骨性关节炎的发病机制及其与Wntβcatenin信号通路的关系

1、骨性关节炎的发病机制及其与Wnt/-catenin信号通路的关系骨性关节炎的发病机制及其与nt/-atenin信号通路的关系【关键词】骨性关节炎软骨破坏nt-atenin信号通路【摘要】目的讨论nt-atenin信号通路在骨性关节炎发病过程中的重要作用。方法广泛查阅近年来有关骨性关节炎发病机制的国内外文献，并进展总结和分析。结果骨性关节炎的病变特征为软骨破坏和骨赘形成同时伴有滑膜的病变，近期研究证实nt-atenin信号通路在骨性关节炎发病中起着至关重要的作用。结论骨性关节炎是在诸多危险因素结合作用下的一种进展性病变，nt-atenin信号通路在骨性关节炎发病中起着至关重要的作用。【关键词】骨

2、性关节炎软骨破坏nt-atenin信号通路pathgenesisfstearthritisanditsrelatinshipiththent/-ateninpathayangzhe-yan,angen-ya,zhangliu.departentfpathlgy,nrthhinaaledialllege,tangshan,hebeiprvine,063000,hinaabstrat:thereentlypublishedartilesabutthepathgenesisfstearthritisererevieed.stearthritis(a)isharaterizedbyartilagede

3、gradatin,stephyteandinvlveentfthesynviu.ehanis,inflaatryediatrsandagingllidestudiesindevelpental,genetiandjintdiseasedelsindiatethatnt/-ateninsignalingisritiallyinvlvedinthesepresses.anydifferentfatrsntributetthensetandprgressinfaandnt/-ateninsignalingplaysavitalrleinthesepresses.keyrds：stearthritis

4、；artilage;ntsignaling骨性关节炎(stearthritis，a)是影响人类安康最常见的关节疾患之一，其发生率随年龄的增高而增高。a对关节的所有构造产生着影响1、2。近期研究证实nt-atenin信号通路在a发病中起着至关重要的作用3。本文就nt-atenin信号通路在a发病过程中的重要作用作一简要综述。1骨性关节炎发病机制1.1骨性关节炎形成的病理因素研究说明a是由年龄、机械应激以及炎性介质等因素共同作用所导致的一种进展性病变4。1.1.1年龄人类正常的老年化过程，导致骨关节周围疏松，软骨钙化，软骨细胞功能降低，从而使a的患病几率增加5。1.1.2机械应激日前研究说明机械应

5、激例如肥胖症，关节创伤，手术和过度运动等都是导致a发病的原因。机械损伤方面的危险因素中：肥胖症的影响因子最高，其次足内外翻，膝关节手术，最近的数据说明有半月板及韧带拉伤的病人患a的几率大幅增加6。1.1.3炎性介质诸多证据说明软骨分子程度的炎症反响最终导致了a中软骨的破坏。在异常的机械应激作用下软骨细胞激活产生多种炎症介质，破坏软骨基质，最终导致a的发生7。1.1.4其他因素生化异常例如遗传易感和其他代谢类疾并职业、性别和种族以及饮食等，都在一定程度上影响a的发生8。1.2骨性关节炎的病理表现众多因素导致a的发病，可累及整个关节，其各个组分所产生的生化过程互相影响并最终共同作用于关节软骨、骨以

6、及滑膜。当前大多数学者对a的研究都集中在关节软骨的破坏，但最近的研究说明，在a的发生中，骨和滑膜也有显著病变9。ri提示骨关节腔的缩窄，关节软骨的退变，骨髓损伤和滑膜炎都与临床病症的出现有关4。胫骨解剖学亚区以及股骨中心承重软骨更易受病变的影响变保研究发如今浅表区蛋白聚糖丧失的部位软骨有破坏，这一病变在深层没有出现，也远离软骨下骨层，因此软骨本身仍可作为干预的靶位10。在软骨改变的同时，骨和滑膜在疾病中的形态学变化说明a是一种多层面病变同时发生的疾玻影像学和病理学样本说明骨赘的形成和软骨下骨的骨化是a的特征性病变。研究发现更多骨构造的异常改变可能在疾病中起着重要的作用，最重要的发现是骨髓的损伤

7、，其最先被davidfelsn称作骨髓水肿11，这种骨髓损伤加重了膝关节疼痛和关节疾病发生的危险。滑液的病变中炎症和增殖作为a另一个重要的病症提示病情的恶化程度1214。在针对a病人的研究中发现滑液的增加与其他导致病情恶化的因素有关15。2骨性关节炎疾病与nt-atenin信号通路的关系骨性关节炎疾病发生过程中关节软骨、骨和滑膜组织构造均遭受破坏，并释放细胞活素类物质以及炎症介质4。a的病理生理改变是炎症介质，基质成分与特定受体结合传递信号进入细胞核，激活基质金属蛋白酶和炎性基因的转录，从而使关节细胞激活16。目前研究最多的是nt-atenin信号通路，其在骨关节炎的形成过程中起着极其重要的作

8、用。2.1nt-atenin信号通路nt信号通路包括经典的nt-atenin信号途径和非经典的nt信号途径(nt平面细胞的极性途径和nta2+途径)，研究证实nt-atenin信号通路在骨细胞的分化、增殖及凋亡过程中发挥着重要的作用17。nt-atenin信号通路中nt蛋白与其受体复合体相结合，该复合体包括低密度脂蛋白受体相关蛋白(l-densitylipprteinreeptrrelatedprtein，l)及一种frizzled蛋白。结合体导致胞内蛋白(dishevelled，dsh)活化，axin一端与lrp-56的尾部相结合，另一端与调解胞内-atenin程度的降解复合体结合，导致降解

9、复合体的降解，胞内-atenin转位到核内，与t细胞因子淋巴增强因子(tf/lef)等转录因子结合从而改变目的基因的表达。nt-atenin信号通路的调节通过胞内胞外多种因子的作用得以实现，其中包括axin，dikkp家族蛋白(dkks)，分泌型frizzled相关蛋白(sfrps)，ise蛋白及slerstin蛋白等18。2.2nt-atenin信号通路对骨形成的影响nt-atenin信号通路在骨形成过程中发挥重要作用，其成分发生点突变导致异常的骨量调节并与许多骨科疾病有关19，亦可导致其它疾病的发生。已经有研究证实nt-atenin信号通路对成熟骨骼的形成及其骨量有更直接的效应。受体复合体

10、lrp-5的突变导致人类骨量的显著增加，在动物模型中同样出现这种现象20。近年来研究证实lrp-5的点突变将导致骨量的变化，由此也说明nt-atenin信号通路在调解骨量中的重要作用19。缺乏-atenin的小鼠在胚胎时期的致死率及在-atenin突变体和转基因鼠模型中组织成骨细胞的分化都说明nt-atenin信号通路在早期发育阶段及骨的形成过程中发挥着重要的作用。大量的-atenin增加骨的形成，伴随着成骨特定基因的表达，然而在发育早期阶段敲除-atenin基因将会导致异位的软骨形成及异常的成骨细胞的分化21。当-atenin失活时，在膜内成骨及软骨内成骨的过程中，间充质细胞向软骨细胞而不是

11、成骨细胞方向转化，说明这两种成骨方式是通过-atenin的分子调节子调节产生22。nt-atenin信号通路通过-ateni/tf-1介导的成骨性转录因子runx-2的活化促进骨的形成23。在动物模型中靶向断裂axin-2导致大量成骨细胞的分化及基质的矿化17。此外，研究还证实nt-10b通过诱导骨相关转录因子及抑制脂肪转录因子的活化促进间充质细胞向成骨细胞分化24。2.3nt-atenin信号通路对骨性关节炎发病的影响越来越多的证据证实nt-atenin信号通路可能参与类风湿性关节炎与a的发生。zhu等21研究发现条件激活成年小鼠软骨细胞的-atenin基因，会导致软骨细胞提早分化并出现a的

12、改变。有研究证实在a病人的软骨中nt-7b大量增加，类风湿性关节炎病人的滑膜组织中nt-1表达大量增加19。学者们认为nt-atenin信号通路对gag成分成负效，基质gags的丧失是骨性关节炎的一个早期的改变3。frzb编码的sfrp-3是nt通路的拮抗剂，近期有报道arg324gly置换后的sfrp-3与关节炎患者的发病有关，此外nt拮抗剂frzb的基因点突变也与a的高发性有关25、26。这些研究都证实了nt-atenin信号通路的增强可能导致软骨的变性3。peter等27研究发现抑制sfrp-1的表达能激活nt-atenin信号通路从而使骨的形成和软骨的重塑增加，从而导致骨性关节炎的发生

13、。dkk-1作为nt-atenin信号通路抑制因子可导致骨代谢异常28。ang等29研究发现，去卵巢鼠dkk-1反义寡核苷酸处理组，破骨细胞刺激因子rankl表达下降，破骨细胞分化受到抑制，组织形态学说明破骨细胞数量减少而成骨细胞数量增加，骨矿含量下降。另外，炎症抑制dkk-1的表达，激活rit-atenin信号通路，与骨关节的损伤有关30。近期研究进一步证实人类影像学髋关节炎的发生与血清中dkk-1和frzb的表达程度具有相关性31。2.4nt-atenin信号通路与其他信号通路共同作用研究发现nt-atenin信号通路与其他途径及蛋白互相协调作用于骨性关节炎疾玻nt-atenin信号通路和

14、其他的途径及蛋白如：il-1、nf-b、sx-9、pth、bp、lhh、sst等有一定的联络。lef-1是一种dna结合转录因子，通过它的hg构造域在dna的小沟里与一致序列tttg结合。胞浆的-atenin转位到胞核，作为一个转录共同活化子起作用，从而抑制gsk3p的活化，并与tflef-1转录因子家族一起促进它们靶基因的转录。在降解的软骨以及il-1作用的软骨细胞中-atenin的表达均增加。nf-kb的结合位点在lef-1转录起始点上游的14kb的位置，nf-kb能使il-1作用的软骨细胞中的lef-1表达上调32。sx-9在控制软骨的分化和肥大过程中发挥着重要作用。3h10t12，at

15、d5和初级的软骨细胞肥大中nt-atenin信号通路促进sx-9rna的表达。假如缺少sx-9，nt/-atenin信号通路就不能诱导软骨形成过程中软骨细胞的分化或肥大，这说明nt/-atenin信号通路促进软骨细胞的分化依赖于sx-9的表达20。许多研究小组对pth信号通路与nt-atenin信号通路互相作用进展了研究。目前证实，pth可以通过nt-atenin信号通路发挥作用，bp信号通路与nt-atenin信号通路穿插或共同作用于骨性疾病的发生3337。ak等38在对ihh信号通路对软骨肥大的影响机制的研究过程中发现，nt/-atenin信号通路通过上调ihh信号的表达从而到达对骨性关节

16、炎过程中软骨肥大的调节作用。slerstesis是一种常染色体隐性疾病，是由于编码slerstin的slerstin基因sst突变所致。slerstin是sst基因的蛋白产物，位于17q12-q21，属于n蛋白家族，通过结合lrp-56下调nt信号，多数还具有拮抗bp的活性39、40。越来越多的证据说明nt/-atenin信号通路在维持关节和骨组织的生态平衡过程中发挥至关重要的作用。但目前的研究在许多方面还需要完善，在进一步研究nt-atenin信号通路的同时，还应该就非经典nt通路对骨及关节的作用加以研究，从而对nt通路中的各个组分在骨性关节炎的发生中所起的作用有更准确的认识，为临床治愈骨性

17、关节炎提供线索。【参考文献】1felsndt,kiyj.thefutilityfurrentapprahesthndr-prtetinj.arthritisrheu,2022,5:1378-1383.2tadashih,aureenp,gregga.therlefsubhndralbneredelinginstearthritisredutinfartilagedegeneratinandpreventinfstephytefratinbyalendrnateintheratanterirruiate.ligaenttransetindeij.arthritisrheuatis,2022,4:

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