内科学教学课件：白血病 Leukemia

1、 白血病 Leukemia目的及要求 掌握本病的临床表现、分类、FAB&WHO分型 熟悉本病的实验室检查、MICM分型 了解本病治疗原则和进展、Ph BCR-ABL PML-RAR 造血干、祖细胞的恶性克隆性疾病正常造血受抑 贫血 出血 发热 浸润 复制增强增殖失控分化障碍凋亡受阻白血病细胞 欧美则CL以CLL常见。 成人AL中以AML最多见， 儿童则以ALL较多见。 在恶性肿瘤死亡率中，白血病在男、女分别居第6位，而在35岁以下人群中居首位。 HL 3/105 NHL 19.8/105 Leukemia 12.5/105 ALL 1.6/105 CLL 4.2/105 AML 3.6/105

2、 CML 1.6/105 MM 5.9(M 7.4 F 4.7 ) /105 MDS 34/105 (30/105 70y)发病情况中国（34/105）病因和发病机制VirusRadiationChemicalsInheritanceOther kinds of hematopoietic disease 具体到某一个病人的发病原因常常不明确人类白血病的病因尚不完全清楚 Multi-hit model of leukemogenesisdifferentiation blockenhancedproliferationAML多因素多步骤打击模式+ 白血病的分类 急性 慢性Myeloid ori

3、ginLymphoid originAMLCMLALLCLL LC分化成熟程度 细胞系列 自然病程白血病细胞 原始和早期幼稚细胞 晚期幼稚和成熟细胞 病情发展 迅速 缓慢 自然病程 数月 数年AL临床表现Malignant proliferation of leukemic cells 正常造血衰竭 白血病细胞浸润 肝脾淋巴结大 CNS 代谢异常 UA LDH 凝血异常贫 血出 血发 热 急缓不一 贫血：半数以上，呈进行性加重 发热：低热：白血病本身； 高热：常提示感染 部位 出血：以出血为早期表现者40% 皮肤 粘膜出血 鼻、牙龈、月经； M3：并发DIC 致死性出血：颅内出血 肺出血AL临

4、床表现 WBC 大多数原幼细胞 Auer 裂孔现象 WBC 100%pts血片中可见原幼细胞 WBC 75%pts 血片中可见原幼细胞 正细胞性贫血有核红 血小板减少血象、血涂片检查 骨髓象 诊断AL的主要依据 多数病例有核细胞(ANC)显著增生，以LC为主 30%(FAB) LC/(ANC-NEC) 20%(WHO) LC/ANC 裂孔现象 Auer 幼红细胞 巨核细胞 低增生性AL： 增生低下(活检证实) (约10%AML) 白血病性原始细胞(LC) 形态异常，胞体大，核浆比例大 Auer 核形态异常(切迹，凹陷，分叶) 染色质多疏松，核仁明显细胞化学协助鉴别LC形态过氧化物酶(MPO)

5、苏丹黑(SBB)染色3%为阳性 AML阳性 ALL阴性萘酚AS-D氯醋酶(CE) 粒细胞阳性,M3强阳性,单核阴性。a萘酚醋酸酯酶(a-NAE) 单核细胞强阳性，且被NaF抑制； 粒细胞阳性，不被NaF抑制。糖原染色(PAS) 原幼淋成块或颗粒状阳性, 单核、巨核弥漫淡红色弱阳性。 dye L(淋) G(粒) Mo(单） MPO - -+ -+ CE - + -NSE - -+ + NaF抑制 50% 50% PAS + -+ +免疫学检查B系 CD10,CD19,CD20,s/cCD22,cCD79,C,SmIgT系 CD2,cCD3,CD4,CD5,CD8,TCR/,TCR/,粒细胞、单核

6、细胞系 MPO,CD13,CD33,CD15,CD14,CD117 红细胞系 抗血型糖蛋白巨核细胞系 CD41a,CD41b,CD42b,CD42c,CD61流式细胞学检查染色体和基因检测PMLRARA5y-OS 65%5y-OS 25%5y-OS 10%AL诊断尽力获得全面MICM资料 精确诊断 症状 （C） 体征 血象 （M） 髓象 细胞化学 免疫学 （I） 染色体 （C） 基因检测（M）CMLPh+ ALL精准分型鉴别诊断 某些感染引起的白细胞异常 传单 巨幼细胞贫血 红白血病 急性粒缺恢复期 AA vs hypo-AL ALL vs NHL-BM浸润 de novo AL vs CML

7、-BP MDS/MDS-MPN/MPN AL分型1976年FAB 协作组 (French-American-British) Br J Hematol 1976;33:451 AL形态学分型建议： 细胞形态学(Morphology)+细胞化学为主。 原始细胞30%ANC 标志着现代白血病诊断和分型的开端。1985年修订FAB分型标准 1991年进一步完善(M0)Ann Intern Med 1985;103:620 骨髓非红系有核细胞计数（NEC)指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞计数） M0 -急性髓细胞白血病微分化型 M1 -急性粒细胞白血病未

8、分化型 M2 -急性粒细胞白血病部分分化型 M3 - Acute Promyelocytic leukemia M4 - Acute Myelomonocytic leukemia M5 - Acute Monoblastic leukemia M6 - Acute Erythroleukemia M7 - Acute Megakaryoblastic leukemiaFAB classification of AML&ALL L1 - Small cells(D12m); represents 25-30% L2 - Large and heterogeneous cells, repres

9、ents 70% of cases L3 - Large and homogeneous cells and cytoplasmic vacuolization; represents 1-2% of adult cases 占AML3%5%，AL2%； 1987年Lee首次提出；1991年被FAB采纳； 常见于成人，以全血少多见； 骨髓原始细胞30% 中等大小，无分化迹象； POX、SB、CE阴性或3%；NANE、PAS可阳性； 原始细胞至少表达一种髓系抗原MPO、CD13、CD33、CD117； CD34、CD38、HLA-DR+； T/B特异性抗原阴性； 血小板抗原阴性。AML-M0 急

10、性髓细胞白血病微分化型 M1 急性粒细胞白血病未分化型 骨髓中原始粒细胞90(NEC) POX阳性率 3M2 急性粒细胞白血病部分分化型 M2a 骨髓中30%原粒细胞(NEC)90， 其他粒细胞10，单核细胞20。 M2b 骨髓中原始及早幼粒细胞增多， 以异常中幼粒细胞增生为主，有明显的核浆 发育不平衡，常有核仁，此类细胞 30。M3 骨髓中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主， 30(NEC)，胞核扭曲、折叠，胞浆明显颗粒， 柴梱状Auer小体M3a 粗颗粒型 嗜苯胺兰颗粒粗大，密集甚或融合。M3b 细颗粒型 嗜苯胺兰颗粒密集而细小。M4 粒单核细胞同时异常增生，红、巨核两系受抑。M4a 以原

11、始和早幼粒细胞增生为主， 原幼单和单核细胞20(NEC)。M4b 原幼单核细胞增生为主， 原始和早幼粒细胞20(NEC)。M4c 原始细胞即具粒系又具单核细胞系形态 特征细胞 30(NEC)。M4Eo 除上述特征外，含粗大而园的嗜酸颗粒及着色较深的嗜碱性颗粒的嗜酸性粒细胞5(NEC)。M5a 未分化型 骨髓原始单核细胞80(NEC) 。M5b 部分分化型(NEC) 骨髓中原始和幼稚单核细胞 30， 原单核细胞80。M6（红白血病） 骨髓中红细胞系50，且常有形态学异常，骨髓原始粒细胞(或原幼单核细胞) 30(NEC)M7外周血原巨核(小巨核)细胞； 骨髓原巨核细胞30(NEC)； 由组化电镜或

12、单克隆抗体证实： 血小板抗原+ 血小板MPO+ 常干抽，骨髓细胞少 活检有原始和巨核细胞增多，网状纤维增加。 L1 - Small cells(D12m); represents 25-30% L2 - Large and heterogeneous cells, represents 70% of cases L3 - Large and homogeneous cells cytoplasmic vacuolization; represents 1-2% of adult cases FAB ALLMICM MICM白血病的治疗支持治疗 紧急处理高白细胞血症 防治感染 改善贫血 Hb80

13、g/L 防治出血 Plt20*109/L 肿瘤溶解综合征的处理 纠正电解质及酸硷平衡 DIC防治 维持营养 高蛋白、高热量、易消化规范化治疗分型分层治疗个体化治疗整体治疗抗白血病治疗 化疗 诱导缓解治疗 缓解后治疗 (巩固 维持) CNSL防治诱导分化凋亡治疗分子靶向治疗造血干细胞移植（HSCT） 紧急处理高白细胞血症 WBC100*109/L Leukostasis 白细胞瘀滞 易发生肺、颅内LC瘀滞和肿瘤溶解综合症 呼吸窘迫低氧血症 脑缺血缺氧脑水肿 脑出血 病理学显示白血病血栓梗死与出血并存 早期死亡率，髓外白血病 诱导治疗前先降WBC治疗： 单采术+预治疗 AML HU 1.52.5g

14、/6h*6 ALL DXM 10mg/m2 高白APL单采风险较大,不能降低病死率,不推荐Tummor Lysis Syndrome (TLS) 高钾低钙高磷酸, 尿酸肾病易尿闭。 处理: 充分水化 3000ml/m2.d; intravenous (2 L/m2 day) 强制利尿 150ml/m2/h (Lasix 40-60mg/d) 碱化尿液 Allopurine 100 mg tid Rasburicase 液体量=基本入量(35-40ml/kg)1500ml/m2/d+异常丢失 （发热时加量,心肝肾不佳时减量）呕吐的预防高效止吐方案 阿瑞吡坦 125mg po d1；80mg po

15、 d2,3； 5-HT3受体拮抗剂 DXM 12mg d1； 8mg d24,po/iv； 劳拉西泮(氯羟去甲安定) 0.52mg q46h d14 po/iv/舌下含服防治感染严格消毒:病房紫外线 30min qd;皮肤2%碘酒2遍、75%酒精3遍嗽口 NS 1.5%H2O2 2.5%NaHCO3 0.05%洗必泰 0.5%Metronidazol、口泰、口灵坐浴 1:2000 洗必泰坐浴、全身擦洗、浸泡30min 1:5000 高锰酸钾坐浴清除肠道病菌 Norfloxacin SMZco 0.96 bid 氟康唑 泊沙康唑 无环尿苷 0.2 q5h 10d; 5mg/kg iv tid 7

16、d 伐昔洛韦有感染灶(溃疡)时：3.0% H2O2局部处理 双料喉风散外涂 2%Lidocaine含嗽止痛 早期 足量 广谱 联合 静脉输注CNS表现的处理 头痛 呕吐 精神异常 病理征阳性 警惕 CNSL 颅内LC瘀滞症 (leukostasis) 颅内出血 感染 先行CT/MRI除外出血,同时纠正凝血和输注Plt腰穿+鞘注 每周两次三联鞘注,待症状消失、CSF结果阴性后给予每周一次鞘注*46次；酌情局部放疗。 NCCN不建议对初诊无CNSL表现的患者进行常规腰穿检查；除非初诊时WBC100*109/L或M4 M5 CNS-L： 脑脊液压力高，WBC0.01109/L 蛋白质（0.45g/L

17、） 糖定量减少 涂片可找到白血病细胞诱导缓解治疗 目的 尽快降低肿瘤负荷，恢复正常造血CR LC 10101012降至108109 更快更深的CR， CR持续时间越长，治愈希望越大； CR3年以上,RP率10%； 5年以上, 5%； 一般要在1疗程内、 至多2疗程CR； 复发者力争再次诱导， 延长生存。白血病的症状和体征消失;外周血ANC1.5109/L，Plt100109/L，分类无LC;骨髓原粒型+型(原单+幼单或原淋+幼淋)5%，M3型中原始粒+早幼粒5%; 红细胞及巨核细胞系正常;无髓外白血病理想CR 免疫学、遗传学标志均消失。 缓解后治疗 CR后体内 MRD 残留109以下的LC 目

18、的 清除MRD，防复发，阻耐药，延生存。 缓解后治疗： AML 巩固 APL维持治疗 AML维持治疗不增加RFS ALL 巩固 维持 CNSL防治 基本原则 大剂量 联合 HSCT 强度以达骨髓抑制为标准治 疗 ALL：VP VDLP VDCLP HD-MTX/L-ASP 化疗 AML：IA DA HA MAE HD-Ara-c 维甲酸 M3治疗 砷剂 ATO 化疗 诱导缓解治疗缓解后：巩固治疗维持治疗 CNSL防治 Ph+ ALL TKI+化疗诱导分化治疗1986年我国上海血液学研究所率先应用全反式维甲酸（ATRA）治疗APL获得成功。80%以上患者可以完全缓解，但短期内容易复发。 ATRA

19、成为APL诱导缓解治疗的首选药物。副反应： 皮肤黏膜干燥、脱屑、阴囊皮炎 骨关节痛 肝功能异常 高WBC 维甲酸综合征（RAS） 颅高压综合征 高组织胺血症诱导凋亡治疗 三氧化二砷(As2O3)是砒霜中的有效成分之一。 上世纪末,我国开始使用As2O3治疗APL取得巨大成功。 我国SFDA于1999年批准As2O3注射液用于临床； FDA于2000年批准As2O3作为复发APL二线治疗药物。 临床表明,As2O3在治疗APL中疗效确切, 且未见明显毒性， 使APL成为第一种基本可以被治愈的AML。 诱导凋亡。 患者接受超大剂量化疗和/或放疗的预处理， 以最大限度地杀灭残存的LC。 通过移植造血

20、干细胞来重建造血及免疫功能 异基因免疫活性细胞抗白血病效应（GVL）造血干细胞移植化疗疗效取决于1 病人特点：年龄、心肝肾肺糖代谢、两口三道 2 瘤细胞特性 原发病情况：类型、负荷、浸润 3 化疗方案 4 支持疗法5 医师的高度责任感 6 患方意愿 经济能力 患者意志 化疗前注意事项预 后不治疗则生存3月 c-ALL c-AML a-ALL a-AML CR(%) 90 70 80 7090 6080 5y-OS(%) 92.3 60 5y-DFS(%) 8085 50 3040 30401-9岁前B-ALLAPL老年及继发性白血病预后较差。预后最好5y-OS 65%5y-OS 25%5y-O

21、S 10%Survival and cure trends for ALL 中位年龄45-50岁，MF 起病缓慢,常见左上腹胀满/食欲不振, 疲乏 消瘦 低热 多汗 体征：脾大90%(30%50%巨脾),10%40%肝大,LN大罕见 少见表现：脾梗塞 出血 阴茎异常勃起,反应性尿崩症 WBC明显增多,以中性中 晚 杆为主,嗜酸、嗜碱粒增多； 原始细胞10%； NAP活性减低或阴性 骨髓极活,G为主,无明显病态造血，原始细胞10%；E B增多 95% Ph(+)且BCR-ABL(+)；5%CML患者Ph-、BCR-ABL+ LDH UACML-CP 慢性髓系白血病 慢粒9ABL q34 q11BCR22 q34Ph q11 t (9;22) (q34;q11)Ph CHROMOSONE BCR-ABL P210 TK活性CML，AP有以下一项或以上即可诊断 外周血或骨髓中原始细胞10，20% 外周血嗜碱粒细胞20% 与治疗无关的持续性血小板减少或治疗无效的持续性血小板增多(1000109/L ) 进行性脾肿大和白