药物化学南方医科hap 8-2课件

1、(二)、苷键的水解1、酸催化水解2-羟基糖苷H3+O互变（促使水解难以发生） 温和的酸(0.02-0.05mol/L)水解(回流0.5-1h)2 强酸作用下的水解三脱水羟基毛地黄毒苷元三毛地黄毒糖羟基毛地黄毒苷3-5%HCl Mannich水解（盐酸丙酮法）铃兰毒苷1%HCl(丙酮,室温/2 weeks)丙酮化物丙酮化物毒毛旋花子苷元氯代-L-鼠李糖丙酮化合物水解又例：乌本苷的酸水解过程H+加热乌本苷元R：鼠李糖丙酮(乌本苷元单丙酮化合物)(三)、显色反应1、由不饱和内酯环引起的显色反应(甲型强心苷)Legal反应KeddeRaymondBaljet反应亚硝酰铁氰化钠3,5-二硝基苯甲酸间二硝

2、基苯苦味酸深红或蓝深红或红紫色或蓝橙色或橙红 470 590 620 490反应名称试剂颜色max2、由2-去氧糖产生的反应 Keller-Kiliani反应 过程：强心苷 冰醋酸+Fe3+ 浓硫酸 现象：醋酸层 蓝绿色 两液间：毛地黄毒苷 绿色 羟基毛地黄毒苷 洋红色 异羟基毛地黄毒苷 黄棕色 要求：存在2-去氧糖或能水解出2-去氧糖四、强心苷的波谱特征（一）紫外光谱1、甲型强心苷：max=220nm (lg=4.34)2、乙型强心苷：max=300nm (lg=3.93)3、若C16-C17之间有双键，则甲型强心苷 在 =270nm 有强共轭吸收；4、若C11或C12存在羰基，则强心苷在

3、=290nm 处有一低峰(lg=1.90)（二）红外光谱1、甲型强心苷：在18001700cm-1有两个羰基吸收带（正常吸收带位于较低波数）.17561738178318001700175010203040百分吸收度波数cm-1 3 - 乙酰毛地黄毒苷元(3-乙酰基)CS21756173817831800170010203040溶剂：从CS2变为CHCl3（极性增大）cm-1非正常峰: 1783cm-1峰位不变，吸收强度大减；正常峰: 1756cm-1峰位不变，吸收强度不变。CHCl32、乙型强心苷：在18001700cm-1有两个羰基吸收带（正常吸收带在较低波数）。 吸收峰位置较甲型强心苷向

4、低波数方向 移动40cm-1.例如：蟾酥毒配基在氯仿溶剂中出现 两个吸收峰：1718cm-1与1740cm-1（正常吸收峰）（非正常吸收峰）（三）质谱1、甲型强心苷C17位内酯侧链的质谱裂解碎片3、来自甾核的碎片离子- H2OCCCC13144、来自强心苷糖分子的裂解碎片离子- CH3- CHOH- CH3CO（四）核磁共振氢谱（1HNMR）1、强心苷元在1.00ppm左右可出现 两个叔甲基的单峰。10131819(18-CH3 0.992ppm)(19-CH3 0.767ppm)2、如C10连接的是 -CH=O，C10甲基峰消失， 将出现9.5ppm的单峰（醛基氢）。3、如C10连接的是 C

5、H2OH，则出现两个与 氧同碳质子的信号。4、甲型强心苷C21上两个质子在4.5ppm左右呈现AB系统的四重峰； C22上烯氢质子在5.5ppm左右呈现宽单峰。3142221235、乙型强心苷C21上烯氢质子在7.2ppm左右出现单峰； C22、 C23上烯氢质子在7.8ppm与6.3ppm左右各出现一个双峰。6、C3上羟基质子在3.9ppm出现一个多重峰。7、强心苷的糖部分，也有一些特征信号： 葡萄糖的2-去氧糖,其C2两个质子处于高场. 葡萄糖的6-去氧糖, 其C5位甲基呈现二重峰，其 =1.0 1.5ppm.（四）核磁共振碳谱（13CNMR）1、全氢去偶 (proton complete

6、 decoupling) 消除13C与1H的偶合，13C信号均以单峰出现。2、偏共振去偶 ( proton off-resonance decoupling spectrum) 各种13C信号表现为不同的分裂峰： q(CH3); t(CH2); d(CH); s(C)3、影响13C谱的主要因素：C原子的杂化、电子效应等4、13C谱化学位移的参考值(ppm) sp313C C-C = 870 sp213C C=C =100150 C=O =160210 (苯环碳碳双键)C=C =110160 sp 13C CC = 65856、强心苷中13C谱的经验总结 若环上存在羟基，则相连接碳的谱线位置 向

7、低场移动； 5-H系列强心甾A/B环13C化学位移比5-H系列强心甾A/B环13C化学位移高28ppm。 5-H系列强心甾C10上甲基碳 =12； 5-H系列强心甾C10上甲基碳 =24。 强心苷不同糖分子的13C原子，其值各异。五、强心苷提取分离（一）原生苷的提取1、抑制酶的作用，防止酶解；2、先脱脂再醇提；3、浓缩醇提液后放置。（二）原生苷的提纯1、铅盐法（先脱脂再沉淀杂质）；2、吸附法（活性碳或Al2O3柱）；3、溶剂法（石油醚 乙醇至20% 氯仿）（三）次生苷的提取1、发酵酶解（30-40保持6-12h)；2、乙醇提取后纯化。 先提取后酶解，最后有机溶剂提取。（四）强心苷的分离1、溶剂

8、萃取法 例如：毛花毛地黄总苷 总 苷 苷C 苷A 苷B 差异性溶解度(氯仿) 1:2000 1:225 1:550 大溶解度(甲醇) 1:20 1:20 1:20 无溶解度（水） 难 难 难 无分离方法：混合溶剂 CHCl3:CH3OH:H2O=5:1:5 溶剂用量 1000倍分离结果：水相 苷C 氯仿层苷A与苷B2、逆流分配法3、色谱分离法吸附柱：硅胶洗脱剂：正己烷-乙酸乙酯 乙酸乙酯-甲醇（五）强心苷提取分离实例 西地兰毛花毛地黄干燥叶粉70%乙醇热提三次醇提液减压浓缩至含乙醇20%，放冷，析胶 胶状沉淀（叶绿素等杂质）稀醇液减压浓缩至无醇味浓水液氯仿洗涤氯仿液浓水液加乙醇至22%稀醇液水

9、液氯仿液氯仿萃取三次氯仿液回收氯仿残留物少量CH3OH与水混合苷结晶甲醇-氯仿-水 分配 氯仿层(主要是苷A、B)水层浓缩结晶(苷B、C)甲醇-氯仿-水 分配水层氯仿层(苷B)水层浓缩，过滤结晶 (苷C)溶于乙醇，加Ca(OH)2减压浓缩，结晶结晶 (苷C)甲醇重结晶西地兰纯品六、强心苷的生理活性(一). 强心苷的生理活性 1、加强心肌的收缩，使脉动加速； 2、治疗心力衰竭与心律紊乱等症； 3、强心苷毒性大，不易控制。(二). 强心苷的构效关系 1、强心苷元结构决定其强心作用。ABCD C/D呈顺式才表现出强心作用； C14羟基脱水则失去强心作用； C17位不饱和内酯环如果变为-构型，则强心作

10、用变得很弱甚至消失。1417202210 C17位不饱和内酯环中双键如被饱和，强心作用将减弱，但毒性也随之减少，安全性提高。 C10位甲基被氧化为-CH2OH或-CH=O后，强心作用将加强，但毒性也随之增大。 A/B为顺式稠合时，C3羟基属于-构型比属于-构型时的强心作用更大一些； 但A/B为反式稠合时，C3羟基属于-构型或属于-构型时，其强心作用没有分别。 甾核其他位置引入取代基，强心作用各异。2、强心苷的糖部分没有强心作用化合物 2 强心活性 浓度(M)LD50mol/10g 体重 分配系数(H2O/n-BuOH)10-810-710-610-5毛地黄毒苷元(ROH)R-O-glcR-O-glc-glcR-O-glc-glc-glcR-O-