药动学软件课件

1、药动学 数据的曲线拟合以及常用软件 动力学参数测定常用的方法是：首先在用药后的若干不同时间，采取血样（或尿样），测定其血药浓度值或尿中药量（这些数值称为实测值或观察值，用Ci表示），这样就有了药物浓度经时曲线数据；然后，依据半对数坐标图，选定一种模型方程（是时间t的曲线函数）计算理论估算值(用 表示)，按照观察值和理论估算值之差的平方和（即残差平方和）或加权残差平方和(均用Re表示)最小的原则，采用适当的算法，求出有关的动力学参数。这种方法，在数学上称为曲线拟合(fitting a curve)。由于所采用的线性药代动力学的模型方程是多指数项之和的函数形式，并且是所含动力学参数的非线性函数，所

2、以这种曲线拟合方法称为非线性最小二乘法。一、最小二乘法的一般原理 设y是变量x的函数，含有m个待定参数a1，a2，am。记为 ： yf（x；a1，a2，am） 若对x和y作n次观察，测得观察值(x1，y1)，(x2，y2)，(xn，yn)。根据这样一组二维数据，即平面上的若干点，要求确定这个一元函数yf（x；a1，a2，am）；(i=1，2，n)，即一条曲线，使这些点与曲线总体来说尽量接近。 并使y的观察值yi与理论估算值=iy)f（xi；a1，a2，am）；(i=1，2，m)的误差平方和，即残差平方和取得最小值， 或者加权残差平方和 取得最小值。其中wi称为权重系数。这时Re有时候也称为目标

3、函数 曲线拟合的目的是根据实验获得的数据去建立因变量和自变量之间有效的函数关系，这个函数关系对于药动学来讲就是通过房室模型推导出来的药时曲线公式。根据观察值求出待定参数（因而也就确定了曲线yf（x；a1，a2，am）的问题。我们称f（x；a1，a2，am）为拟合函数。特别地，当f为x的线性函数时，则称为直线拟合（或直线回归）。药时曲线拟合示意图由高等数学中的极值原理知，待定参数a1，a2，am应满足下列方程组（一般称为正规方程） 这是含有m个未知数的m个方程，解这一方程组可求得a1，a2，am，从而确定了拟合函数。当f是参数的线性函数时，上述正规方程为参数的线性代数方程组，这种情况称为线性最小

4、二乘法。当f是参数的非线性函数时，上述正规方程则为参数的非线性方程组，这种情况称为非线性最小二乘法。选择房室数的方法，最常采用赤池信息判据最小准则AIC(Akaikes Information Criterion)。假设观测数据点数为n，拟合函数中所含待定参数的个数为m，拟合所得残差平方和（或加权残差平方和）为Re， 赤池提出按AIC值最小的准则来挑选模型。就是说，在几种预定的模型中，较佳的模型其AIC值最小。根据这一准则，我们就可以对几种不同的房室模型分别进行曲线拟合，算出各自的Re和AIC值，比较AIC值的大小，然后选AIC值最小的房室，作为优选的模型。另外，根据这一准则，我们对同一模型，

5、在用不同的计算方法作曲线拟合时，AIC值最小的那种方法，算得的参数较为精确；不过这时AIC值最小就相当于Re值最小，因此，只要比较Re值的大小即可。从公式看，AIC值的大小主要和两个因素有关，一个是Re，一个是待定参数个数。不同的房室模型，其待定参数不一样。例如，一房室静注，待定参数为K和Vd两个参数，对数浓度一时间散点图为直线；二房室静注，待定参数为A、B、四个参数，对数浓度一时间散点图有一个拐点的两根直线。模型中房室个数越多，待定参数越多，拟合函数越复杂，曲线包含的拐点越多，拟合时Re值就会越低。2、权重系数曲线拟合采用的目标函数是Re，Re值越小，曲线拟合效果越好。但是，在实验观察值中，

6、高、低血药浓度值相差较大时，Re值的大小往往过分取决于高浓度的观察值，而忽视了低浓度值的观测作用。例如，同样是 =0.5的差值，对于100ng/ml相对误差很小，对于1ng/ml相对误差就很大，所以不能把高低浓度的差值等同看待。这时候就需要采用权重系数的方法，即在加权的情况下，求加权残差平方和的最小值问题。其中 称为权重系数。权重系数最常采用的是： 则加权残差平方和为 即为相对误差平方和最小。国外有学者将药动学软件的类型按功能分为:房室模型和非房室模型分析、生物利用度及生物等效性研究、药动学模型库和用户自定义模型研究、线性分析和非线性分析、药代药效联合模型、群体药动学、数据模拟、治疗药物监测(

7、TDM)及个体化用药等。国内外药理学研究中常用的药动学软件,包括国外NONLIN和NONMEN,国内应用广泛的3P87/3P97、PKBP-N1、NDST及ABE等。NONLIN(或PCNONLIN)是国外应用最广的药动学软件,WinNonlin是其Windows版本,为美国Pharsight公司的产品,被认为可用于几乎所有的药代、药效及非房室模型的分析,其界面友好,功能强大,与其他软、硬件有很好的兼容性。WinNonlin有标准版、专业版、企业版等三个版本。标准版中包含了药动学与药效学分析的各种工具,专业版和企业版较标准版增加了几个模块,主要用于商业用途。由Pharsight公司生产的Win

8、Nonlin的配套软件产品还有WinNonmix软件(用于群体药动学分析)和Pharsight Trial Simulator软件(用于药物评价试验设计的模拟)。主要功能如下:计算分析:房室模型分析(compartmental modelling):处理各种非线性回归问题;参数估计;各种微分方程求解;模拟不同用药方案或参数调整后的药效变化;提供了广泛的模型库,能解决各种模型拟合问题,包括药代模型、药效模型、间接响应模型及药代药效联合模型等;用户可用内置的程序语言来自定义模型;使用动态内存管理技术,可处理大型数据和复杂模型;非房室模型分析(noncompart-mental analysis):

9、可由血或尿数据计算AUC0n、AUC0、Cmax等参数;可计算稳态数据的参数;可在半对数图中选择终末消除相或由程序自动选择;三种方法计算AUC;计算任意终点的AUC等。数据输入输出的管理:通过与EXCEL兼容的工作表和工作薄文件来管理输入输出的数据;数据编辑能力很强,如:可用公式和函数建立和修改数据、导入导出ASCII和EXCEL数据文件、分类合并数据文件、剪切和粘贴等;结果报告由基于模板的“结果输出向导”产生,将输入的数据和计算结果用不同的方式显示,并可在WORD或EXCEL中使用;图表功能形象化地显示数据,可进行编辑修改;单位定义和转换能力,包括指定输出单位、指定给药方案、在数据集内部处理

10、剂量换算问题等;可从基于ODBC (open database connectivity,开放式数据库互连)的数据库中读取或存储数据。工具箱”(toolbox)功能及帮助功能:非参数重叠法(nonparametric superpositon),用来预测多剂量用药后达到稳态的血药浓度;半房室模型法(semicompartmental modeling),用来估算给定时间和血浆浓度的效应地点浓度;交叉试验设计等;在线帮助和指导课功能为用户节省学习和使用软件的时间。WinNonlin软件使用过程中模型选择3P87/3P97实用药动学计算程序3P87/3P97(practical pharmacok

11、inetic program)实用药动学计算程序是中国药理学会数学专业委员会受国家卫生部药品审评办公室的委托组织了五个单位六位专家(张文贵、杨友春、汤仲明、刘昌孝、孙瑞元、余志凌)集体编制的,在国内应用很广。3P87/3P97可处理各种用药途径的线性和非线性药动学模型,给出有关的药动学参数及各种图表的详细结果。3P87/3P97特点及主要功能包括:可处理不同房室数的静脉推注、静脉滴注(包括滴注期和/或滴注后)及非静脉用药(包括有或无滞后时间)的各种线性和非线性药动学模型的时间血浓数据,计算并打印药动学参数及各种图表;计算机自动计算,给出可能的房室数及权重系数的计算结果及图表,包括:加权剩余平方

12、和、相关系数、确定系数、Aikakes信息数据(AIC)、拟合优度值、最大绝对误差、最大相对误差、游程检验(run test)、F检验、c-t图、lgc-t图、相关图、误差散点图等,供用户选择最优的房室模型,权重和算法;对多剂量组数据进行批处理及统计分析;用户可自定义房室模型、权重系数、计算方法、收敛精度、初始值等,便于药动学的科学研究和分析探讨;自动化程度较高:自动进行线性和非线性房室模型判别;自动按加权残数法计算各线性模型的初值;自动对多剂量组进行分类统计,给出各剂量组药动学参数的均数,标准差及标准误;自动形成可长期保存的标题文件、输入文件和输出文件;提供12种模型,其中9种属于一级速率消

13、除的线性房室模型,3种属于Michaelis-Menten消除的一房室非线性模型。BAPP软件BAPP软件是由中国药科大学药代中心编写的生物利用度数据处理通用软件(BioAvailability Program Package)，专门用于生物利用度研究和生物等效性评价数据处理，最大的特点是在EXCEL的基础上进行二次开发，不但具有EXCEL强大、方便的常用数据处理能力，而且具有强大的专业数据分析能力。目前版本为2.3。 图： BAPP软件功能其中全程自动处理功能提供了全球首创的“傻瓜”操作模式，所有表格、图表、药动学数据处理、等效性检验结果自动转移到WORD中，并且自动排版，可以直接用到用户的

14、实验报告中，并且支持数据缺失，支持低于检测限的数据，支持剂量不一致。自动生物利用度等效性检验软件ABEABE(auto bioequivalency program)自动生物利用度等效性检验软件是针对四类新药临床研究的资料而由孙瑞元教授编制的。生物利用度等效性检验是新药临床研究的重要内容,目前国内一些药动学软件有的无此内容,有的基于DOS系统,输入输出十分繁锁,给研究工作带来很大的不方便。ABE软件由Visual Basic高级语言编写,在Windows操作系统下使用,输入输出采用电子表格形式,用户只要输入一些基本信息(如测血点数、受试人数、周期数及时间血药浓度数据等),即可立刻得出合乎规范的一系列报表及图形,更加符合新药临床研究和审评的要求。ABE的主要功能及界面上大体分为如下几部分:检测数据:包括试验方案、受试者姓名、体重、身高、用药周期、受试者各时间点血