件下，C-6羟基与C-5氢发生反式消除，生成橙黄色脱水物2）差向异构化：酸性条件下，C-4二甲氨基发生可逆性的异构化反应3）开环反应：碱性条件下，C-6羟基与C-11羰基形成内酯结构在酸性、碱性条件下均不稳定四环素类抗生素半合成四环素：多西环素：6位无羟基（有甲基）

20、美他环素：6位甲基与羟基脱水的甲烯土霉素米诺环素：脱去6位甲基和羟，7位引入二甲氨基广谱抗生素、对立克次体、滤过型病毒和原虫也有用。耐药严重，毒副作用较多。四环素类抗生素注意事项四环素类药物分子中含有多个羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子（钙镁铁铝离子）形成不溶性螯合物。四环素类药物能和钙离子形成黄色螯合物，可沉积在骨骼和牙齿上，小儿和孕妇应慎用或禁用。四环素类抗生素结构特征氨基糖与氨基醇形成的苷碱性：含有氨基和其他碱性基团极性化合物：含多个羟基，水溶性较高，脂溶性较低，口服吸收较少，须注射给药。三、 氨基糖苷类抗生素代表药物：硫酸链霉素：第一个氨基糖苷类抗生素、主要用于各种

21、结核病，对尿道、肠道感染、败血症也有效阿米卡星：为卡那霉素半合成衍生物，注射给药。主要用于对卡那霉素及庆大霉素耐药的G-所致的尿路感染、下呼吸道、生殖系统感染及败血症。硫酸庆大霉素、硫酸依替米星、硫酸奈替米星毒性：耳、肾毒性 耐药性：易产生，细菌产生钝化酶 氨基糖苷类抗生素结构特征母体：大环内酯碱性苷：内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合而成稳定性1）内酯键：易水解对酸、碱都不稳定，在体内易被酯酶分解2）苷键：易水解用途：对G+作用强，对阴性菌也有作用。为耐药金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌感染的首选药。四、大环内酯类抗生素分类（依据内酯环大小）十四元环：红霉素、克拉霉素、阿奇霉素（十五元）

22、十六元环：麦迪霉素、交沙霉素作用机制：抑制细菌蛋白质的合成大环内酯类抗生素红霉素水溶性小，只能口服,但在酸中不稳定,易被胃酸破环。结构改造均在红霉素6位和9位进行。结构改造：耐胃酸的衍生物 琥乙红霉素：5位的氨基糖2” 位羟基成酯，提高稳定性和水溶性对分子中参与酸催化脱水环合的C9-酮，C6-羟基及C8-氢进行改造，增加稳定性和抗菌活性。克拉霉素：6位羟基甲基化 罗红霉素：C-9肟的衍生物阿奇霉素：含N的15元环大环内酯类抗生素五、其他抗生素第十七单元 维生素一、脂溶性维生素促进钙吸收、磷吸收，用于儿童佝偻病、骨软化病和老年骨质疏松。又名亚硫酸氢钠甲萘醌。易吸湿，遇光变色。二、水溶性维生素药物

23、分析药物分析理论知识药品质量控制药品中的杂质及检查药品的生物利用度及生物等效性药品检测方法的要求各类药物的特征鉴别反应与定量方法第一单元 药物分析理论知识一、总论1.全面控制药品质量与质量管理的意义 是一项涉及多方面、多学科的综合性工作。2.药品质量标准中华人民共和国药典，简称中国药典，其英文名称是Chinese Pharmacopoeia，缩写为Ch.P。最新版2010版。中国药典由国家药典委员会制定和修订，由国家食品药品监督管理局颁布实施。中国药典每5年出版1版。1.国家药品标准的组成及效力效力：国家药品标准具有法律的效力，它是国家为保证药品质量所制定的关于药品的规格、检验方法以及生产工艺

24、的技术要求，也是药品的生产、经营、使用、检验和监督管理部门共同遵循的法定依据。组成：我国的国家药品标准主要包括中华人民共和国药典药品标准和药品注册标准，由国家食品药品监督管理部门颁布执行。中国药典一、 中国药典的沿革建国之后至今共出了九版：二、 中国药典的基本结构和主要内容中国药典由一部、二部、三部及其增补本组成，内容分别包括凡例、正文和附录。（一）凡例（重点掌握一些概念和解释）凡例： 把与正文品种、 附录及质量检定有关的共性问题加以规定， 避免在全书中重复说明。 1.(美国药典缩写USP，美国药典委员会编辑出版;美国国家处方集全称为缩写为NF。为减少重复，方便使用，合称美国药典一国家处方集，

25、简称为美国药典，英文缩写为USP-NF。目前，USP-NF每年发行1版，最新版本为USP(37)-NF(32 )，于2014年5月1日生效，分为4卷。2.英国药典缩写BP，由英国药典委员会编制，是英国制药标准的唯一法定来源。最新版为BP(2014)，于2014年1月1日生效。该药典由6卷组成3.欧洲药典缩写为Ph.Eur.或EP，由欧洲药品质量理事会(EDAM)编辑出版，有英文和法文两种法定版本。具有法律约束力，是在欧洲上市药品强制执行的法定标准。Ph. Eur.目前出版周期为3年，每年发行3个增补本。最新版为2014年1月1日生效的第8版分为2卷。主要项目与要求：关于规格的规定指每一支、片或

26、其他每一单位制剂中含有主药的重量(或效价)或含量(%)或装量。注射液项下，如为“1ml：10mg”，系指1ml中含有主药10mg。关于贮藏的规定避光 系指用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑纸包裹的无色透明、半透明容器；密闭 系指将容器密闭，以防止尘土及异物进入；密封 系指将容器密封以防止风化、吸潮、挥发或异物进入；熔封或严封 系指将容器熔封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染； 阴凉处 系指不超过20；凉暗处 系指避光并不超过20；冷处系 指210；常温 系指1030。关于检验方法和限度的规定检验方法：中国药典规定的按药典， 采用其他方法的要与药典方法对比。 仲裁以中国药典方法为准关于精确度的规定“精密称定”指称取重量应准确至所取重量的千分之一；例：0.2g精密称定，0.2XXXg “称定”指称取