肝纤维化的中医药治疗概况

1、肝纖維化的中醫藥治療概況丁詩正駱傳佳（河北省咸寧市中醫醫院肝病科）肝纖維化（HF）是各種慢性肝損傷所導致的肝臟細胞外基質過度沉積，肝臟細胞外基質合成過多和（或）降解不足的綜合效應；它不是一個獨立的疾病，而是各種慢性肝病（包括病毒性、酒精性、血吸蟲性、中毒性等）的共同病理學基礎，進一步發展可致肝硬化。中醫在認識、預防和治療肝纖維化方面有着自身的獨到之處，臨床療效確切，近年來成為研究的熱點；中醫學雖無肝纖維化的病名，但依其臨床表現可歸入積聚、脅痛、黃疸、鼓脹等範疇。目前，我國不管在單味中藥，還是復方及有效成分的研究方面均已取得可觀的成果，治療方面體現出巨大優勢，現就其近年來臨床治療研究情況及特點概

2、述如下：1中藥單體及有效成分治療肝纖維化單味中藥及有效單體治療肝纖維化選藥主要集中在四類藥上：活血化瘀藥、益氣扶正藥、清熱解毒藥及軟堅散結藥；分別以丹參、川芎；黃芪、冬蟲夏草；大黃、苦參和鱉甲為代表。中醫藥的治療作用機制常較為複雜，在眾多中草藥中，對肝纖維化治療發揮關鍵作用的中藥提取物及有效成分亦成為研究熱點，研究從基礎到臨床均取得了較大成果。1.1 漢防己甲素提取於粉防己根，又名粉防己碱，其抗肝纖維化的研究已深入到細胞，亞細胞及分子水平。對血清III型前膠原肽、HA和肝內炎症等均有明顯抑制作用1，其可通過提高一氧化氮合酶活性，增加一氧化氮合成與釋放，抑制HSC增殖和瘦素的分泌2，促進HSC凋

3、亡3，降低肝纖維化大鼠肝組織c-fos和c-jun mRNA的表達，抑制肝纖維化的發展4。1.2 甘草甜素是傳統中藥甘草中最主要的活性成分，具有抗炎、降酶、抗病毒等功能，能夠抑制HSC激活，其抑制HSC增殖作用呈時間、濃度依賴性，抑制肝纖維化大鼠I、II、III型前膠原mRNA表達，降低膠原產生5，降低肝內核因子-B活性，改善肝脂肪變和肝纖維化。臨床應用復方甘草酸苷聯合拉米夫定治療慢性乙型肝炎患者，可使血清肝纖維化指標及TGF-1表達明顯下降，並有效阻止肝纖維化的形成與發展6。1.3 水飛薊素從植物水飛薊中提取的混合物，主要成分為黃酮類化合物水飛薊賓。水飛薊賓在體外可刺激肝細胞RNA合成，清除

4、自由基，保護肝細胞，抑制HSC的增殖和膠原合成，抑制膽汁性肝纖維化大鼠肝內膠原沉積。1.4 苦參碱及氧化苦參碱苦參碱提取於苦豆子及苦參根，臨床應用苦參碱聯合干擾素1b治療慢性乙型肝炎並肝纖維化患者，肝功能、病毒標誌物及肝纖維化血清學指標（HA、LN、PC、III、IVC）明顯改善，顯示了抗乙肝病毒與抗肝纖維化的協同效應7。氧化苦參碱能顯著抑制成纖維細胞增殖及II型前膠原mRNA表達，以及HA、III型前膠原、LN的分泌，對DMN誘導的肝纖維化及CC14誘導的大鼠肝纖維化具有明顯的防治作用8, 9。臨床證實氧化苦參碱具有抗HBV和HCV、調節免疫作用；抑制纖維母細胞增生及前膠原mRNA表達。1.

5、5 丹參及其有效成分劉平等10研究表明丹參能夠降低I、III型前膠原表達水平，抑制細胞合成，並具有抗氧化作用，能清除具有肝細胞毒性的氧自由基，促進已形成的肝膠原纖維降解和重吸收。丹參單體IH764-3在10-40g/ml的濃度範圍內可減少FAK的蛋白含量，誘導HSC凋亡11，並可降低I、II型前膠原mRNA表達，促進膠原降解12，提高細胞內cAMP濃度，降低細胞鈣調蛋白水平，抑制HSC的增殖，減輕大鼠肝纖維化程度。1.6 阿魏酸鈉系當歸中有抗血栓作用的成分之一，具有抗炎、抑制血小板聚集，抑制血小板A2合成酶，抗血小板自由基生成等作用。黃瑾等13研究證實：阿魏酸鈉在體外對大鼠HSC-T6增殖及膠

6、原合成具有明顯的抑制作用，降低CC14大鼠血清ALT、LDH含量，減輕肝細胞脂肪變性及炎細胞浸潤，清除氧自由基，抑制肝臟膠原纖維合成與沉積。1.7 川芎嗪通過抗脂質過氧化而抑制大鼠HSC增殖活化；清除自由基，在體內外均具有抗肝纖維化的作用14, 15。1.8 大黃素大黃素對大鼠CCL4肝纖維化模型治療後血清透明質酸及層黏連蛋白顯著降低，肝組織膠原蛋白含量明顯減少，肝纖維化程度明顯改善，-肌動蛋白表達減少，具有抗纖維化作用。1.9 三七及三七總皂甙三七對小鼠肝損傷肝纖維化治療後，動態觀察病理變化能使肝細胞壞死減少，肝纖維化程度減輕；具有減輕肝損傷，促進肝細胞修復再生和抗肝纖維化的作用17。三七總

7、甙有改善微循環、保護肝細胞、促進肝細胞再生等功能。能抑制I、III型膠原的合成，同時對炎症產生的細胞因子TGF-1的表達有明顯的抑制作用，還能抑制成纖維細胞HSC的增殖，三七總甙單體成分人參皂苷Rg1能明顯減輕CC14大鼠肝纖維化模型的肝組織膠原沉積18。1.10 黃芪具有補中益氣、升陽固表等功效。能抑制成纖維細胞的生長和增殖，尤其對核分裂有明顯抑制作用，促進已形成的肝纖維化組織重新吸收，減輕肝內膠原纖維的沉積，有效地促進受損地免疫功能復常。體外實驗表明，黃芪可明顯抑制體外激活的HSC增殖及膠原的產生19。1.11 冬蟲夏草簡稱蟲草，主要功能補肺腎、益精氣，能提高機體免疫功能，是一種免疫調節劑

8、，可以加強機體對病毒的清除能力，保護肝細胞而間接抑制肝纖維化的發生發展，研究發現蟲草不僅抑制HSC增殖還能抑制向肌成纖維細胞及纖維細胞轉化，減弱HSC合成膠原的能力20。蟲草菌絲提取物具有抗DMN大鼠肝纖維化的作用，抗過氧化損傷是其重要機制21。1.12 其他：茯苓、柴胡、芍藥、當歸等在實驗性研究中顯示均有不同程度的抗肝纖維化作用。2中藥復方治療肝纖維化目前很多中藥復方已應用於臨床治療肝纖維化和肝硬化，顯示出明顯的治療效果。其作用機制可能為抑制HSC增殖、促進其凋亡，調節肝纖維化相關細胞因子的作用和HSC旁分泌通路。2.1 小柴胡湯由柴胡、黃芩、人參等組成，能調節免疫、保護肝細胞，對實驗性肝纖

9、維化有治療作用22。小柴胡湯具有抑制肝星狀細胞向成纖維細胞轉變的作用，並使內分泌I型膠原量減少，I和III型膠原mRNA的表達減少，使a-平滑肌肌動蛋白（a-SMA）陽性表達的肝星狀細胞數目減少，阻斷了肝纖維化的形成23。2.2 復方861合劑24由丹參、黃芪、香附等組成，臨床肝組織學觀察證實有逆轉慢性乙型肝炎肝纖維化與早期肝硬化的作用。2.3 強肝膠囊25由茵陳、黃芪、山藥、秦艽等組成，具有清熱利濕，補脾養血，益氣解鬱的功效。適應證為慢性肝炎、早期肝硬化、脂肪肝、中毒性肝炎等病，屬氣血不足、濕熱蘊結者。2.4 復方鱉甲軟肝片26由鱉甲、冬蟲夏草、黃芪、黨參等組成，具有軟堅散結，化瘀解毒，益氣

10、養血功效。用於肝脾腫大屬血瘀氣滯者，對於慢性乙型肝炎肝纖維化、早期肝硬化、肝硬化門脈高壓等均有治療效果。2.5 扶正化瘀膠囊27由丹參、蟲草菌粉、絞股藍、桃仁等組成。具有活血祛瘀，益精養肝功效。適應證：慢性乙型肝炎肝纖維化辨證屬瘀血阻絡，肝腎不足證者。2.6 大黃蟄蟲丸功能活血破瘀、通經消痞。原為治療五勞虛極，瘀血內結而設。對實驗性肝纖維化有效，臨床觀察發現有一定的改善血清纖維化指標作用28, 29。2.7 安絡化纖丸主要成分為地黃、三七、水蛭等。具有健脾養肝、涼血活血、軟堅散結之功效，據報道不僅具有保肝降酶作用，而且有很好的抗肝纖維化作用30, 31。2.8 將患者分為6型，在強肝軟堅湯基本

11、方基礎上，演化成相應的6個方（強肝軟堅湯16號），取得較好的臨床療效。3中醫辯證論治肝纖維化中醫的研究強調經驗性和思辨性，與現代科學研究的思路和方法有顯著差異。祖國醫學總結肝纖維化、肝硬化基本病機為正虛血瘀，正虛主要表現為氣陰兩虛，血瘀則主要表現為瘀血阻絡。但專門用於肝纖維化的中醫分型不多，混於各種慢性肝病中而又分型各異。耿氏等33將本病分為肝鬱脾虛、氣滯血瘀、瘀熱互結、脾腎兩虛4型；石氏34分為肝鬱脾虛、脾腎陽虛、肝膽濕熱3型；錢氏35分為肝鬱脾虛、氣滯血瘀、肝陰不足、脾虛血虧、脾腎兩虧5型；薛氏36分為肝鬱脾虛、濕熱蘊結、氣滯血瘀、熱毒瘀結、氣陰兩虛、肝腎陰虛6型，認為熱毒瘀結是肝纖維化的

12、中心證型。中國中西醫結合學會肝病專業委員會2006年通過了肝纖維化中西醫結合診療指南37，確定肝纖維化的基本證候病機為正虛血瘀，其基本證型為氣陰虛損、瘀血阻絡；同時指出在肝纖維化病變的不同階段、不同患者，可表現為不同的證候類型，常見有：肝膽濕熱證：代表方以茵陳蒿湯加味（茵陳、梔子、大黃等）清熱化濕。肝腎陰虛證：代表方以一貫煎加減（北沙參、麥冬、枸杞、山藥等）滋養肝腎。肝鬱脾虛證：代表方以逍遙散加減（柴胡、芍藥、當歸、茯苓等）疏肝健脾。綜觀目前研究進展，中藥抗肝纖維化的有效性已獲不少可靠證據。由於西醫迄今沒有理想的抗肝纖維化藥物，肝纖維化的中醫藥治療更凸現了其特色和優勢。從目前研究看，中醫藥抗肝

13、纖維化有如下特點：1 活血化瘀結合扶正固本為中醫藥抗肝纖維化的基本治法中醫藥防治肝病的長期臨床實踐給抗肝纖維化的中藥研究奠定了堅實的基礎。特別是前人對肝硬化治療的理論總結和處方用藥經驗，為當今中藥抗肝纖維化的組方和方藥篩選提供了線索和捷徑。如姜春華的下瘀血湯、王玉潤的桃紅飲等治驗。迄今，有關抗肝纖維化復方研究的立法組方主要集中在活血化瘀和扶正兩大類的結合上。如：強肝膠囊；扶正化瘀膠囊；復方861合劑；肝纖寧顆粒；軟肝顆粒；復方鱉甲軟肝片，以及實驗證實有效的古典方大黃蟄蟲丸、鱉甲煎丸等。據報道對實驗性肝纖維化有抗肝纖維化作用的單味中藥和有效組分大致有：丹參及丹酚酸B、苦參、黃芪、當歸、桃仁及其提

14、取物、紅花、蟲草菌絲及蟲草多糖、柴胡、田三七及三七總苷、漢防己及漢防己甲素、氧化苦參碱、川芎嗪、甘草甜素、水飛薊素等。多數為活血化瘀藥和補益藥及其有效成分。2 中藥抗肝纖維化通過多途徑藥理作用實現肝纖維化發生機制十分複雜，其中肝星狀細胞（HSC）活化和細胞因子TGF1的作用及其細胞內信號傳導是已被認知的肝纖維化發生發展的核心環節。肝纖維化的治療途徑和策略有廣義和狹義之別，如慢性病毒性肝炎的抗病毒等病因治療、抗炎症治療均有利於預防和減輕肝纖維化的發生和進展，屬廣義的抗肝纖維化。狹義的治療應該是指以星狀細胞活化及其所引起細胞外基質代謝一系列變化為治療靶標者。由於中藥成分複雜，使得其作用機理的還原性

15、研究困難。但從另一方面看，中藥多成分、多途徑的復方藥理作用恰恰是對抗肝纖維化發生發展的複雜機理的特色和優勢所在。3 肝纖維化的機制是複雜的，與之相應的治則治法也應多樣化，應繼續積極廣泛的探索不同角度的治則治法的組合。目前，專門用於肝纖維化的中醫分型不多，且多混於各種慢性肝病中而又分型各異，分型的不統一使得抗肝纖維化的中醫治則總體上有些雜亂，不利於從中尋找規律，對提高臨床施治水平也有一定影響，故制定一套臨床行之有效的診斷分型方案，進行多中心研究對比具有現實意義。總之，在中醫整體觀念指導下，中醫治療肝纖維化已由單一的治肝，發展到從肝脾腎論治，並注重整體調理；同時，在肝纖維化的不同階段，病機重點不同

16、，遵循辨證論治原則，治療法則從單純的活血發展到益氣、軟堅、舒肝、健脾、清熱、利濕、滋腎、養陰等多樣化治則，體現了辨證論治仍是中醫治療肝纖維化的核心。鑒於中醫藥抗肝纖維化的特點、優勢和進展，筆者認為可以在以下方面進一步努力：（1）在不斷探索發現新的有效中藥組分、組方同時，更要重視如何在已發現的有效復方、單味中藥及其有效成分中進一步進行篩選、比較，以鑒別出最有臨床價值的部分。（2）根據纖維化發生的複雜機制和中藥組方原理，開展多種有效組分或單體成分的整合研究，產生新一代復方，但成分更為明確易控，又有中藥復方多途徑、多靶點的作用優勢。（3）進一步加強臨床研究：去除病因是抗纖維化最有效的方法之一，如何把

17、抗病毒治療與抗肝纖維化治療結合以提高療效中藥抗肝纖維化遠期療效如何重視臨床觀察中療效不理想的規律性分析研究，通過有效無效的比較，可能更有助於新發現。借助現代科學技術，尋求適合臨床操作的肝纖維化中醫分型量化指標，確立規範統一的分型標準，使治療用藥針對性更強。中西醫結合治療肝病已取得了不少成果，肝纖維化的治療也不例外，臨床採用辨病結合辨證的方法，可能收到更好的療效。參考文獻1梁兵，歐陽欽. 肝纖維化的治療進展J. 昆明醫學院學報，2007,2B:126.2王曉峰，董培紅，陳威，等. 漢防己甲素對脂多糖刺激的大鼠肝星狀細胞增殖的影響J. 現代實用醫學，2006,18(7):452-454.3Chor

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