HIV职业暴露及其预防和治疗上海市复旦大学附属公共卫生中心复旦大学附属华山医院感染科卢洪洲

1、Occupational Exposure Management of HIV Post-Exposure Prophylaxis HIV职业暴露及其预防和治疗公共卫生中心12004年四季度HIV报告16477，病人2036，死亡467，全年HIV报告47606例，占历年累计报告总数44.5%，是2003年的2.2倍。85年以来HIV（+）106990，23955例AIDS，死亡5598。新兵体检HIV（+）1.6/万。1-100101-500501-10001001-50005001-1000010000HIV感染者数2因锐器刺伤引起的感染(source: Collins & Kennedy

2、, 1987)芽生菌病 疟疾普鲁氏菌病分支杆菌病隐球菌病 分支胞浆菌病白喉 洛基山热埃博拉热恙虫病淋病葡萄球菌病乙肝链球菌病丙肝梅毒疱疹弓形体病HIV结核细螺旋体病3Herpes simplex lesion of the palm six days after a needlestick injury4HIV传播途径性接触*男性 男性*男性 女性 or 相反*女性 女性 ？血行传播 *毒品静脉注射/公用注射器 *职业暴露 *输注血制品垂直传播 *宫内 *产程*母乳喂养5传染危险性?HIV 单次暴露于HIV阳性血液:皮肤 0.3% 粘膜0.09%HCV单次暴露于HCV抗体阳性血液: 1.8%

3、(平均, 范围 0 to 7%)HBV单次皮肤暴露 (未疫苗接种者): 30% (如HBeAg阳性); 6% (如HBeAg阴性)67HIV 复制周期与药物作用位点衣壳蛋白与病毒lRNACD4受体Viral RNA新病毒体蛋白酶粘附脱壳逆转录整合转录翻译逆转录酶未整合的双链 DNA整合的病毒DNA病毒mRNA整合酶gag-pol多聚蛋白123456组装与释放蛋白酶抑制剂NRTIsNNRTIsNucleusCellular DNACCR5orCXCR4辅助受体HIV Virions粘附抑制剂Adapted:Levy JA. HIV and the Pathogenesis of AIDS. 2n

4、d ed. Washington, DC: American Society for Microbiology; 1998:9-11. 8HIV in Body Fluids精液11,000阴道分泌液7,000血液18,000羊水4,000唾液1每毫升中HIV病毒颗粒平均数9HIV TransmissionHIV 进入血流途径：开放性伤口破损皮肤粘膜直接注射引起传染的常见液体:血液精液阴道分泌液人乳10暴露类型皮肤完整接触粘膜破损皮肤导致出血进入血管11体液/组织类型血液含血液体潜在感染液体/组织:Semen（精液）Vaginal Secretions（阴道分泌液）Human Breast m

5、ilk（人母乳）CSF（脑脊液）Synovial（滑膜液） Pleural（胸水）Peritoneal（腹水）Pericardial（心包液）Amniotic（羊膜液）12直接接触高浓度病毒(实验室;疾病终末期)不具有潜在传染性，除非含有血液:粪便 鼻腔分泌物唾液 痰眼泪 汗液尿液 呕吐物体液/组织类型13What does the risk of transmission depend on ?病人中病毒流行状况暴露类型 经粘膜/皮肤损伤程度 表浅/深入器具类型 空心/实心针病源血浆病毒量医务人员免疫状况是否立即处理和预防用药14Worldwide, the first documented

6、 case of HIV transmission from patient to HCW was a UK nurse who sustained a needle stick injury whilst obtaining blood from the arterial line of an African patient with AIDS. (Anon., Lancet, 1984, ii:1376-7) 美国亚特兰大疾病控制与预防中心统计从2001年12月至2004年4月已经确诊57例AIDS职业暴露感染者，此外还有138例AIDS病人其感染途径可能与职业暴露有关。 首例报道15Do

7、cumented HIV seroconversion after a specific occupational exposure (data to Dec 1999)1021235 (5)55TotalRest of worldEurope (UK)USAPossible occupationally acquired HIV infection (data to Dec 1999)USAEurope (UK)Rest of worldTotal13668 (8)1321716Documented Occupational Seroconversions UKYearDiagnosisOc

8、cupationPEPExposureSource statusOutcome1984NurseNo经皮肤锐器AIDSFirst +ve day 49Deceased AIDS1992-3NurseYes1hr经皮肤静脉插管AIDSFirst +ve day 56Deceased AIDS1992-3PhlebotomistNo经皮肤静脉穿刺HIV +First +ve day 90Deceased AIDS1992-3HCWNo经皮肤静脉穿刺AIDSFirst +ve day 81? deceased1999NurseYes90 mins经皮肤静脉穿刺AIDSFirst +ve day 90

9、Deceased HIV related illness17High Risk Exposure Scheme - UK Data to July 2001Type of exposure (n=1303)Percutaneous ExposureMucocutaneous ExposureHollowbore needle 609Solid Needle 181Other 182Unspecified 43Mucous membrane 179Non-intact skin 66MCE not specified 43Total 1015Total 288Total 1303Data pro

10、vided by SCIEH & PHLS Communicable Disease Surveillance Centre18High Risk Exposure Scheme - UK Data to July 2001Data provided by SCIEH & PHLS Communicable Disease Surveillance Centre职业暴露医务人员分组 (n=1172)47%38%3%4%1%2%5%护士医师牙医助手刺络医师实验人员其他19Occupational HIV InfectionOccupationally acquired HIV infection

11、 among HCW reported through 6/99137 possible cases of HIV transmission57 documented cases of HIV infection26/57 AIDSMost exposures do not result in infection20Source Fluids for Exposures Resulting in Occupational HIV Transmission US HCW reported through 12/9821U.S. Health-Care Workers with Documente

12、dOccupationally Acquired HIV Infection, by Occupation through June 1999OCCUPATIONNurse 24Clinical laboratory technician 16Physician (non-surgeon)6Non-clinical laboratory technician 3Surgical technician2Housekeeper / maintenance worker 2Morgue technician1Emergency med technician/paramedic1Respiratory

13、 therapist 1Dialysis technician 1Total 5722 PEP in Humans / HCWCDC Case Control Study33 cases / 679 controlsIdentify risk factorsLogistic regression model 81% reduction in risk of HIV seroconversion in AZT group23英国职业暴露后预防指导意见紧急处理传报危险性评估 咨询决定是否预防用药 随访24Exposure RiskRiskiest空心针深刺，带血量多感染源病毒载量高Less Ris

14、ky实心针，带血少粘膜暴露/破损皮肤暴露Risk not identified皮肤完整尿液、唾液、眼泪、汗液暴露25Exposure Risk经皮肤 0.3%经粘膜 0.09%破损皮肤0.1%26Risk FactorAdjusted Odds Ratio (95% CI)深刺 16.2 (6.1-44.6)可视性出血 6(1.8-17.7)终末期病变 6(2.2-18.9)进入血管 4(1.9-14.8)服用ZDV0.2(0.1-0.6)Cardo et al., NEJM;1997;337:1485-90 (updated)Risk Factors For HIV Transmission

15、CDC Case Control Study27健康工作者中的HIV血清转换HIV原发综合征 25天内 (81%)血清转换 46天95% 血清转换 6个月内28我国尚未有因医务界职业暴露而感染 HIV的报道 广州八院13名医务人员职业暴露地坛医院29地坛医院HIV职业暴露职业方式暴露源PEP结果护士隔夜输液针无血，戴手套，手指未见血4例晚期AIDS,VL高1例行HAART治疗，VL测不出30min内，双汰芝1片Bid,疗程1月暴露后0、6、12、24周检测抗HIV均为阴性护士隔夜输液针有未凝血，手指见血护士PPD试验时，戴手套，手指见血医师腰穿，双层手套，手指未见血医师抢救上血，溅入眼睛警察2

16、与歹徒搏斗，双方见血HIV+,VL未知2小时内30艾滋病病房22名医务人员10年来HIV/AIDS暴露情况时间（年）误伤人数具体经过19901护士整理污物时针头扎伤19961护士为病人换静点时被输液筐划破手19972抢救艾滋病病人拔静脉针时针头扎伤手套及表皮19982针头扎伤手套及表皮19991腰穿时脑脊液溅到面部318位医务人员职业暴露的原因及暴露的程度（昆明）32ZDV PEP Treatment Failures in HCWsWorld-wide Cases21 failures in health care providers 5 failures in other settings

17、no delay in time to seroconversionno adverse effects on natural historyPotential Explanationsdelay in treatmentdose too low / low drug levelsresistant virushigh inoculum exposuretreatment duration too shortmonotherapy is not efficacioushost factors33“Window Period”感染后抗体阴性的一段时间90% of cases 暴露后3个月内阳性剩

18、余10%暴露后3-6个月内阳性34IMMEDIATE TREATMENT OF EXPOSURE SITE皮肤上用肥皂和水洗伤口粘膜用流水冲洗 抗生素应用 ( no evidence)迅速挤压出血不推荐腐蚀性药物局敷或局部注射抗生素35对暴露和暴露源的评估所涉及身体组织的类型暴露源暴露者暴露途径和严重性36 Post Exposure ProphylaxisHealth-care worker (HCW) exposureTreat exposure siteImmediately flush exposed skin with soap and waterImmediately flush

19、exposed mucous membrane with waterAssessment of infection riskEvaluation of exposure sourcePatient or source materialHIV, Hep B, Hep CSyphilis / MalariaSource MaterialSharp instrumentBlunt instrumentVisible bloodType of exposureDuration, volume, severity of injuryOnto intact skin or broken skinOnto

20、mucous membranePenetrating injury37动 物 实 验38预防用药动物试验: 用Tenofovir (阿德福韦双特戊酰氰基甲酯，300mg每日一次)预防短尾猴感染SIV 24个短尾猴 - 4 个/研究组静脉接种SIV动物半感染剂量的10倍暴露后24, 48, 72小时用药疗程3,10, 28天Tsai et al, J Virol, 1998;72:426539预防用药动物试验: 用Tenofovir预防短尾猴感染SIV开始时间/疗程 保护率24h / 28d100%48h / 28d 50%72h / 28d 50% 24h / 10d 75% 24h / 3d

21、 0 Tsai et al, J Virol, 1998;72:426540PEP的理论研究（动物研究）用猴免疫缺陷病毒（SIV）对猴子进行粘膜暴露24小时后，SIV感染暴露区域的树枝状细胞24-48小时后，SIV进入暴露区域的淋巴结5天后，可在外周血检测到 SIV用Tenofovir治疗SIV经静脉暴露的长尾猿暴露后24小时内治疗可以完全预防SIV感染暴露后4872小时内治疗就无法完全预防SIV感染暴露后治疗仅持续310天也无法完全预防SIV感染因此，暴露后尽快应用抗逆转录病毒药物(ART) 抑制靶细胞和局部淋巴结中的病毒复制，就可能防止或抑制全身感染41EXPOSURE CODE Type

22、Vol/Time/Sevr E. CodeA) 粘膜或皮肤完整性受损a)少量、数滴,接触时间短b)量多、滴数多,接触时间长 EC 1 EC 2B)皮肤暴露a)严重性轻(实心针刮伤)b)更严重(大空心针,深刺,可视性出血) EC 2 EC 342HIV STATUS CODE43确定预防用药方案44 HIV Occupational Exposure检索处理手册和传报医学随访，以确定暴露危险度和疗程基线和随访期的HIV检测4周用药/开始于暴露后1-2小时 肝功能等监测药物耐受性45 HIV Non-Occupational Exposure 没有非职业暴露抗病毒药物预防有效性的报道提供医学监护，

23、病人在权衡之后，可能会决定采用抗病毒治疗抗病毒治疗不能用于低危险性传播或暴露超过72小时的预防PREVENTION - FIRST46NO PEP RECOMMENDED FOR身体组织未受感染皮肤完整性未受影响暴露源HIV阴性47美国FDA已经批准的23种抗病毒药Nucleoside Reverse Transcriptase InhibitorsAZT(齐多夫定,ZDV)双脱氧胞苷(zalcitabine，dideoxycytidine，ddc) ddI-EC(去羟肌苷)3TC(拉米夫定)d4T(司他夫定)abacavir(阿巴卡韦)Combivir (双肽芝)Trizavir(三协唯)E

24、mtriva(emtricitabine,FTC) Epzicom：3TC+ABCNucleotide RTIstenofovir DFNon-nucleoside RTIsnevirapine(奈韦拉平)efavirenz(依法韦仑)delavirdine(德拉韦定)Protease Inhibitorsindinavir(茚地那韦)ritonavir(利托那韦)saquinavir (Invirase, Fortovase)amprenavir(阿佩那韦)nelfinavir(奈费那韦)lopinavir/ritonavir BMS232632 (atanazavir)Tipranavir

25、（TPV）Fosamprenavir Fusion InhibitorsT-2048495051用于预防的抗逆转录病毒药物. 核苷类逆转录酶抑制剂：齐多夫定(zidovudine)、拉米夫定(1amivudine)、司他夫定(stavudine)、硫酸阿巴卡韦（abacavir）；非核苷类逆转录酶抑制剂：奈韦拉平（nevirapine）、地拉韦定（delavirdine）、依非韦伦（efavirenz）；蛋白酶抑制剂：茚地那韦(indinavir)、奈非那韦(nelfinavir)、沙奎那韦(saquinavir)、利托那韦(ritonavir)。52BASIC 2-DRUG REGIMENZ

26、idovudine(ZDV, 300mg Bid) + Lamivudine(3TC, 150mg Bid)Lamivudine(3TC, 150mg Bid) + Stavudine(d4T, 40mg Bid; 30mg for wt.60kg)Didanosine(ddI, 200mg Bid; 125 mg Bid for wt. 60kg) + Stavudine(d4T, 40mg Bid) 53PEP in Humans076 studyrandomizedZDV last trimester, intrapartum and post-partum vs no rxcontro

27、ls 25% rate of transmissionZDV 7% rate of transmission 54扩大的3药方案基本方案加上下列任何一个Indinavir (IDV) 800mg TidNelfinavir (NFV) 750 mg TidEfavirenz (EFV) 600mg QDAbacavir (ABC) 300mg Bid -注意超敏反应55Regimens For Post Exposure ProphylaxisTypeDrugsRegimen BasicZidovudine600 mg/day(28 days)(Zidovir)(300 mg bid, 200

28、 mg tid or 100 mg 4 hourly) PlusLamivudine150 mg bid(Lamivir)ExpandedAs above (28 days)plusIndinavir (Crixivan)800 mg 8 hourlyorNelfinavir (Viracept)750 mg tid56PEP 两种药物同时使用的治疗方案为基础的预防方案。常用的药物组合及剂量包括：齐多夫定300mg 每日两次联合拉米夫定150mg 每日两次；拉米夫定150mg 每日两次联合司他夫定40mg 每日两次（体重60kg者30mg每次）；去羟肌苷 (didanosine) 200mg每

29、日两次（体重60kg者125mg每次）联合司他夫定40mg 每日两次。疗程一般为4周。“基础的”二联药物方案适用于大部分HIV暴露者，尤其是那些暴露于HIV含量较低的病人标本者，或暴露方式危险性较低者。57三种药物联合使用的预防方案。三种药物联合是将茚地那韦800mg 每日三次；奈非那韦750mg 每日三次；依非韦伦600mg 每日一次；硫酸阿巴卡韦300mg 每日两次，这四种药物的任意一种加到“基础的”二联药物方案中。58HIV职业暴露后的预防性ART方案 治疗方案常用药物组合基本用药方案AZT+3TC（首选组合）ddI+d4Td4T+3TC强化用药方案AZT+3TC+IDV（首选组合）基本

30、用药方案EFV（耐PI）基本用药方案ABC59预防的时机和疗程立刻24 36小时内36小时以后：开始和再评估1周以后，如感染的危险性仍然存在，也可以用药最佳疗程4周60TOXICITY OF PEPCommon 恶心 不适 头痛 食欲减退61药物的毒副作用药物常见毒副作用齐多夫定(AZT) 贫血、中性粒细胞减少、恶心、头痛、失眠、肌肉疼痛、虚弱拉米夫定(3TC) 腹痛、恶心、腹泻、皮疹、胰腺炎 赛瑞特 (d4T)周围神经病变、头痛、腹泻、恶心、食欲不振、影响肝功能惠妥滋 (ddI)胰腺炎、乳酸积聚、神经病变、腹泻、腹痛、恶心依非韦伦(EFV) 皮疹、失眠、嗜睡、头晕、注意力不集中、多梦茚地那韦(IDV)肾结石、恶心、腹痛、高胆红素血症62MONITORING & MANAGEMENT OF PEP TOXICITYBaseli