质子泵抑制剂的临床应用

1、质子泵抑制剂的临床应用 质子泵抑制剂（proton pump inhibitors, PPIs即H+/K+-ATP酶抑制剂 ）是目前治疗消化性溃疡最先进的一类药物，它通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋杆菌而达到快速治愈消化性溃疡的目的。 什么是消化性溃疡 ? 消化性溃疡：发生在胃、十二指肠、食管下段、空肠和回肠的慢性溃疡，95%溃疡位于胃和十二指肠。 溃疡的形成有胃酸和胃蛋白酶的消化作用参与，故称消化性溃疡。 发病率约10。消化性溃疡的发病机制: 1、 粘膜局部损伤 胃酸增多 胃蛋白酶活性增强 幽门螺旋杆菌的侵袭 2、 保护性机制减弱 粘液屏障作用减弱 粘膜修复功能减弱 消化性溃疡的治疗:

2、 1. 减少胃酸分泌 2. 增强胃粘膜的保护作用 止痛 促进愈合 作用 防止复发 常用药物: 一、抗酸药 二、H2受体阻断药 三、M1胆碱受体阻断药 四、胃壁细胞H+泵抑制药 五、粘膜保护药 六、抗幽门螺旋杆菌药粘膜保护剂2.7%其它2.24%H2受体拮抗剂18.61% 质子泵抑制剂76.9% 质子泵抑制剂在消化道溃疡的治疗中，占主要地位中国药学会十六家样本城市数据一、研究进展 第1个PPI奥美拉唑（omeprazole）1987年在瑞典上市。 第2个PPI兰索拉唑（lansoprazole）1992年在日本上市。 1994年10月德国研制的泮托拉唑（pantoprazole）在南非上市。 1

3、998年12月日本又推出新的PPI雷贝拉唑（rabeprazole），并于1999年8月获FDA批准在美国上市。 二、作用机制（1）PPI进入机体后聚集于胃壁细胞内泌酸小管 （2）酸性环境迅速转化为活性代谢物 （3）与 H/ K ATP 酶的巯基相结合，使之氧化（4）导致 H/ K ATP 酶丧失活性（5）快速、强效抑制胃酸分泌三、质子泵抑制剂的种类 1、奥美拉唑 ( 洛赛克，Omeprazole ) 临床应用： （1） 胃和十二指肠溃疡 连续治疗4周8周，愈合率达90。对H2受体阻断药无效的病例仍有效。 （2） 反流性食管炎 较高剂量长期治疗，有较好疗效。 （3） 卓艾综合征 高剂量，可使症

4、状明显改善。三、质子泵抑制剂的种类 1、奥美拉唑 ( 洛赛克，Omeprazole ) 不良反应： 发生率较低，约1.53。 恶心、腹泻、腹痛、头痛、头昏和失眠。 偶有皮疹和血清转氨酶一过性升高。 有肝药酶抑制作用，可抑制苯妥英钠、安地西泮和华法林的代谢。三、质子泵抑制剂的种类 2、兰索拉唑 ( Lansoprazole ) 临床应用： （1） 胃和十二指肠溃疡 连续治疗4周8周，愈合率与奥美拉唑相当。对H2受体拮抗剂治疗3个月以上无效者，4周愈合率42.0%，8周愈合率74.0%。 （2） 反流性食管炎和卓艾综合征 疗效与奥美拉唑相当。三、质子泵抑制剂的种类 2、兰索拉唑 ( Lansopr

5、azole ) 不良反应：腹泻、恶心、头痛及皮肤反应，少数可出现便秘、口渴。美国162家临床中心进行的3510病例的大型随机、双盲实验研究结果显示： 一天治疗，烧心症状改善者：Lan 22.9% Ome 16.9% 一周治疗，烧心症状改善者：Lan 53.3% Ome 50.9%* P0.01* P0.05兰索拉唑与奥美拉唑改善GERD烧心症状比较-更快11、Joel E. Richter, M.D., Peter J. Kahrilas, M.D., et al. Gastroenterol 2001;96:3089 -3098.美国162家临床中心进行的3510病例的大型随机、双盲实验研究

6、结果显示： 一天治疗，烧心症状改善者：Lan 22.9% Ome 16.9% 一周治疗，烧心症状改善者：Lan 53.3% Ome 50.9%* P0.01* P0.05兰索拉唑与奥美拉唑改善GERD烧心症状比较-更强11、Joel E. Richter, M.D., Peter J. Kahrilas, M.D., et al. Gastroenterol 2001;96:3089 -3098.有效降低GERD的复发强1四个月一年五年有效率148/175(84.5%) 复发率18/156(11.5%)11/78(14.1%)四个月治疗后治愈率达84%以上一年治疗复发率仅为11.5%（据报道，

7、奥美拉唑为：28%）五年维持治疗复发率仅为14.1%1、K. GEBOES,et al. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1819-1826.三、质子泵抑制剂的种类 3、泮托拉唑（Pantoprazole) 临床应用： （1） 胃和十二指肠溃疡 疗效与奥美拉唑相当。对于H2受体拮抗剂治疗无效的胃溃疡患者，8周愈合率96.7%，12周愈合率99%。 （2） 反流性食管炎 与奥美拉唑相似。 三、质子泵抑制剂的种类 3、泮托拉唑（Pantoprazole) 不良反应： 腹泻、头痛、失眠、嗜睡、皮疹，均为轻微反应，停药后消失。 靶点更准确，抑酸更持久1仅作用于质子泵通

8、道上与泌酸密切相关的半胱氨酸基团 泮托拉唑主要通过与质子泵822、813基团结合抑制胃酸分泌。 822基团位于质子泵核心，它比质子泵表面的813基团对质子泵功能的抑制作用更久。 泮托拉唑准确地同时作用于822基团（核心）和813基团,所以比其它PPI作用更持久。1、Sachc G et al，Gastroenterology 2002；122/4（suppl）：389 . 泮托拉唑与奥美拉唑比较-生物利用度更高1泮托拉唑：单次或多次给药，均保持在77%左右奥美拉唑：单次给药35%，多次可提高至60%1、Yacyshyn BR and Thomson ABR，Digestion 2002；66：

9、67-78.药物间的相互作用小 双通道代谢与 P450 酶系的亲和力更弱，当合用药物在期系统代谢发生竞争时，可通过系统代谢，避免了药物间相互作用 泮托拉唑的代谢过程 奥美拉唑的代谢过程Ref ：Steinijans VW et al，Int J Clin Pharmacol Ther 1996 ；34（suppl）：S3-S6 . 对合用药物的药代动力学影响最小（如下表）合用药物PPI对合用药物的影响泮托拉唑奥美拉唑兰索拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑安替比林清除率清除率硝苯地平吸收 清除华法林清除率地高辛吸收率吸收率苯丙香豆素清除率苯妥英清除率清除率茶 碱安 定清除率清除率咖啡因卡马西平清除率抗酸药他

10、克莫司清除率口服避孕药无影响 无实验数据 矛盾的结论Ref ： Henning et al，Drug safety 2006；29（9）：769-784.三、质子泵抑制剂的种类 4、雷贝拉唑 ( Rabeprazole ) 临床应用： （1） 胃和十二指肠溃疡 治愈率与奥美拉唑相当，症状改善要强于奥美拉唑。 （2） 反流性食管炎 与奥美拉唑相比，抑酸效果更为显著。三、质子泵抑制剂的种类 4、雷贝拉唑 ( Rabeprazole ) 不良反应：轻微和中度的不适感、腹泻、恶心、皮疹和头晕眼花，偶有白细胞增多及ALT升高。 特点：雷贝拉唑是一种抗分泌作用的可逆性PPI，在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强

11、210倍，与H+/K+-ATP酶的结合位点可通过内源性谷胱甘肽分离。抑酸作用深远（几乎不影响膜的更新），持续的抑酸作用独立于细胞色素P450。 三、质子泵抑制剂的种类 5、埃索美拉唑（Esomeprazole ） 埃索美拉唑是奥美拉唑的单一光学异构体，商品名为耐信。口服吸收比奥美拉唑快，因此可更快的缓解症状。 三、质子泵抑制剂的种类 6、其它 TCL-199是日本公司研制的新品种，可抑制组胺、五肽胃泌素和卡巴胆碱诱导的泌酸作用，抗泌酸作用和抗溃疡作用均优于奥美拉唑。BY-574是SKB公司合成的产品，可抑制五肽胃泌素所刺激的泌酸作用。YH-1238为YuHan公司研制的产品，不仅有强的抗泌酸作用，而且不良反应低，现在韩国进行I期临床试验。 四、总结 众所周知，各种PPIs均是通过抑制胃酸分泌的最后环节H+/K+-ATP酶而发挥作用。酶的诱导活化是苯并咪唑类PPIs的共同特性，是它们选择性地作用于胃质子泵的基础，但每种PPI的作用又各有其自身的特点。就目前临床上经常应用的4种PPIs而