双膦酸药物治疗选择 (2)课件

1、聚焦循证 共享进展 付诸实践 双膦酸药物的治疗选择Page 2内 容 双膦酸药物作用机制 循证医学1. HORIZON研究 唑来膦酸与安慰剂对比 循证医学2.唑来膦酸与利塞膦酸比较 循证医学3.唑来膦酸与阿仑膦酸对比1234双膦酸药物作用机制通过抑制破骨细胞抑制骨吸收双膦酸药物与骨矿盐羟基磷灰石(Ca2+)有高亲和力双膦酸药物与骨表面羟基磷灰石长期结合，仅在破骨细胞进行骨吸收时，从骨表面被移除。双膦酸类药物的功能基团R1 = OH, R2 = CH2 利塞膦酸膦酸基团是药物与骨组织羟基膦灰石结合的关键部位，决定药物的生化特性R1 = OH, R2 = (CH2)2NH2 帕米膦酸R1 = OH

2、, R2 = (CH2)3NH2 阿伦膦酸NR1 = OH, R2 = CH2 唑来膦酸NNR2R1COOHOHOHOHOPPR2 基团决定的是药物抗骨吸收能力，以及与羟基磷灰石的结合力当R1 基团是羟基时，可以增加药物与骨的结合力双膦酸药物不同的 R2 侧链结构NPOOPOHOHOHOHOHC利塞膦酸NNPOOPOHOHOHOHHOC唑来膦酸H2NPOOPOHOHOHOHOHC伊班膦酸阿伦膦酸CH3NPOOPOHOHOHOHOHCCourtesy of Dr Fraser Coxon, University of Aberdeen侧视俯视双膦酸药物作用机制 被破骨细胞从骨表面摄取骨表面双膦酸

3、药物破骨细胞细胞膜和细胞器细胞骨架破骨细胞骨吸收时从骨表面摄入双膦酸药物细胞内双膦酸药物骨吸收陷凹唑来膦酸是作用最强的双膦酸盐Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.高钙血症小鼠体内相对抑制强度体外相对抑制强度，骨培养100101102103104105106100101102103唑来膦酸利塞膦酸盐伊班膦酸盐阿仑膦酸盐奥帕膦酸盐帕米膦酸Neridronate氯屈膦酸盐羟乙双膦酸盐R = 0.97动物研究证实：唑来膦酸的骨吸收抑制强度是帕米膦酸盐的100-850倍单次静脉注射人类的等效剂量 对于骨组织微结构具有保护作用 去卵巢大鼠治疗

4、32周后近端胫骨干骺端Micro-CT图像Gasser JA, Green JR. Bone. 2002;30(3):41S.成人唑来膦酸5mg的等效剂量OVX 4 g/kg 20 g/kg100 g/kgSHAM唑来膦酸抑制骨吸收与矿化作用 具有更高的治疗比Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751. 2. Data on file, Novartis.体外颅骨测量：抑制重吸收 vs 矿化作用治疗比抑制矿化抑制骨吸收化合物400200.05阿伦膦酸IC50 (M) 2IC50 (M)1500帕米膦酸1000.215,0000.00230

5、唑来膦酸 0.4氯屈膦酸 50125利塞膦酸0.0160060.02伊班膦酸40084.0依替膦酸102.5 唑来膦酸在骨组织循环的可能机制高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨表面附近BPBPBPBP通过循环强大的再吸附作用BP低脱离BP迅速吸收R.G.G. Russell / Bone 40 (2007) S21S25注射后几个月内组织液中仍可检测到双膦酸类药物唑来膦酸与骨矿盐的强大结合力:HORIZON-Recurrent Fracture Trial随机、双盲、安慰剂对照试验2127 男性和女性, 148 临床研究中心, 23 国家治疗一年注射一次唑来膦酸或安慰剂起始负荷剂量

6、维生素 D 50,000125,000 IU钙剂 10001500 mg/d; vitamin D 8001200 IU/d随访四次，分别在治疗后第 6, 12, 24,和 36 个月Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007. e-publication 10.1056/NEJMoa074941 唑来膦酸降低3年临床骨折累积危险性达35%ZOL 5 mg 10651013950895762628473316212129安慰剂1062101094788474261144330519011904812162024283236月02468101214161820累积危险

7、性 (%)风险率, 0.65 (95% CI, 0.500.84)P = .0012危险人数ZOL 5 mg (n = 1065)安慰剂 (n = 1062)35%绝对风险降低, 5.3%Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007. e-publication 10.1056/NEJMoa074941 骨折延迟愈合的发生率（%）1/584/467/1768/27112/5646/19112/23118/575唑来膦酸5mg安慰剂2周2-4周4-6周6周P值OR（95%CI）0.19 (0.01, 1.35)0.78 (0.25, 2.40)1.80 (0.73, 4

8、.67)1.48 (0.72, 3.20)0.100.670.200.29研究结论： 术后注射唑来膦酸不影响骨松骨折愈合骨折手术后滴注唑来膦酸时间 对骨折愈合无临床影响Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007. e-publication 10.1056/NEJMoa074941 HORIZON-Recurrent Fracture Trial结 论ZOL 5 mg 髋部骨折手术后90天内治疗：整体临床骨折风险降低 35%椎体骨折风险降低 46%非椎体骨折风险降低 27%死亡率降低 28%没有出现下颌骨坏死、骨折愈合延迟、心血管以及肾脏毒性反应ZOL 5 mg是第

9、一个证实具有降低髋部骨折后 再发骨折以及死亡率的骨质疏松治疗药物Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007. e-publication 10.1056/NEJMoa074941 唑来膦酸与利塞磷酸 调节骨转换的比较研究唑来膦酸与利塞磷酸唑来膦酸与利塞膦酸治疗 碱性磷酸酶正常化疗效比较天数010203040506070809010010286391182*7% 碱性磷酸酶水平正常患者百分比 (%) *P .001.唑来膦酸(n = 176)利塞磷酸 (n = 171)Reid IR, et al. N Engl J Med. 2005;353:898-908.1%*

10、63%*76%*89%26%49%58%唑来膦酸使平均血浆碱性磷酸酶 水平恢复正常*P .001010286391182天数0100200300400500全血碱性磷酸酶水平 (U/L)*随访时平均血浆碱性磷酸酶水平( SE) 唑来膦酸 (n = 176)利塞膦酸 (n = 171)正常范围Reid IR, et al. N Engl J Med. 2005;353:898-908.*P .001*P .001*P .001*P .001唑来膦酸使平均尿CTX水平恢复正常0300600900120015001800210024002700300033003600*唑来膦酸 (n = 176)利

11、塞膦酸 (n = 171)天数尿 -CTX (mg/mmol creat) 010286391182随访时平均尿CTX水平变化绝对值Reid IR, et al. N Engl J Med. 2005;358:898-908.*P .001.唑来膦酸与利塞膦酸疗效比较 结 论单次静脉输注15分钟唑来膦酸与利塞膦酸比较：治疗仅一个月时即产生更强的治疗反应，患者血浆碱性磷酸酶水平正常率过高碱性磷酸酶水平降低75%患者百分比无论患者基线状态，均维持更强疗效持久的缓解期25唑来膦酸5mg和阿仑膦酸盐70mg 治疗绝经后骨质疏松症疗效对比研究入选主要标准 绝经后女性年龄在45-79岁之间筛查前3个月内腰

12、椎或股骨颈DXA扫描的T评分-2.0随机分配128位患者（117位完成试验，11位中止研究）唑来膦酸与阿仑膦酸盐27平均尿 NTX（标准差） (nmol BCE/mmol肌酐 ) ZOL 5 mg(n = 69)ALN 70 mg(n = 59)*P0.001Saag K, et al. Bone. 2007;40:1238-1243.基线和一周时的尿NTX水平46.145.815.235.501020304050基线第1周基线第1周P .0001*2828*P0.001表示ZOL与ALN相比自基线的相对变化ALN阿仑膦酸盐； NTX=型胶原的N端肽；ZOL唑来膦酸 Saag K, et al

13、. Bone. 2007;40:1238-1243.平均血清-CTX随时间的变化平均血清-CTX ( 标准差) (ng/mL)0.30.202468101214161820222426周0.00.50.40.1*ZOL 5 mg (n = 69)ALN 70 mg (n = 59)29Saag K, et al. Bone. 2007;40:1238-1243.患者倾向性调查表 研究结束时（此时患者仍处于盲态）向患者发放倾向性调查表要求患者针对下述4种标准选择一种治疗（每年一次静脉输注、每周口服片剂或两种均可）更方便更满意 更希望长期治疗总体倾向性0.7 mg52%48%通过肾脏排出1,30.

14、4 mg70 mg/w (52 x 70mg = 3640mg/y)阿仑膦酸钠口服: 99%经过消化系统, 而不被吸收3Khan SA, Kanis JA, Vasikaran S et al (1997) Elimination and biochemical responses to intravenous alendronate in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 12:17001707* In vivo potency: Dose at which a 20% BMD increase is observed (Drug s

15、ubstance microgram/kg)12Chen T, Berenson J, Vescio R et al (2002) Pharmacokinetics and pharmacodynamics of zoledronic acid in cancer patients with bone metastases. J Clin Pharmacol 42:12281Russell RGG, Watts NB, Ebetino FH and Rogers MJ (2008) Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities an

16、d differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int 19:7337590.08*1.52*静点与口服双膦酸药物有何不同?约 1:205 mg/y剂量血浆骨组织61%3 mg39%通过肾脏排出(24h)1,22 mg唑来膦酸5 mgIV: 100%生物利用度所需药物浓度*(52w x 0.4mg 21 mg/y)30口服BP (e.g. 70mg/周) 完全依从ZOL (唑来膦酸(5mg 一年输注一次)1w2w3w4w5w6w7w8w31在骨表面形成骨保护层的双膦酸药物剂量用药静脉滴注与口服双膦酸药物随时间进展在骨表面沉积量 示意图开始治疗后的时间xx1w2w3w4w5w6w7w8w32在骨表面形成骨保护层的双膦酸药物剂量口服BP (e.g. 70mg/周) 完全依从口服BP (e.g. 70mg/周) 8周漏服2次开始治疗后的时间用药ZOL (唑来膦酸(5mg 一年输注一次)静脉滴注与口服双膦酸药物随时间进展在骨表面沉积量 示意图33唑来膦酸与阿仑膦酸盐 结 论 与每周口服阿仑膦酸盐相比，单次输注唑来膦酸5mg可产生以下结果：更加迅速起效，降低尿NTX水平快速1至24周尿NTX的降低幅