中药新药工艺研究技术评价的一般要求和原始资料考察重点(正式2)课件

1、中药新药工艺研究技术评价的一般要求与原始资料考察要点 新疆药物研究所 杨伟俊 2006-12-19与发言内容相关的主要经历杨伟俊2000.92003.7：攻读药剂学硕士学位2003.7：新疆药物研究所,从事中药新药研发2005.5 2005.11:国家药品审评中心,从事药品技术评价2006.9：参加全国规范和整顿药品市场秩序专项行动（河南省）主 要 内 容一、原料及辅料问题 二、剂型选择依据及合理性分析 三、提取纯化工艺及产业化可行性分析 四、浓缩干燥工艺现状及存在的问题五、制剂工艺研究的一般考虑 六、中试生产及其它相关要求七、480个品种申报资料的总体问题评价一、原料及辅料问题 原料:是指处

2、方中的药材、中药饮片、提取物（包括有效部位）和有效成分。 执行标准：法定标准。现行法定标准有中华人民共和国药典、部（局）颁标准和省、市、自治区的标准。 中药大辞典、中药志、中草药汇编、收载于药典或部颁附录中只有药材来源的不能作为法定标准。 辅料：辅料对药物吸收的作用不可忽视。药品管理法第十条规定：生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求。注意注射用辅料的特殊性。（一）为何强调原料来源? 1、中药材品种的复杂性 2、全世界关注中药安全性 3、中药注射剂问题突现1、中药材品种的复杂性： 例 :橡子，蒙药常用壳豆科植物蒙古栎Quercus mongolica Fish.ex Turcx和辽东栎 Q

3、uercus mongolica Fish.ex TurczVarLiaotungeusis（oiaz）akai的干燥成熟果实；维药常用山毛榉科植物橡树Quercusrobur 的干燥果实。 例 :如党参，中药使用Codonopsis pilosula (Franch.) Nannf.,而维药多用新疆党参Codonopsis clematidea (Schrenk.) Clare.。 此外，还存在有些贵重和紧缺中药掺假等：冬虫夏草与虫草菌粉 2、中药安全性引起全世界广泛关注 1999年7月，英国报道2例因治疗风湿症而服用中成药造成肾中毒。患者服用的中成药中检出了马兜铃酸。研究表明，马兜铃酸普遍

4、存在于马兜铃属(Aristolochia spp.)、细辛属(Asarum spp.)植物中。由于马兜铃酸是潜在的致癌物质（肾毒素），啮齿类动物食用了马兜铃酸会发展成淋巴瘤以及肾癌、肝癌、胃癌和肺癌。因此，美国FDA对于含有或可能混淆的品种予以禁止应用和进口。 之后，中国药典对其药用部位进行了修订，同时SFDA对技术审评提出了严格限制。（二）技术评价的一般要求 1、申报资料中应说明来源与鉴定依据，提供检验报告。 2、处方中若含有实施批准文号管理的原料药（包括化药）或药材，均需提供该原料或药材的购货商、批准文号、执行标准（包括标准号）及检验报告、购货发票复印件等相关证明性文件。 3、无法定标准的

5、药材，应研究建立企业内控标准。改剂型和仿制品种，注意基源问题；新药材应按相应类别提供试验资料；注意对已有标准药材质量标准的提高。 4、注射剂所用药材需固定品种、产地；提供药材含量测定方法及规定合理的含量限度；提供药材指纹图谱研究资料。 5、来自濒危物种的药材应注意来源的合法性及药材替代问题 关注麝香、牛黄、关木通等药材的替代和豹骨的使用问题。如：根据SFDA“关于中成药处方中使用天然麝香、人工麝香有关事宜的通知（国食药监注2005353号）”，若原标准处方中为麝香，应以人工麝香替代。（二）技术评价的一般要求 原标准处方中有牛黄的，应根据“关于牛黄及其代用品使用问题的通知（国食药监注200421

6、号）”的要求执行。若原标准处方中有关木通的，根据“关于取消关木通药用标准的通知（国药监注2003121号）”，应以中国药典2005年版一部收载的木通（木通科）代替，并在质量标准和说明书、包装标签的【成份】项中明确已替代的药材，等等。处方中有豹骨的，需要根据“关于豹骨使用有关事宜的通知（国食药监注2006118号）”精神执行。（二）技术评价的一般要求*应有来源凭证和检验记录原件。必要时结合原料药生产企业销售情况进行核查。(对购进发票、赠送证明、合作研究协议原件的核查)*购入时间或供货时间应与样品试制时间对应一致。*购入量应满足样品试制的需求。(总体购入量与样品试制量衔接的一致性)实行批准文号管理

7、的中药提取物的来源如为自行提取，应有相应的条件设备。 （三）现场核查的一般要求 1、未说明药材的法定标准，特别是非药典标准的药材，未提供标准复印件；甚至提供错误的标准来源。 2、原标准药材无基源，未提供起草单位核实材料。 3、多基源的药材未固定品种，以致药材质量变化较大。 4、未说明加工、炮制方法； 5、未对含制剂中所测成分药材做相应的质量控制。 6、药材标准已修定(见表13)，未执行修订后的标准。 （四）技术评价常见问题表2 药典2005年版基源有改变的品种黄柏 黄柏 黄皮树Phellodendron chinense 关黄柏 黄檗Phellodendron amurense葛根 葛根 粉葛

8、金银花 金银花 忍冬Lonicera japonica 山银花 灰毡毛忍冬Lonicera macranthoides 华南忍冬 Lonicera confuse 红腺忍冬 Lonicera hypoglauca肉苁蓉 肉苁蓉 Cistanche deserticola 管花肉苁蓉 Cistanche tubulosa紫草 新疆紫草、内蒙紫草 紫草（硬紫草）前胡 白花前胡 紫花前胡表3 药典收载的药用部位有改变的品种人参 根根及根茎细辛 全草根大蓟 地上部分或根地上部分菊苣 地上部分地上部分或根 7、随意扩大用途：附于本制剂标准后的提取物标准只作为该制剂使用，如金银花提取物。 8、毒性药材和有

9、安全隐患的药材不提供自检报告。 毒性药材：国务院颁布的医疗用毒性药品管理办法中28种药材：生马钱子、生川乌、生附子、生千金子、生天仙子等。 有安全隐患的药材：如细辛及其他马兜铃科植物、八角枫。 （四）技术评价常见问题 9、不关注法规变化与审评动态 如：2004年8月5日SFDA发布关于加强广防己等6种药材及其制剂监督管理的通知,根据通知精神，CDE讨论决定对在审含马兜铃酸品种提出以下处理原则： 含青木香、广防己的品种，以土木香、防己替换并做必要的研究。 含马兜铃、寻骨风、天仙藤、朱砂莲的品种，因SFDA已暂停受理，故在审品种也按退审处理。 含细辛的品种：控制马兜铃酸，修改说明书等。（四）技术评

10、价常见问题 10、辅料无国家标准。符合USP、BP等标准的，未按标准项目 进行检测。辅料为国外购买，未提供大生产辅料的解决方法（如申请进口药品注册证）。 11、核查中无法提供原料来源凭证和检验记录原件；购入时间与样品试制时间不对应。购入量不能满足样品试制的需求（尤其中试产品）。（四）技术评价和核查中常见问题什么样的剂型是合理的？重视剂型对药物安全性的影响。改变剂型需要考虑那些问题？二、 剂型选择及其合理性 审评中有的品种与药典中相应剂型的定义不符，以此为理由退审欠妥，但可以从技术的角度评价其合理性，如不合理，则退审。剂型是随着技术的进步而不断发展的，新药的剂型可以有所突破，此外，剂型的定义也需

11、要根据情况而不断修订。（二）技术评价的常见问题 、未提供剂型选择依据，忽略了各剂型的特点。 如：口腔崩解片系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的剂型，主要用于一些特殊人群的使用，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人等，应主要考虑临床需要和使用的顺应性。有人做成.g/片,一次23片,未考虑临床顺应性。 如：分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂。分散片中的药物应是难溶性的。一般情况下药材打粉不宜制成分散片。 2、对已有国家标准的改剂型品种：存在较为普遍的为追求工艺无质的改变而改剂型的现象，背离了制剂研究的要求，不利于中药制剂研究的创新与进步。（“中药制剂专题研讨会”）“中药制剂专题研讨会”

12、对改剂型品种的个例 A：含生药粉的制剂(除含极少量矿物药、贵细药粉末外),如不经提取,一般不宜制成分散片、泡腾片、软胶囊、滴丸等剂型。 B：考虑载药量、服用剂量、顺应性等问题，考虑辅料的选择及其用量。如片剂，一次服用量一般以不超过4片为宜，每片重以一片不超过0.5g为宜。(考虑到中药的复杂性，每次最高服用量不宜超过6片/粒，同时，每次服用总量不宜超过 3g)。 C：应考虑：其主要辅料无大的改变；拟改剂型与原剂型的药物前处理、提取、纯化等工艺的适应性。“中药制剂专题研讨会”对改剂型品种的个例 3、对剂型的理解不到位或不准确： 如:五味子糖浆（部颁标准），变更辅料补充申请，由蔗糖改为木糖醇（25%

13、），称为“无糖型”？ 分析：2000版药典“糖浆剂系指含有药物、药材提取物和芳香物质的浓蔗糖水溶液”，规定除另有规定外，含蔗糖量不低于60%(g/ml)；2005版药典 “糖浆剂系指含有药材提取物的浓蔗糖水溶液”，规定含蔗糖量不低于45%(g/ml)。 问题：本品不含蔗糖，已不属于糖浆剂的范畴。另，含糖量不符合糖浆剂要求。三、提取纯化工艺关注药材前处理的重要性工艺路线设计的合理性指标选择的意义提取工艺作为一项实践性科学，应结合多因素综合考虑秋水仙（一）药材的炮制1、净制：处方中的量应为净制药材量。2、切制：3、炮炙：说明炮炙方法来源，自拟方法应详细说明，需特殊炮制的药材，应说明炮制目的，提供方

14、法依据。大生产可行性：如五味子去果肉：4 、粉碎：（一）药材的炮制中药炮炙的主要目的：1）降低或消除药物的毒性或毒副作用如乌头。2）改变或缓和药物的性能（寒热温凉）。3）增强药效。如延胡索醋炙，大大提高其镇痛效果。4）改变或增强药物作用的趋向（升降沉浮）5）改变药物作用的部位或增强对某一部位的作用（药物归经）如醋、盐、酒制等。6）便于调剂和制剂。7）有利于服用（矫味）。（一）药材的炮制举例：生黄连：生用过于苦寒，易伤脾胃。(清心火，治热痢)酒黄连：引药上行，缓其寒性，善清头目之火(清上焦之火)姜黄连：缓苦寒之性，增强止呕作用。(清胃热止呕)萸黄连：抑制苦寒之性，使黄连寒而不滞，以清气分湿热，散

15、肝胆郁火。(左金丸)举例：含生物碱的中药经醋制后能提高疗效，如生延胡索水煎，只能提取生物碱总量的25，而醋制后延胡索水煎液能提取生物碱总量49。止痛效果大大加强。（二）药材的前处理重要性：例1、六味地黄丸中吴茱萸，含有多量的果核，果核中熊果酸的含量约为果肉的1/6，如不去核，必然会影响到成药的含量和药物的疗效。例2、诃子与诃子肉（二）药材的前处理以粉碎为例:1、应提供粉碎的目的依据。2、药物粉碎考察指标：粉碎方法、粉碎度、收率、灭菌方法(直接入药)及实验数据（二）药材的前处理常见问题分析 1、未根据提取方式正确地将药材加工成饮片或颗粒，导致提取不完全或过滤困难； 2、粉碎药材的出粉率偏低。 3

16、、缺少必要的研究，或未提供工艺参数选择的依据。 4、含有药材生粉的品种，如未经有效灭菌，会影响成品中微生物检查。 5、药材前处理方法不得当，采用的前处理方法与药材适用范围不符。见下表。（二）药材的前处理常见问题分析粉碎方法适 用 范 围单独粉碎 干法粉碎贵重细料药；刺激性药；毒性药；氧化还原性药；树脂树胶类药湿法粉碎水飞法非水溶性药料，如朱砂、珍珠、滑石粉等加液研磨法轻研冰片、重研麝香混合粉碎串料处方中含大量粘液质、糖分或树胶类药料串油处方中含大量油脂性药料蒸罐处方中含动物皮、肉、筋骨等；个别植物药低温粉碎降低温度、增加脆性的粉碎方法树脂树胶类：乳香、没药等含糖分、粘液质、胶质较多的药料：人参

17、、玉竹、牛膝等超微粉碎粉碎粒径达5um对原料药进行细胞级粉碎细胞破壁率达95%以上（二）药材的前处理常见问题分析 6、核查中发现前处理设备不一致或不适应。 申报资料中采用超微粉碎，但现场核查中，产品试制现场只有柴田式粉碎机，无流能磨等超微粉碎设备。 7、相应设备无使用记录，无法考察其使用情况。（三） 提取工艺工艺路线的设计工艺研究中指标的选择工艺筛选方法纯化工艺工艺评价的技术要求技术资料和现场核查常见问题贯叶金丝桃1、工艺路线设计的一般原则 中药成分复杂，药效各异，组成复方并非药物简单相加，因此对复方中药一般应复方提取。在工艺设计时应根据： （1）方剂的功能、主治； （2）处方各药味的有效成分

18、及其药理作用； （3）根据有效成分或有效部位的理化性质，设计提取溶媒及工艺路线。 1、工艺路线设计的一般原则明确与功能相关的成分：构成药材细胞或其他不溶性物质,如石细胞、纤维素有效成分辅助成分无效成分其他中药材中药物成分每种药材中含多种成分;有效成分的相对性本身无特殊作用,通过增强或缓和有效成分的作用;促进有效成分的浸出;增强制剂稳定性无生物活性。通常影响制剂稳定性、外观、药效等。主要是淀粉、粘液质、树脂、脂肪、鞣质等1、工艺路线设计的一般原则设计工艺路线（初步）：乙醇水粉碎其他经前处理后的中药材考虑加水量等，考虑药渣去留考虑粉碎的方式、粒度等挥发性成分等考虑不同浓度等，考虑药渣去留避免使用一

19、、二类溶剂1、工艺路线设计的一般原则举例1：丹参舒心胶囊 【制法】取丹参提取物200g，加淀粉 88g，滑石粉 10g，硬脂酸镁2g，混匀，装 入胶囊，制成1000粒，即得。 注：丹参提取物制备：取经水煎后的丹参，干燥，粉碎，加90%乙醇回流三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，滤过，滤液浓缩成浸膏，加入浸膏10倍量的常水，边加边搅拌，静置，滤过，沉淀物低温干燥，粉碎，过筛，即得。 【功能主治】 活血化瘀，镇静安神。用于冠心病引起的心绞痛，胸闷及心悸等。 1、工艺路线设计的一般原则枸杞水提醇沉山药黄芪番薯大枣制剂举例2：燕麦草冷藏过滤成型【功能主治】健脾补肾、益气养血，增强机体免疫功能，

20、用于肿瘤放疗、化疗后的白细胞和血小板减少症。 例3： 【处方】荆芥、白术、桂枝、白芷、细辛、苍耳子、石菖蒲等； 【功能主治】：祛风通窍，益气固表。用于肺气不足、外感风邪所致鼻痒、鼻塞、鼻流清涕、喷嚏频频，或恶风自汗、头痛身热、舌淡、苔薄白、脉虚浮等症。药材滤液制剂水提浓缩干燥1、工艺路线设计的一般原则浸膏成型2、工艺优选条件及指标一般要求：对提取效果的评价，不宜单纯用浸膏中总固体量作为评价指标，因总固体量的高低往往并不代表提取效果的优劣，可采用处方内某药味的指标成分在浸膏中的总量作为评价指标。2、工艺优选条件及指标举例：某复方，加8倍量水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，滤过，滤

21、液浓缩成稠膏，加乙醇使含醇量达70%，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20。考察指标：70%乙醇浸出物量。甜巴旦仁3、工艺优化方法简介 （1）因子实验法 如有n个因素，每个因素k个水平，则做kn次实验，实验次数较多；一般仅用来研究因素为1（即n=1）的实验，水平数与实验次数相等。 （2）正交试验设计 常常用来分析水平数为2或3的实验，水平数不宜过多。 （3）均匀实验设计 适用与水平数较多的实验。水平数与实验次数相等，大大节约了实验时间。4、分离纯化工艺目标-保留药用部分；除去无效和有害成分 考虑-新药类别、剂型、给药途径、处方量考察-步骤的合理性、成分保留率、可行性、可靠性、安全性睡莲花5、工艺

22、评价的技术要求（1）提取工艺条件的确定依据，各提取工艺参数、中间体得率等，重点考察提取工艺是否合理、可控、稳定、可行。（2）工艺参数、方法及其确定依据及大生产可行性。（3）工艺的优选应采用准确、简便、具有代表性、可量化的综合性评价指标与合理的方法。（4）保证工艺稳定、减少批间差异：固定工艺流程及设备。（5）注意工业化生产的可行性，减少对环境的污染。6、工艺研究常见问题 （1）药材以生粉入药量过多；未说明同一药材部分提取，部分生粉入药的合理性。 （2）仅选用浸出物作为考察指标，缺少定量指标。 （3）提取工艺中分别进行水溶性成分及脂溶性成分的提取，考察时仅进行其中一个的含量测定。 （4）改剂型品种

23、改变了原剂型已经明确的的重要工艺参数，如提取溶剂、次数、时间，甚至打粉和提取药材的种类。 （5）原剂型标准中主要工艺参数不明确，而研究者提供了明确的工艺参数，如乙醇浓度。6、工艺研究常见问题 （6）正交试验中错误较多：设计欠合理，不进行验证实验或验证结果与试验所得的最佳工艺不符；将提取与除杂、成型等工艺混为一谈；试验排列错误，水平安排不当；评分标准欠合理；缺少结果分析；结果计算错误、结论有疑问等。 （7）转移率太低。 （8）仿制品种和工艺无质的改变改剂型品种使用了可能使作用基础有改变的除杂方法。 （9）核查中发现部分数据不能衔接。如提取工艺所制备得到的浸膏量难以满足制剂研究之所需。6、工艺研究

24、常见问题 （10）以沿袭传统工艺为理由，未做任何除杂处理。 （11）对除杂前后成分的变化为进行考察。或考察结果与通过质量标准中提供的转移率不相符。 （12）采用大孔树脂等方法除杂的，未说明除杂过程中使用的树脂型号、用量、处理方法等。 （13）对醇沉时药液的相对体积质量、乙醇浓度进行优选。 （14）高速离心除杂的，未提供转速、离心时间等必要的参数，在实践中难以操作。三、浓缩干燥工艺一般考虑-物料性质、影响因素考虑物料的性质；选择合适的方法：温度较高的方法:烘干法、鼓式干燥法、红外干燥法、微波干燥法、喷雾干燥法、沸腾干燥法常温干燥法：吸湿干燥法温度较低的干燥法:减压干燥法、冷冻干燥法指标-浓缩、干

25、燥物的收率、指标成分的变化考察-合理性、可行性浓缩干燥工艺技术评价的一般要求 （1）依据制剂的要求，根据物料性质和影响浓缩、干燥效果的因素，选择一定的方法，使所得物达到要求的相对密度或含水量，便于制剂成型。 （2）确定主要工艺环节及其工艺条件与考察因素，经试验优选确定工艺参数。 （3）浓缩干燥方法及条件的优选，在具有相应生产设备的条件下进行，结合制剂的要求对其进行研究和筛选。 （4）保持药物成分的相对稳定，注意其成分在浓缩干燥过程中可能受到的影响。 （1）未根据药物的性质选择合适的浓缩或干燥工艺。 如：含有效成分为挥发性、热敏性成分的药物，未考虑采用温度较低的浓缩和干燥方法。 （2）不提供浓缩

26、或干燥的工艺参数。 如减压浓缩的真空度，温度；喷雾干燥的进、出口温度；冷冻干燥的温度、时间等。 （3）核查中发现设备与申报资料不相符。 如资料中说明采用冷冻干燥，在试制现场只有常规真空干燥设备。5、浓缩干燥工艺常见问题五、制剂工艺研究的一般考虑 制剂处方设计： 考虑-半成品性质、剂型、给药途径、临床要求 目的-为制剂成型而确立辅料种类、用量 考察-辅料选择的依据 制剂成型工艺： 药物+辅料=剂型 成型方法、设备、技术参数、药品内包装1、技术评价的一般要求（1）研究半成品的性质。如吸湿性、流动性等，为辅料筛选提供依据。（2）筛选辅料。根据物料的性质，改善成型效果。（3）根据剂型特点和物料的性质，

27、采用合适的评价指标和方法筛选制剂处方。（4）应用制剂技术和设备进行生产。、现场核查的一般要求*处方工艺研究现场应有与研究项目相适应的场地、设备和仪器。*样品试制现场应有试制该品的全部相应设备。研制人员应从事过该项工作并与申报资料的记载一致（包括记录者签名应由本人填写）。处方工艺研究记录应有筛选、摸索等试验过程的具体内容。2、常见问题（1）对辅料筛选研究不够；未充分考虑以某些药材生粉取代辅料；所选辅料无标准。（2）在筛选制剂处方时未选用合适的评价指标。（3）制剂工艺与生产设备间的适应性还存在差异。（4）未说明灭菌方法，特别是含药材粉的品种；以60Co照射的未说明照射剂量、强度、时间等；对灭菌方法

28、进行研究，盲目的一概采用以60Co照射。（5）核查中发现，现场有相应的设备，设备在同一时间时候有重叠、交叉使用。（6）批制备记录简单重复，工艺参数等内容不详。2、常见问题 （7）辅料选择不当，省所复核认为检查项不合格。例：某中药片剂中有五味中药，按以下工艺制备，结果松片：桃仁肉桂等五味药90乙醇提取浓缩、减压干燥加入淀粉混匀80乙醇制粒可压性差、松片改进方案：1、加入糊精，用50%乙醇制粒，2、用淀粉浆制粒；3、用30%60%糖浆制粒；4、用炼制后蜂蜜制粒；5、用5%HPMC水溶液进行制粒；6、内加3%HPMC，用5%HPMC水溶液制粒；结果：6号方案稍有改善。但仍松片，其余效果不佳 解决办法

29、：在浸膏烘干时先加入一定量微粉硅胶或磷酸氢钙，吸收浸膏中的油性成分，烘干，再加入适量淀粉和微粉硅胶，用3%HPMC水溶液制粒。结果：压片顺利，硬度适宜。分析：处方中桃仁含脂肪油，肉桂含挥发油，采用高浓度醇取后，浸膏中油性成分较多，降低物料粘度，使制粒困难。采用吸收剂吸收油性成分后，改变了物料的粘性，便于制粒。六、中试研究1、中试研究的一般技术要求2、中试研究现场核查的一般要求（1）样品（2）研制记录3、中试研究的技术缺陷及现场核查中发现的主要问题1、中试研究的一般技术要求（1）提供详实的中试研究相关参数：包括中试批量、投料量、中间体得率、各辅料的用量、成品得率；要求对成品进行检测，必要时提供提

30、取转移率等。见图。 （2）重点讨论在于大生产的可行性及稳定性。 （3）说明处方量和规格等的确定依据。 （4）具体问题具体分析。批 号123药材投料量(g)出粉量(g)出粉率(%)挥发油提取及-CD包合挥发油量(ml)-CD包合物(g)包结率(%)70%乙醇提取相对密度出膏率(%)水煎煮相对密度出膏率(%)46.5044.8044.60中试研究工艺参数举例-1批 号*0605*0305*0612药材总重（kg）半成品总重（kg）生药细粉重（kg）干浸膏得重（kg）干浸膏得率（）加入淀粉量（kg）成品胶囊数（粒）平均粒重（g/粒）成品率（）中试研究工艺参数举例-2批 号*0605*0305*0612半成品外观性状鉴别水分()X1含量()X2含量()中试研究中间体检验举例-3批 号*0605*0305*0612中试成品外观性状鉴 别崩解时限（min)886水 分（）4.264.144.19X1含量（mg/粒）0.4320.4420.427X2含量（mg/粒）1.962.011