口腔粘膜粘附给药系统

1、口腔粘膜粘附给药系统(上海医药工业研究院华康药用辅料应用技术开发公司，上海600437)摘要：本文对口腔粘膜粘附给药系统这一新型给药系统从口腔粘膜的结构与分类、粘膜粘附的理论及影响因素、处方的设计、剂型、质量评价等方面作了介绍关键词：口腔粘膜，粘附聚合物，给药系统近年来，粘膜粘附给药的研究越来越引起人们的兴趣，因为它具有优于常规给药的特点【1】：延长了药物在给药部位的滞留时间，使制剂与粘膜密切接触，并能控制药物的释放；给药局部化，通过改变局部粘膜的性质，促进药物的吸收，提高生物利用度。给药部位有口腔粘膜、鼻腔粘膜、眼粘膜、直肠粘膜以及阴道粘膜等。口腔粘膜粘附给药系统作为其中一种，除了具有粘膜粘

2、附给药的一般特点，还具有：(1)用药方便，去除容易，病人更易接受；(2)能防止胃肠液对药物的降解作用，避免肝脏的首过效应，可用于多肽、蛋白质类药物的给药；(3)抗机械刺激性强，更新修复快，适用于片剂、贴剂、软膏等多种剂型的应用；(4)既可以局部用药，也可以发挥全身给药作用；(5)透过性比皮肤好等优点。本文从口腔粘膜的结构与分类、粘膜粘附的理论及影响因素、处方的设计、剂型、质量评价等方面对口腔粘膜粘附给药系统进行综述。1口腔粘膜的结构及分类【2】口腔粘膜由上皮和结缔组织组成，其结缔组织称为固有层，上皮和固有层之间为基膜。口腔粘膜主要分为两类：齿龈、硬腭等部位的粘膜称作咀嚼粘膜，为角化上皮组织；口

3、颊、软腭、舌下和口腔底部等部位的粘膜称作衬覆粘膜，为非角化上皮组织。其中齿龈、舌下和口颊的粘膜是最常用的3个给药部位，而口颊粘膜给药后受口腔运动影响小，适用于粘附缓释给药。2粘膜粘附的机制及影响因素【3】一般认为粘附的形成由两个步骤构成：首先是粘附材料与粘膜表面粘液密切接触，聚合物润湿后膨胀，通过界面两相分子链之间相互扩散或穿插，在界面之间形成次级化学键，主要为范德华力、疏水键、氢键等，使两者紧密粘合在一起。粘附材料与粘液上皮细胞间紧密粘合在一起的状态，就称为粘膜粘附(mucoadhesion)，也称生物粘附(bioadhesion)。解释粘附机制的理论主要有下面5种：润湿理论(wetting

4、 theory)，扩散理论(diffusion theory)，电性作用理论(electronic theory)，断离理论(fracture theory)，吸附理论(adsorption theory)。一般把润湿、扩散和电性理论结合起来可以比较好的阐明粘附的形成过程。在粘附的形成过程中，粘液起到连接粘附材料与粘膜的作用，其主要组分为糖蛋白。凡是能使糖蛋白的结构、电荷等发生改变的因素，都会对粘附性产生影响。另外粘性的强弱与粘附材料的理化性质包括分子量和分子构象、交联度、电荷、用量以及pH等密切相关。3 处方的设计对用于口腔局部治疗的药物，和易被胃肠液降解或有肝脏首过效应的药物(包括多肽类)

5、，口腔粘膜粘附给药是一条既方便又能起到缓释作用的给药途径。表1例举了一些研究中的药物。31 粘附聚合物的选择常用的粘附聚合物按结构分为以下几类：(1)聚丙烯酸类，包括聚丙烯酸(PAA)、卡波姆(Car-bopo1)、Polycarbophil等；(2)纤维素类，包括羟丙纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羧甲纤维素钠(CMCNa)、羟乙纤维素等；(3)胶类，包括瓜耳胶、苍耳胶等；(4)其它类，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、脱乙酰壳多糖(chitosan)、藻酸盐(alginate)等。文献中提到的常用的粘附聚合物见表l。在处方中往往是几种粘性材料联合使用，可以优势互补

6、，获得最佳的粘性效果。以研究较多的HPC与Carbopol 934P为例【4,7,14,20】。由于HPC粘性较弱，水溶性较好，而Carbopol 934P粘性强，膨胀度大，两者结合可以使制剂保持适中的粘性和膨胀性。表1 口腔粘膜粘附制剂分类药物名称粘附材料剂型参考文献激素类丙酸倍氯米松HPC粉剂4曲安奈德HPC、CP934双层片4泼尼松龙凡士林，CP934软膏5镇痛药丁丙诺啡交链CP934贴剂6磷酸可特因CP907贴剂7局麻药利多卡因HPC、CP934多层片8消炎镇痛药苄达明罗望子胶（tamarind gum）片剂9抗菌药甲硝唑CP934、HPMC片剂10抗真菌药咪康唑PAA、改性淀粉片剂1

7、1克霉唑HPMC、CP974片剂12心血管药硝酸异山梨酯PVP、PVA贴剂13盐酸维拉帕米HPC、CP934多层片14盐酸地尔硫卓PVP K30、CP934片剂15硝苯地平藻酸盐、MC片剂16盐酸肼酞嗪CP934、CMC多层片17卡托普利CP941、HPMC片剂18硝酸甘油HPMC片剂19蛋白质多肽类胰岛素HPC、CP934核心片20普罗瑞林贴剂21降钙素溶液22干扰素a-2MC溶液23注:CP代表卡波姆（Carbopol）。3.2 促透剂的应用一般认为用于皮肤的促透剂也可以用于口腔粘膜。透皮促进剂的研究报道很多，但对口腔粘膜的研究相对较少。Gandhi等【24】以水杨酸为模型药物，研究了脱氧

8、胆酸钠和十二烷基硫酸钠的促透机制。认为对于亲水性或脂不溶性药物，其促透机制主要是由于上皮细胞的膨胀，增加了细胞间的空隙，使细胞间的蛋白质变性或伸展，减弱了细胞间桥粒的连接作用，从而打开了一个极性通道。另外用药后一定时间，口腔粘膜能否恢复到原来的状态是评价促透剂安全性的重要因素。此外，处方中一般还要加入矫味剂、pH 调节剂、增溶剂等，对于多肽和蛋白质类药物，可加入酶抑制剂，来增加其稳定性等。4 剂型4.1片剂由表1可见，片剂是口腔粘附制剂中使用最广泛的剂型，包括单层片、双层片、核心片等。单层片是将药物与粘附材料等直接混合均匀，经过一定的工艺过程压制而成，工艺简单，但不能保证单向释药。而双层片可使

9、药物向口腔局部释药，从而减少药物向其它部位的流失。通过口颊粘膜给药起全身作用时多采用核心片的形式，其组成包括含有药物的片芯，片芯周围含有粘附材料的周边层以及周边层上面不含粘附材料的顶层。4.2贴剂与膜剂与透皮给药系统相似，一般由背衬层、药物储库、限速膜和粘贴层构成。考虑到病人对于口腔给药的顺应性，贴剂与膜剂要大小厚度适中，有一定的柔韧性。4.3 软膏剂其应用不如片剂或贴剂广泛。以Orabase为例：这种基质是把果胶和CMCNa分散于聚乙烯和矿物油中。它可以在口腔内保留15150 min。加入药物后治疗口腔溃疡。4.4 粉剂为了减轻固体或半固体对炎症粘膜直接接触引起的疼痛，制备了丙酸倍氯米松的粉

10、剂【4】。把药物与HPC的粉末混合后，装入胶囊中，用一种特殊的喷射装置“Publizer”把粉末喷到病灶部位，释放药物。4.5 国内外上市品种国内上市的品种有上海信谊药厂(1990年)研制的硝酸甘油控释口颊片；泰州微生物化学制药厂(1 993年)研制成功的甲硝唑口腔粘贴片等。国外上市品种见表2。表2 国外上市的口腔粘膜粘附制剂商品名通用名用途参考文献Aftach tablets曲安奈德口疮性口炎4Susadtin tablets硝酸甘油心绞痛19Buccostem tablets马来酸丙氯拉嗪止吐安定药19Salcoatpowder spray丙酸倍氯米松口疮性口炎45 粘膜粘附制剂的质量评价

11、5.1 生物粘附强度测定【1】测定粘附力的方法很多，但没有统一的标准。多数是测定粘附聚合物与粘膜组织的抗张强度和剪切强度。另外还有Wilhelmy plate的方法，荧光探针技术等。5.2 药物的粘膜透过性评价文献报道的粘膜材料有：兔、猪、狗、牛的口颊粘膜、仓鼠颊囊、鸡嗉囊膜等。体外扩散装置包括Franz、Valia-Chien扩散池、两室流通扩散池等。由于口颊粘膜是生物组织，其生理状态可能影响到药物的吸收，所以最好选用能较长时间地保持粘膜活性的缓冲液。Imbert等发现猪口颊粘膜的活性在KrebsRinger缓冲液中比磷酸盐缓冲液中维持的时间要长。5.3 体内研究口腔局部释药的制剂【12】，

12、可将其粘贴于口腔粘膜上，在预定的时间内测定口腔唾液的药物浓度，来研究药物的释放规律。对于起全身作用的制剂，可采用以下的方法：(1)直接测定体液的药物浓度【17,18】；(2)测定体液中药物代谢产物的浓度【8,21】；(3)剩余量法【26】；(4)生理效应法【20】等。综上所述，口腔粘膜粘附给药在治疗口腔疾病中已显示出很大的优越性，有不少产品上市。但能起全身作用的缓释制剂，上市的品种不多，正在进行深入研究。为了增加药物的粘膜透过性，有报道将脂质体、微球等作为药物的载体，以增加药物的吸收。Sveinsson【27】等采用溶剂蒸发法制备了曲安奈德的脂质体，体外实验表明其经仓鼠颊膜的吸收明显增加。Vyas【28】等制备了硝酸异山梨酯的生物粘附淀粉微球，颊膜给药后血药浓度显著提高，且12 h保持稳定。一些公司也正在进行这方面的研究和开发。美国的Theratech释药公司【29】将其口腔粘膜片的专利技术用于胰高血糖素促胰岛素(GLP-1)小分子肽的研究，并与礼莱公司合作开发肽类药物口腔粘膜释药系统。美国3M释药公司也在进行这方面的深入研究。随着研究的不断深入，会有更多更好的产品上市。今后的研究除了要进一步开发新的粘膜粘附高分