毒理学基础课件：第11章 管理毒理学

1、1第十一章 管理毒理学（Regulatory Toxicology） 2【目的要求】掌握管理毒理学的基本概念、危险度评价过程、安全性评价程序及注意事项掌握毒理学安全性评价熟悉毒理学安全性评价程序的选用原则了解农药安全性毒理学评价程序3Chemicals are everywhere in the foods we eat, the cars we drive, the clothes we wear.Which chemicals are harmful?How much of a chemical does it take to damage health?What are those da

2、maging effects? How do those effects occur?How do you ensure you use chemicals safely?4第一节 管理毒理学概述5 毒理学主要三大研究领域描述毒理学（Descriptive toxicology）机制毒理学（Mechanistic toxicology） 管理毒理学（Regulatory toxicology） 6Toxicology is the study of the effects harmful (toxic) substances have on the body. Toxicology is th

3、e study of the adverse effects of chemical, physical or biological agents on living organisms and the ecosystem, including the prevention and amelioration of such adverse effects. Toxicology7日本有机汞污染所致水俣病欧洲反应停引起的新生儿畸形印度异氰酸甲酯泄露造成的中毒事件等管理毒理学产生的背景人类生存环境中多种多样的化学物质既可被人利用，同时也会给人类带来的不利影响。81.马斯河谷烟雾事件 发生于1930

4、年比利时的马斯河谷工业区，由于二氧化硫和粉尘污染对人体造成综合影响，一周内有近60人死亡，数千人患呼吸系统疾病。2.洛杉矶光化学烟雾事件 发生于1943年美国洛杉矶，当时该市的200多万辆汽车在排放大量的汽车尾气，在紫外线照射下产生光化学烟雾，大量居民出现眼睛红肿、流泪、喉痛等症状，死亡率大大增加。 世界十大公害事件9马斯河谷烟雾事件比利时10洛杉矶光化学烟雾事件113.多诺拉烟雾事件 发生于1948年美国宾夕法尼亚州的多诺拉镇，因炼锌厂、钢铁厂、硫酸厂排放的二氧化硫及氧化物和粉尘造成大气严重污染，使5900多居民患病。事件发生的第一天有17人死亡。4.伦敦烟雾事件 发生于1952年英国伦敦，

5、由于冬季燃煤排放的烟尘和二氧化硫在浓雾和中积聚不散，前两个星期死亡4000人，以后的两个月内又有8000多人死亡。 12伦敦烟雾事件-酸雾13烟雾水平、二氧化硫和死亡率变化趋势145.四日市哮喘病事件 发生于1961年前后的日本四日市，由于石油化工和工业燃烧重油排放的废气严重污染大气，引起居民呼吸道病症剧增，尤其是使哮喘病的发病率大大提高，50岁以上的老人发病率约为8%，死亡10多人。6.水俣病事件 发生于19531956年日本熊本县水俣市，因石油化工厂排放含汞废水，人们食用了被汞污染和富集了甲基汞的鱼、虾、贝类等水生生物，造成大量居民中枢神经中毒，死亡率达38%，汞中毒者达283人，其中60

6、多人死亡。 15水俣病事件16日本水俣事件的受害者177.富山痛痛病事件 发生于19551972年日本富山县神通川流域，因锌、铅冶炼厂等排放的含镉废水污染了河水和稻米，居民食用后而中毒，1972年患病者达258人，死亡128人。8.爱知米糠油事件 发生于1968年日本北九州市、爱知县一带，因食用油厂在生产米糠油时，使用多氯联苯作脱臭工艺中的热载体，这种毒物混入米糠油中被人食用后中毒，患病者超过10000人，16人死亡。 189.切尔诺贝利核污染事件 发生于1986年前苏联基辅地区的切尔诺贝利核电站，由于反应堆爆炸，大量放射性物质外泄，上万人受到辐射伤害，直接死亡31人，13万居民被迫疏散，污染

7、范围波及邻国，核尘埃遍布欧洲。 10.博帕尔毒气事件 发生于1984年印度中央邦博帕尔市，由于设在该市的美国联合碳化公司农药厂的储罐爆裂，大量剧毒物甲基异氰酸酯外泄，造成至少2500多人死亡，十几万人受伤的惨剧。19历史上最为严重的工业事故！数千人当日死亡，十万人终身残疾！20博帕尔的五个不眠之夜空气传播，神经中枢美国卡拜蒂公司为省水、省钱设在近郊区（5万贫民）号称无害，甲基异氰酸酯（不稳定、易挥发、零度状态避免爆炸）为避免扰民（报警系统不朝平民窟，看不见风向标）掩盖事实（号称停产、不提供成分使得治疗延误、宣称人为破坏以逃脱责任）只是合并入道尔（化工NO. 1），而贫民至今仍在使用污染的饮用水

8、西维因！2122管理毒理学工作严重滞后！外国人喝牛奶结实了!中国人喝牛奶结石了! 家畜饲料宠物饲料奶粉 历史是一面镜子23 是评价食物蛋白质营养价值的基础。一般都以凯氏定氮法测定，食物中的含氮量乘以6.25,即得出食物粗蛋白含量。食物中蛋白质含量大豆: 30-40鲜肉类: 10-20谷类: 1024 三聚氰胺为纯白色单斜棱晶体，无味。常压熔点354（分解）。溶于热水，微溶于冷水，极微溶于热乙醇，不溶于醚、苯和四氯化碳，可溶于甲醇、甲醛、乙酸、热乙二醇、甘油、吡啶等。低毒。在一般情况下较稳定，但在高温下可能会分解放出氰化物。 三聚氰胺是一种用途广泛的基本有机化工中间产品，最主要的用途是作为生产三

9、聚氰胺甲醛树脂（MF）的原料。三聚氰胺还可以作阻燃剂、减水剂、甲醛清洁剂等。 25 三聚氰胺也常被不法商人用作食品添加剂，以提升食品检测中的蛋白质含量指标，因此三聚氰胺也被人称为“蛋白精”。 蛋白质主要由氨基酸组成，其含氮量一般不超过30%，而三聚氰胺的分子式含氮量为66左右。凯氏定氮法是通过测出含氮量来估算蛋白质含量，添加三聚氰胺会使得食品的蛋白质测试含量偏高，从而使劣质食品通过食品检验机构的测试。有人估算在植物蛋白粉和饲料中使测试蛋白质含量增加一个百分点，用三聚氰胺的花费只有真实蛋白原料的1/5。三聚氰胺作为一种白色结晶粉末，没有什么气味和味道，所以掺杂后不易被发现。 由于食品和饲料工业蛋

10、白质含量测试方法的缺陷26蛋白含量含氮量牛奶2.8%0.44%合格奶粉15%-20%2.4-3.2%三聚氰胺 -66.6%27国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer, IARC）2002年，确定了87种化学毒物或生产过程对人类有致癌性迄今已知化学物约7000多万种，具有商业价值约7万种。已制订卫生标准的仅占少部分，大多数未纳入管理。28对特定化学物质产生毒害的可能性作出准确的评价，在此基础上制定相关的法律、法规、标准和条例，作为国家行政部门监督执法的依据，对化学品实施有效的管理以保护人民的身体健康和生产生活环境，显得十分重要。管

11、理毒理学应运而生并迅速发展。29是现代毒理学的重要组成部分，是将毒理学研究成果应用于外源化学物质危害管理的应用科学。包括收集、处理和评价流行病学和实验毒理学数据，以及基于毒理学针对化学物有害效应保护健康和环境的决策。管理毒理学支持标准方案和新测试方法的发展，改进决策程序的科学基础。是毒理学的一门新兴分支学科，其工作内容已超出了经典毒理学以及生命科学的范畴，成为具有一定综合性的科学。 管理毒理学*（Regulatory Toxicology）30是柄双刃剑科技31科技是一柄双刃剑 百年难解的白色恐慌 塑料 城市生活中的流动杀手 汽车 臭氧层空洞的幕后元凶 氟利昂 诺贝尔奖的无穷尴尬 滴滴涕 地球

12、污染的超级公害 电池 祸福未卜的午夜凶铃 手机 伦理底线的终结者 克隆引爆人类的恐怖炸弹 核武器魔鬼签订的未来契约 转基因 32管理毒理学的特点“科学”（ science） 主要是用实验毒理学和人群流行病学方法，收集外源物及其对生物体作用的资料，旨在研究和探索外源物与生物体之间作用的客观现象和本质，这是现代毒理学及其相关领域专业人员的主要任务。1.管理毒理学是“科学”与“艺术”的统一33“艺术”（art） 即研究如何把上述资料应用于公众政策的制定及其决策过程，实际是一种政府行为，目的是通过制定和实施法规来影响和约束人类行为，解决人们之间的争议或利益冲突。34与现代毒理学的其他分支学科相比，管理

13、毒理学的“艺术”的成分和比重较大，这是它区别于现代毒理学其他分支的一个显著特点。35剂量危险度0 EAR平均需要量RNI/AI推荐/适宜摄入量UL可耐受最高摄入量对“度”的要求36一方面，行政管理部门在很大程度上要依据毒理学工作者提供的毒理学原理和实验数据作出决策；批准或禁止某种新化学品的生产和使用方面，毒理学安全性评价或危险度评价的结果往往起着决定性的作用。2.管理毒理学需要行政管理人员和毒理学工作者的共同参与和密切合作37毒理学实验室获得的化学物质毒性资料是行政管理部门制定防治法规和卫生标准时不可缺少的科学依据。另一方面，行政管理部门则通过制定规范、程序、准则对毒理学研究的设计和执行施加重

14、要的影响。38管理毒理学与毒理学评价/研究的关系 提供依据39如何解决行政管理与毒理学评价/研究的脱节现象？40国内有关有毒化学品的卫生管理法规 单行法：药品管理法、食品安全法、矿山安全法、职业病防治法管理机构：国家药品监督管理局、卫计委卫生监督司、国家环境保护总局、劳动部和农业部等有关部门和单位被授予执法权41中华人民共和国食品安全法（年月日第十一届全国人民代表大会常务委员会第七次会议通过） 第一章 总则 第二章 食品安全风险监测和评估 第三章 食品安全标准 第四章 食品生产经营 第五章 食品检验 第六章 食品进出口 第七章 食品安全事故处置 第八章 监督管理 第九章 法律责任 第十章 附则

15、 42草案修改部分： 加强地方政府及其有关部门的监管职责加强食品安全风险监测和评估明确制定食品安全标准的基本原则加强对食品加工小作坊和食品摊贩的管理加强对食品添加剂的监管完善食品召回制度加强食品检验完善食品安全事故处置机制 43具体的法规、规章食品安全性毒理学评价程序1994农药毒性试验方法暂行规定（试行） 农药安全性毒理学评价程序 1991化妆品安全性评价程序和方法 1987药品非临床研究质量管理（GLP）规定试行1994新药临床研究质量规范199544针对不同类别的化学物质提出了相应的毒性鉴定要求和试验程序。规定了从事毒理学鉴定的合格实验室条件和工作准则。如良好实验室规范（Good Lab

16、oratory Practice, GLP）, 临床研究质量规范（Good Clinical Practice, GCP）等这些法律法规保证了毒理学实验数据的质量，对毒理学试验方法的改进和标准化进程起到了有力的推动作用。453.毒理学的科学研究与政府的决策行为之间的矛盾毒理学工作者希望在获得所有毒理学有关资料之后再下结论政府必须面对现实，不得不在还尚未得到所有毒理学资料之前作出决策如何协调和处理矛盾，使现代毒理学更好为立法/管理决策服务？46目前我国行政管理部门对化学物质采用分类分级管理的办法，即对不同类别、不同毒性级别的化学物质采用不同的管理尺度，决定其能否使用及使用的范围、数量和条件；确定

17、化学物质的毒性大小与性质是首先需要解决的问题，也是进行管理的基础；毒理学安全性评价和危险度评定是行政管理部门获得化学物质毒性资料的主要来源。47管理毒理学的两大支柱毒理学安全性评价 （Safety Evaluation） 健康危险度评定 （Risk Assessment）48第二节 安全性评价(Safety Evaluation) 49安全性（safety）是指在规定的条件下暴露某种因素不产生损害作用的实际确定性，即实际无危险或危险度可为社会接受（可忽略），安全性是危险的倒数。50毒理学安全性评价(toxicology safety evaluation)是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物

18、对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推在通常条件下暴露化学物对人体和人群的健康的安全性。安全性评价常用于： 暴露可能是受控制的情形中，例如用于为食物添加剂和在食物中杀虫剂和兽药的残留物。 新化学物或新产品生产、使用的许可和管理。51对外来化学物进行安全性评定时，必须掌握成分、理化性质等基本资料，动物实验资料，及对人群的直接观察资料，最后进行综合评定。“绝对安全”实际上是不存在的。在掌握上述三方面资料的基础上，进行最终评价时，应全面权衡其利弊和实际的可能性，从确保发挥该物质的最大效益以及对人体健康和环境造成最小危害的前提下作出结论。 52获得NOAEL(no-observed-adver

19、se-effect level) 未观察到有害作用的剂量，最大无作用剂量LOAEL(lowest-observed-adverse-effect level) 观察到有害作用的最小剂量，阈剂量确定安全系数(safety factor)制定安全限值(即卫生标准) 53一、毒理学安全性评价的意义各国的卫生管理法规中都明确规定了对化学物质的毒理学安全性评价要求（一）国际现状有毒物质贸易法(瑞士) 化学物质管理法(日本) 环境污染法(加拿大) 产品管理法(挪威) 有毒物质管理法(美国)等541982年，国际经济与发展合作组织为对新化学物实行统一的管理办法，制定了一整套毒理学实验指南及良好实验室规范(G

20、LP) 提出了新化学物投放市场前所要求申报的毒性资料的下限，作为各国间互认的基础。55由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在1990年发起的ICH（人用药物注册技术要求国际协议）（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）56（二）我国现状1983年，卫生部，“食品安全性毒理学评价程序(试行)” 1994年， “食品安全性毒理学评价程序”1991年，卫生部和农业部，“农药安全性毒理学评价程

21、序”1995年，国家技术监督局，“农药登记毒理学试验方法”571985年，卫生部，“新药审批办法”1993年，卫生部，“新药(西药)毒理学研究指导原则”2000年，卫生部， “化学品毒性鉴定管理规范”58卫生法规是卫生行政部门执法的依据，而毒理学安全性评价又是制定卫生法规的重要根据与基础。化学物质安全性评价是卫生法规中的基本内容。毒理学安全性评价的程序与内容随着社会、经济和科技的发展而不断发展。59我国首个安全性评价中心国家药物安全评价监测中心, 200260药物临床前安全评价(包括一般毒性、遗传毒性、生殖发育毒性、安全药理、致癌实验)；实验样品成分分析、临床生化检验、病理检查、药物代谢动力学

22、、毒性代谢实验；“国家药物安全评价监测中心”的任务：负责GLP建设，开展相关技术研究及技术人员培训。主要承担工作61二、毒理学安全性评价程序的基本内容对外来化学物进行毒性试验时，须对各种毒性试验方法按一定顺序进行，即先进行何项试验，再进行何项试验，才能达到在最短的时间内，以最经济的办法，取得最可靠的结果。 62毒理学安全性评价程序的选用原则*（1）根据受试物质的种类选择相应的程序（2）遵循分阶段试验的原则（不同评价程序对毒性试验划分的阶段性要求不同） 一般来说，投产之前或登记、销售之前，必须进行第一、二阶段的试验63由于各毒理学试验之间有关联，因此在未完成某些试验前，不能进行另一些试验。如急性

23、毒性试验是所有毒理学试验的基础，LD50是蓄积毒性试验、致畸试验、亚慢性毒性试验和某些致突变试验剂量设计的参考依据；慢性毒性试验各组剂量和观察指标的选择要参考亚慢性毒性试验的结果。64凡属我国首创的化学物质一般要求选择第三阶段甚至第四阶段的某些有关项目进行测试，特别是对其中产量较大、使用面积广、接触机会较多或化学结构提示有慢性毒性、遗传毒性或致癌性可能者，必须进行全部四个阶段的试验。65对于有一定毒性资料的仿制品，若生产单位能证明其产品的理化性质、纯度、杂质及含量均与国外产品相似，并经一项急性毒性试验和致突变试验进行核对，如实验结果与国外产品或文献资料一致，一般不再继续进行实验，可参考国外有关

24、资料或规定进行评价。如产品质量或毒理学实验结果与国外资料或产品不同，必须完成第一、二阶段的实验。66（一）毒理学试验前的准备工作1.收集化学物质有关的基本资料：受试物的化学结构组成成分和杂质理化性质化学物的定量分析方法原料和中间体672.了解化学物质的使用情况包括使用方式及人体接触途径、用途及使用范围、使用量，化学物质所产生的社会效益、经济效益和人群健康效益等，这些将为毒性试验的设计和对试验结果进行综合评价等提供参考。683.选用人类实际接触和应用的产品形式进行试验一般来说，用于毒理学安全性评价的受试物应采用工业品或市售商品，而不是纯化学品，以反映人体实际接触的情况；当需要确定该化学品的毒性来

25、源于化学物质还是所含杂质时，通常采用纯品和应用品分别试验，将其结果进行比较。如急性毒性试验的受试农药应包括原药和制剂。694.选择实验动物的要求动物的种类对受试物的代谢方式应尽可能于人类相近。如哺乳动物大鼠、小鼠等；最好采用纯系动物或内部杂交动物和第一代杂交动物进行实验。70（二）不同阶段的毒理学试验项目安全性毒理学评价程序包括四个阶段*急性毒性试验和局部毒性试验重复剂量毒性、遗传与发育毒性试验亚慢性毒性、生殖毒性、代谢试验慢性毒性试验和致癌试验71第一阶段 急性毒性试验和局部毒性试验（1）目的：了解受试物的毒性强度和性质 为蓄积性和亚慢性毒性试验的剂量选择提供依据急性毒性试验72 （3）方法

26、可采用机率单位法（Millers法）或寇氏法（Kaorbers法）或霍恩氏法（Horns）计算LD50（LC50） （4）结果判定：急性毒性分级（2）受试动物 急性经口LD50 大鼠和小鼠； 急性经皮LD50 大鼠； 急性吸入LC50 大鼠73局部毒性试验皮肤、粘膜刺激试验眼刺激试验皮肤致敏试验皮肤光毒光变态反应试验74受试动物 兔 方法 将液态（根据具体情况，可以使用0.1mI或100mg)受试农药滴入（涂入）兔眼结膜囊内，滴药后于1、24、48和72小时进行观察，第4、7天观察恢复情况 结果评定1.眼刺激试验 752.皮肤刺激试验受试动物 兔或豚鼠 方法 液态农药采用原药或制剂，固体农药用

27、水或合适赋形剂（如花生油，凡士林，羊毛脂等）按1：1浓度调剂。脱毛后24小时，将0.5ml或0.5g受试药涂于脱毛表皮，背部脊柱两侧皮肤去毛范围各为3cmx6cm。 结果评定皮肤刺激反应评分763.皮肤致敏试验受试验动物 豚鼠 方法皮肤致敏试验是指通过重复接触农药后机产生兔疫传递的皮肤反应，包括致敏（诱导）和激发两个阶段，一次接触后至少1周，再次给予激发接触，通过激发接触确定有无致敏作用 结果评定 致敏率强度分级77第二阶段 重复剂量毒性、遗传与发育毒性试验目的：了解受试物在体内的蓄积情况，并为慢性毒性试验及其他有毒性试验的剂量选择提供参考。 试验项目：包括蓄积系数法和20天试验法 结果判定：

28、蓄积系数小于3，则放弃1.蓄积毒性试验原用试验方法：78目的：对受试物是否具有致突变作用的可能性进行筛选试验项目：包括体外试验与整体试验体外试验中Ames试验为必做项目。在整体试验中，可在微核试验和骨髓细胞染色体畸变分析试验中任选一项；在显性致死试验和睾丸生殖细胞染色体畸变分析试验中任选一项2.致突变试验79结果判定如三项试验均为阳性，则表示受试物很可能具有致突变作用，除非受试物具有十分重要的价值，一般应予以放弃如其中两项试验为阳性，则由有关专家进行评议，根据受试物的重要性和可能摄入量等，综合权衡利弊再作出决定80如其中一项试验为阳性，则再选择两项其他致突变试验（包括体外培养淋巴细胞染色体畸变

29、分析、DNA修复合成、DNA合成抑制、姐妹染色单体互换试验等）。如此两项均为阳性，则应予以放弃；如有一项为阳性，则可进入亚慢性毒性试验如此三项试验均为阴性，则可进入亚慢性试验81现用试验：重复剂量毒性试验遗传毒性试验（原核细胞基因突变试验、真核细胞基因突变和染色体畸变试验、微核试验）82第三阶段 亚慢性毒性、生殖毒性、代谢试验1.亚慢性毒性试验：（1）目的观察化学物以不同剂量水平较长期喂养对动物的毒作用性质和靶器官，并初步确定最大无作用剂量和最小有作用剂量，以及剂量-反应关系。83了解化学物对动物生殖和子代的影响（包括致畸作用等）为慢性毒性和致癌试验的剂量选择、实验设计提供依据84（2）试验项

30、目包括下列4种试验：1）90天喂养试验2）喂养繁殖试验3）喂养致畸试验4）传统致畸试验 用两种性别大鼠和或小鼠，前三项试验可用同一批动物进行85如以上试验中任何一项的最敏感指标的最大无作用剂量（以mg/kg体重计）：小于或等于人的可能摄入量的100倍者，表示毒性较强，应予以放弃大于100倍而小于300倍者，可进行慢性毒性试验大于300倍者，则不必进行慢性试验，可进行评价（3） 结果判定862.代谢试验对于我国创制的化学物质，至少应进行以下几项代谢方面的试验： 胃肠道吸收试验 测定血浓度，计算生物半减期和其他动力学指标 主要器官和组织中的分布试验 排泄（ 尿、粪、胆汁）试验87第四阶段 慢性毒性

31、（包括致癌试验）试验 目的 发现只有长期接触受试物后才出现的毒性作用，尤其是进行性或不可逆的毒性作用以及致癌作用。 确定最大无作用剂量，对最终评价受试物能否应用于食品提供依据88试验项目 将两年慢性毒性试验和致癌试验合在一个动物试验中进行用两种性别的大鼠和/或小鼠89结果判定如慢性毒性试验所得的最大无作用剂量（以mg/kg体重计）：小于或等于人的可能摄入量的50倍者，表示毒性较强，应予以放弃大于50倍而小于100倍者，需由有关专家共同评议90大于或等于100倍者，则可考虑允许使用于食品，并制定日许量（ADI）如在任何一个剂量发现有致癌作用，且有剂量与效应关系，则需由有关专家共同评议，以作出评价

32、91（三）人群接触资料由于实验动物与人之间、实验条件与人群接触受试物的实际情况之间存在差异，因此将毒理学试验的结果外推到人具有不确定性。通常的解决办法是以动物试验的NOAEL或LOAEL除以适当的安全系数（不确定系数）来制定卫生标准，以增加标准的可靠性。人群接触资料能直接反映受试物与机体接触后所造成的损害。故在可能的情况下，应尽量搜集这方面的资料。92包括对职业接触人群的监测对环境污染区居民的调查对药物毒性的临床观察对中毒事故的原因追查对志愿人员的试验与检测等93The GC-MS chromatography for derivatives of 2-PBA and 3-PBA in sta

33、ndard urine2-PBA3-PBA2-PBA3-PBAThe GC- MS mass spectra of derivatives of2-PBA and 3-PBA in standard uriney = 0.4535x - 0.1818r = 0.9974Pyrethroids拟除虫菊酯94三、安全性评价需注意的问题不同的行政机构对毒理学安全性评价的要求可能有一定的差异，应遵循有关机构的毒理学安全性评价指南。95试验方法和操作技术的标准化（GLP、SOP） 毒性学资料必须准确、真实、可靠，才能保证质量，科学、公正地作出评价。试验方法和操作技术的标准化是决定评价结果是否可靠的关键。

34、因此必须建立严格的规范，对评价全过程进行质量控制。在实验设计和实施时注意贯彻3R原则，即替代、减少和优化。 注意毒理学试验方法的局限性：每项毒理学试验都有其自身的特点和观察终点，可以反映受试物的某些毒作用，但都不能阐明其全部的毒性特征。在综合分析的基础上作出结论9697第三节 危险性分析(risk assessment)98毒理学是研究外来化合物对生物机体的损害作用及其机理的一门科学，对所接触的外来化合物进行安全性评价是毒理学的一项重要任务。外来化合物进行毒理学评价主要包括两部分内容。首先是在不同接触条件下，确定外来化合物对各种生物系统的毒性；然后是对人群在一定条件下接触该化学物的安全性或危险

35、度进行评定。99长期以来，安全性评价的结果是政府部门管理化学物质的主要依据，通常是用动物试验获得的NOAEL除以安全系数（SF）来估测人的NOAEL，并在此基础上制订人的每日容许摄入量（ADI）等安全限值。当人接触某种化学物质的量低于其安全限值时，即认为是安全的。如高于其安全限值时，就要采取措施进行干预，以保证接触着的健康。有许多化学物质找不到安全限值，不能用原有的化学物质管理模式进行管理。1001976年美国EPA首先推荐了危险度评价系统，1983年美国NRC提出了危险度评价程序，四个步骤： 危害性认定（Hazard Identification） 剂量-反应关系评价(Dose-Respon

36、se Assessment) 接触评定（Exposure Assessment） 危险度特征分析（Risk Characterization）具有可定量、有预测等优点。危险度评价已成为许多国家对各类化学物质进行管理的重要手段。101一、基本概念危害（hazard）是指当机体、系统或（亚）人群暴露时可能产生有害作用的某一种因子或场景的固有性质。危险度(risk)*：是指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。外源化学物造成损害可能性的定量估计。此种可能性可以化学物对机体或人群造成损害程度，即发病率或死亡率进行定量地表示。 102化学毒物引起中毒危险度的

37、大小与其毒性大小并不一致一种化学毒物引起中毒的危险度的大小不仅取决于它本身的化学结构和理化性质，还取决于人们与它接触的可能性、接触剂量、吸收量、吸收速率与频率等多方面因素。103化学物质在一定条件下都可以成为毒物，只要接触就存在中毒的可能。理论上，只要接触剂量低于特定物质的阈值就没有危险。但实际上，要求绝对安全是不可能的。104可接受危险度(acceptable risk):是指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。当接触人群中的发病率与非接触人群相比基本一致或略有增高时，即可将该水平的发病率视为这种化学毒理所致人体健康危害的可接受危险度。105美国社会引起死亡率增加1/100万的某

38、些活动 活动 死因 活动 死因吸烟(1.4支/天) 肺癌饮酒(0.5升/天) 肝硬化煤矿井下劳动(1h/d) 煤尘肺驾车旅行240km 车祸空中旅行9600km 飞机失事在纽约市居住2天 大气污染美国把10-6的肿瘤发生率和畸胎发生率10-3分别作为致癌物和致畸物作用的可接受危险度106实际安全剂量(virtual safe dose, VSD):是指与可接受危险度相对应的化学毒物的接触剂量。危险性分析（risk analysis）：是指对机体、系统或（亚）人群可能暴露于某一危害的控制过程。危险性分析由三部分构成，即危险度评定、危险性管理与交流。危险评定（risk assessment）：是指

39、特定的靶机体、系统或（亚）人群暴露于某一危害，考虑到有关因素固有特征和特定靶系统的特征，计算或估计预期的危险的过程，包括确定伴随的不确定性。107108二、危险度评定外源化学物危险度评价是以定量的概念，在人类接触环境危害因素后，对健康的潜在损害的程度进行估测或鉴定。危险度评定是对各种环境有害因素进行管理的重要依据，具有客观性、能定量及有预测性的特点。109危害识别：明确外源化学物对机体损害作用的存在与否危害表征：定量评定接触剂量与损害程度关系暴露评定：确定人类实际接触量和接触情况危险度表征分析：在此接触情况下对人群危险度的估计 危险度评定的内容包括四个部分*有无危害？多少可产生？实际情况？综合

40、评定？110危险度评价的目标权衡外源物(如药物、农药等)的“利”与“害” 确立安全接触水平，如食品污染、水污染等卫生标准根据危险度大小，分轻重缓急来管理和控制各种潜在危害评估危害控制或者治理的效果，以及治理后依然存在的危险度111一 、危害识别(hazard identification)是指识别具有引起机体、系统或（亚）人群固有能力的因素的有害作用的种类和性质。主要内容：危险度的定性评定主要任务确定待评化学毒物对接触者能否引起损害效应确定损害效应的性质、特点和强度化学毒物与损害效应之间是否存在因果关系112 待评化学毒物的资料 人群流行病学调查资料 动物毒理学试验资料 通过是否具有损害作用的

41、确定，可以初步确定一种外来化合物对人体造成损害的可能性、损害具体表现，以及此种损害作用的性质及特点。 鉴定的主要依据 113待评化学毒物的资料 化学结构与理化性质有关用途、使用方式和范围等方面资料在环境中的稳定性，能否发生化学反应或转化为更强或较弱的衍生物方面的资料结构活性关系（structure-activity relationship, SAR）的研究114结构活性关系(SAR)的研究一些国家的管理机关已经或者正在应用有关结构-活性关系资料作为化学物危害管理和控制的科学依据例如，美国职业安全与健康署公布的14种职业致癌原中，有8种属于芳香氨族类化合物115人群流行病学调查资料这类资料能直

42、接反映特定化学毒物与机体接触后所造成的损害作用，不像动物试验结果存在种属间外推的问题，故不确定因素较少，易于确定因果关系，在危害认定中具有决定性意义。116在职业接触人群或环境污染地区居民中进行的调查药物毒性的临床观察意外事故的原因追查对志愿人员的试验与检测资料的来源117优点：可以获得有关接触者的主观感受以及精神和心理状态方面的资料，在动物实验中无法得到118缺点：很难找到化学物质污染水平稳定，而且含有几个不同污染水平的现场环境中往往是多种有害因素同时存在，不易控制对于新合成的化学物质，因找不到接触人群而无法调查等119设计周密的人群流行病学调查资料常可为危害认定提供最有价值的科学依据分子生

43、物学标记在流行病学调查中的应用，把疾病与机体细胞内的分子改变紧密联系起来，为阐明其发生机制、探索危害的因果关系提供了有效的手段；增加了人群调查资料的可靠性，有助于减少人群之间、实验动物与人之间资料外推的不确定性120流行病学调查结果的判定标准联系的强度观察的一致性(在不同时间和地点的重现性)特异性(反应性质和强度的独特性)时间对应关系(肯定反应是发生在接触之后)生物学的一致性(plausibility)和相关性(coherence)结果的验证与类推121毒理学试验资料毒理学试验资料常被用作危险度评价的主要依据优点：可以人为地控制实验条件，排除混杂干扰因素的影响，获得比较确定的受试物与机体损害效

44、应之间的剂量反应关系和因果关系，在此基础上评价和预测对人体造成危害的可能性122动物体内试验急性毒性试验局部毒性试验蓄积毒性试验、亚慢性毒性试验慢性毒性试验致突变试验、致畸试验、长期致癌试验代谢动力学试验等123急性毒性试验：确定急性毒作用的性质、特点及毒性级别；局部毒性试验：获得待评物质对皮肤、粘膜、眼等部位的局部刺激作用和致敏作用。蓄积毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验：反映在体内的滞留情况，寻找毒作用的靶器官并确定NOAEL和LOAEL。致突变试验：检测对体细胞和生殖细胞的遗传毒性。124致畸试验：评价对胚胎的毒性长期致癌试验：诱发机体生癌的能力代谢动力学试验：明确在体内吸收、分布、

45、代谢和排泄的数据，明确时-量关系，有助于阐明毒作用机制并为其他试验提供敏感指标。125体外试验器官水平：离体器官在模拟体内生理环境中培养，观察接触有害因素后出现的各种变化。常用于对呼吸系统、中枢神经系统、肝脏、肾脏有损害作用的职业性有害因素。126细胞水平：即细胞培养法。观察接触有害因素后细胞出现的结构或功能的改变。如肺巨嗜细胞、肝细胞等。分子水平：检测接触有害因素后器官、组织及细胞中某些物质的量和质的变化。127动物实验结果外推及人时应慎重种属差异寿命长短不同剂量推导差异接触方式不同环境差异等128危害效应的分类有阈值效应 化学物质对于机体产生的一般毒效应，如引起生理生化过程的异常改变、病理

46、组织学的变化等，只有达到某一剂量水平时才能发生，低于此剂量即检测不到，属于有阈值效应，这样的化学毒物应按有阈值毒物进行评价。129无阈值效应 目前认为，化学毒物的致癌作用以及致体细胞和生殖细胞突变作用在零以上的任何剂量均可发生，即具有零阈剂量反应关系。130国际癌症研究机构（IARC）的致癌物分类标准组别 分类 对人类致癌的证据 对动物致癌性证据 1 确定人类致癌物 充分 * 2 可能人类致癌物 有限 充分 3 可疑人类致癌物 有限 有限 4 不能分类 不充分 不充分 5 非人类致癌物 无 无 * 此项无证据也不能否定分类结果 131美国环境保护局（EPA）致癌资料分级评定表人群资料 动物实验

47、资料 证据充分 证据有限 证据不足 无资料 无证据证据充分A AAAA证据有限B1B1B1B1B1证据不足B2CDDD无资料B2CDDE无证据B2CDDE注：A级为人类致癌物，B级为可能人类致癌物，C级为可疑人类致癌物，D级为对人类致癌性不能分级，E级为非人类致癌物。132二、危害表征（hazard chracterization）危害表征（Hazard Characterization）定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有的性质。133确定人类危险度中外来化合物剂量反应（效应）关系的主要依据是在参照类似人类可能接触情况下进行动物毒性试验和有关人群流行病学调查的资料。人群流

48、行病学调查资料较为可信，可直接运用于人群危险度的确定；动物毒性试验资料则必须进行外推处理，才能推论于人类。外推的方法多利用适当的数学模型。 134通过剂量反应（效应）关系的确定，主要是可以对在与人类可能接触的剂量下，人类可能受到损害的程度作出定量的估计。利用所求出的剂量反应（效应）关系，可以掌握剂量反应（效应）关系曲线的特点，是否存在阈剂量以及有关阈剂量的各种情况。 （一）剂量-反应的外推需要把动物试验数据外推到人体暴露水平的低剂量，这种外推过程在量和质上皆存在不确定性。（二）剂量的度量一般是常规使用mg/kg作为物种间的度量。（三）遗传毒性和表遗传毒性致癌物在传统上，毒理学家认为遗传毒性致癌

49、作用不存在阈值。135136（四）阈值法即安全评价法，通过评价确定待评物质不引起机体出现任何有害效应的最高剂量（NOAEL）或出现有害效应的最低剂量（LOAEL），作为基准值来评价危险人群在某种接触剂量下的危险度，并估算该物质在各种环境介质中的最高容许浓度。1371. 参考剂量（reference dose, RfD）RfD在概念上类似于每日容许摄入量（ADI），为日平均接触剂量的估计值mg/(kg.d)是指人群（包括敏感人群）在终身接触该剂量水平待评物质的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出的程度1382.不确定系数（uncertainty factor, U

50、F）即安全系数（SF），又称为外推系数（extrapolation coefficient）或转换系数（transfer coefficient）：在计算RfD时，把实验动物的NOAEL或LOAEL缩小一定倍数来校正误差，确保安全，这一缩小的倍数即不确定系数。具有保守性，可防止低估有阈值化学毒物的危害。139 RfD = NOAEL 或 LOAEL / UFs MFUFs 标准化不确定系数；MF 修正系数（modifying factor, MF）1403. 确定RfD时需要考虑的问题人群中个体敏感性的变异带来的不确定性，取10倍系数从实验动物资料外推到人的不确定性，取10倍系数141从亚慢性

51、毒性试验资料推导慢性毒性试验结果的不确定性，最大可取10倍系数当以LOAEL替代NOEAL计算RfD时，最大可取10倍系数当用于推导的资料库不完整（如受试物种太少，缺乏生殖毒性资料等），最大可取10倍系数142MF取值为10，主要考虑研究的科学性以及上面各项未能包括的不确定因素，由专家确定。当研究中的不确定因素可由Ufs予以充分估计时，MF值为1。1434. 基准剂量（benchmark dose, BMD）是一个可使化学毒物有害效应的反应率稍有升高的剂量的95可信限下限值该反应率可以人为确定，通常选择1、5或10此时RfD的计算公式为： RfD = BMD / UFs MF144基准剂量的计

52、算是通过对观察资料进行灵活的数学模型拟合,并通过应用拟合的数学模型来估计引起预定频率反应的相应剂量。在基准剂量的计算中常使用的拟合方法是最大似然法,其产生的基准剂量中心估计值也被称为基准剂量。考虑到实验误差,常用基准剂量的可信下限(经常取基准剂量95%的可信下限) 作为推算安全剂量或阈下剂量的起始点值。145优点：可靠性及准确性大大提高综合考虑了试验组数、每组实验动物数、终点观察指标观察值的离散度等对于未直接观察到NOAEL的试验结果，仍可通过计算求出BMD可以通过连续性的计量资料获得，应用范围更广146无阈值化学毒物的剂量反应关系评价这类化学毒物的致突变或致癌效应在除零而外的所有剂量均可发生

53、进行评价的关键问题是确定低剂量范围内的剂量反应关系，在此基础上预测危险人群在特定接触水平下发生癌症的危险度低剂量区的剂量反应关系曲线形式：超线性、线性、次线性等147推断范围可观察范围超线性线性次线性次线性假设的致癌剂量反应曲线148数学外推模型概率分布模型机制模型以生理学为基础的毒物动力学模型以生物学为基础的剂量反应模型149（三）暴露评定（exposure assessment）暴露评定(exposure assessment )是指评价机体、系统或（亚）人群对一种因子（和其衍生物）的评价。在明确一种外来化合物对人体可能具有损害作用及其剂量反应（效应）关系之后，必须进一步确定人类实际接触的

54、剂量以及实际接触情况。 接触情况中包括剂量、频度（即多次接触的时间间隔）和接触的持续时间等。根据这些资料，才能全面掌握人类实际接触情况与剂量，才能对危险度作出较为准确的估计。 150目的：确定危险人群接触待评化学毒物的总量并阐明接触特征，为危险度评价提供可靠的接触数据或估测值。如经此阶段认定待评化学毒物与人群无接触或虽有接触但不能引起健康危害，则危险度评价可不再向下进行。151接触评定的内容对人类实际接触此种化合物的总量进行测定与估算。人类实际接触量主要决定于此种化合物进入人类生活环境和生产环境的来源和数量，再根据化合物的理化性质进行估算。152分别测定空气、水体、土壤和食物中此种化合物的含量

55、，了解其在环境中分布的情况，有助于对人类实际接触量进行较精确估算。153掌握全体人群的实际接触情况（包括可能接触的途径，可能受到损害的人数和程度）以及人群中各种不同群体的实际接触情况。 154（四）危险度表征分析（risk characterization）*通过外源化学物对人体损害作用及其剂量-反应（效应）关系和人类实际接触量/范围确定后，以上述参数为根据，对外源化学物的危险度，即其对人群健康损害的程度作出估计。在外源化学物危险度中应包括对接触人群总体的危险度和个体危险度。可以人群对此种外源化合物损害作用的反应率或死亡率表示，例如氯乙烯致癌作用危险度为死亡率增加41/100000，以死亡率表

56、示的每日吸烟10支的危险度为1/400。 155有阈值化学毒物的危险度特征分析1.估计接触剂量达到危险水平的人数 以RfD为衡量标准。接触剂量如大于RfD，可认为出现危险的可能性较大，由此求出达到危险水平的总人数。1562.高危人群总接触量估计值(estimated exposure dose, EED)：与RfD比较，EED为来自于各条途径的化学物质总接触量如EEDRfD，出现危险的可能性小，反之则大1573.接触界限值(margin of exposure, MOE) MOE = NOAEL或LOAEL/EED 用MOE与推导RfD的UFs与MF之乘积比较，如MOE该乘积，说明出现危险的可能性小；反之，可能性大1584.危险度估计值 R = (EED/RfD) 10-6 R-发生某种健康危害的终生危险度 10-6 -与RfD相对应的可接受危险度水平 1591、计算终生超额危险度（R）R = 1 exp-(q1*(人) D) 或 R = 1 exp-(Q D)式中：R-因接触致癌物而生癌的终生概率(数值为0-1) D-个体日平均接触剂量率，单位为mg/(kg.d) q1*(人)-致癌强度指数当q1*(人) D的值小于0.01时，上面公式可简化为： R = q1* D 或 R = Q D无阈值化学毒物的危险度特征分析(致癌物的危险度特征分析）