胰岛素受体非肽小分子激动剂的研究

1、胰岛素受体非肽小分子冲动剂的研究【摘要】已创造一些非肽小分子物质可模拟胰岛素的作用激活胰岛素受体介导的信号转导通路，为开拓新型抗糖尿病药物提供了新的计谋。该文综述了比年来国表里胰岛素受体非肽小分子冲动剂方面的研究希望，讨论了从中药中挑选胰岛素受体非肽小分子冲动剂的远景。【关键词】胰岛素受体；非肽小分子冲动剂；中药糖尿病是最常见的内排泄疾玻随着消费生长、生存程度进步及生齿寿命的延伸，糖尿病发病率敏捷增长，已成为环球性医学困难。如今，全部1型糖尿病患者和口服糖尿病药物不克不及操纵血糖程度的2型糖尿病患者都必要接纳胰岛素治疗。但是，胰岛素是一个多肽分子，口服会被消化而丧失活性，而依靠注射举行治疗，给

2、患者带来极大的未便和痛楚。因此，探求可以口服的非肽小分子胰岛素冲动剂便备受存眷。我国的中药资源富厚，中药治疗糖尿病的汗青久长，开拓并有用利用具有抗糖尿病作用的中药，从中挑选提取胰岛素受体非肽小分子冲动剂，对我国医药奇迹意义庞大。1胰岛素受体非肽小分子冲动剂的研究意义糖尿病一样平常分为1型糖尿病和2型糖尿玻1型糖尿病通常是由于胰岛细胞排泄胰岛素本领落落而导致胰岛素缺乏所致；2型糖尿病的病因非常庞大，迄今尚不完全明晰，一样平常以为是由于胰岛细胞排泄胰岛素本领落落和骨骼饥脂肪及肝等靶构造对胰岛素的敏感性落落所导致的胰岛素对抗。胰岛素通过与细胞膜上的特异性受体结合而发挥其普及的生理成效。胰岛素受体ir

3、是异源四聚体跨膜糖卵白，由两个胞外亚基和两个跨膜的亚基构成。亚基上有胰岛素结合位点，亚基上有酪氨酸激酶布局域。胰岛素与亚基的结合，使受体自身磷酸化并激活亚基上的酪氨酸激酶活性，启动胰岛素信号通路。胰岛素受体酪氨酸激酶irtk反式磷酸化胰岛素受体底物irs卵白1-4，sh、gab1等信号分子，这些分子能与其他含有sh2布局域的信号蛋鹤产生特异作用，导致卑劣信号分子如3-磷酸脂酰肌醇激酶pi3k的激活。胰岛素与ir的结合是胰岛素信号通路的起始环节。基因敲除证实白ir在代谢调治和生长操纵上的紧张作用。ir成效缺陷将导致胰岛素对抗。早在20世纪8090年代一系列研究创造，与康健比较相比，2型糖尿病患者

4、和模子动物的骨骼饥肝及脂肪构造中胰岛素信号体系非常，包罗ir数量下调、irtk活性低落、受体介导的irs磷酸化程度以及pi3k活性低落等1。irtk的激活是胰岛素信号通路的第一环节和关键步调，因此，加强irtk活性原那么上可落服或缓解差异范例的2型糖尿病患者靶构造的胰岛素信号通路停滞。对付1型糖尿病患者，加强irtk活性的治疗将有助于淘汰乃至免去患者对外源胰岛素的依靠。因此，对胰岛素受体非肽小分子冲动剂的研究甚为紧张。2胰岛素受体非肽小分子冲动剂的研究近况胰岛素是ir的天然冲动剂，与ir结合能直接激活irtk。如今，全部1型糖尿病患者和口服糖尿病药物不克不及操纵血糖程度的2型糖尿病患者都必要接

5、纳胰岛素治疗。但是，胰岛素是一个多肽分子，口服会被消化而丧失活性，而依靠注射举行治疗，给患者带来极大的未便和痛楚。并且，恒久利用胰岛素大概导致体重增长、高胰岛素血症、严峻的胰岛素对抗等副作用。因此，探求可以口服的非肽小分子胰岛素冲动剂备受存眷，但是不停没有获得打破性效果。直到1999年，erk研究室在国际权力巨子刊物?siene?报道了一个有胰岛素样作用的小分子化合物：脱甲基酯化苯醌b-1(deethylasterriquinneb-1)或daq-b12，简称l-783,281。该物质来自一种真菌，可激活irtk，启动胰岛素信号体系。l-783,281与胰岛素有加性作用，不与胰岛素竞争结合受体

6、。它大概是通过直接激活ir胞内亚基上的酪氨酸激酶活性来起作用的，而不像胰岛素是通过与亚基结合来激活irtk。口服l-783,281使2型糖尿病小鼠血糖明显低落。l-783,281能低落代谢综合征模子小鼠的空腹胰岛素程度，但是不改进其糖耐量非常3。l-783,281的一个雷同物被称为化合物2表现相似的性子46。2001年，telik公司的研究小组在糖尿病范畴的知名刊物?diabetes?上报道了别的一个差异的非肽小分子ir冲动剂tlk169987。tlk16998单独作用不克不及激活irtk，但在胰岛素存在的环境下，tlk16998能明显加强ir和irs磷酸化程度、pi3k活性和glut转位。链

7、脲菌素糖尿病小鼠以30g/kg的剂量腹腔注射tlk16998，4h后的血糖程度低落28%。l-783,281和tlk16998大概都是通过作用于受体亚基激活irtk，但是作用位点和机理差异8。l-783,281能直接激活irtk，表示胰岛素模拟物(ieti)的特点；tlk16998加强irtk的作用依靠胰岛素的存在，表示ir增敏剂sensitizer性子。l-783,281能激活ht-ir485-599细胞ir的自身磷酸化，该细胞表达缺失突变的ir而不克不及对胰岛素举行相应，而tlk1699那么无作用。但是，在十四烷酰法波醋酸酯tpa处置惩罚的细胞中，tlk1699能明显逆转受损的胰岛素刺激的

8、受体磷酸化，l-783,281那么无效。l-783,281和tlk16998是如今公然报道且研究比力深化的、被确证的ir冲动剂，它们通过特异性地作用于ir，模拟胰岛素的生理成效，或加强ir对胰岛素的敏感性。别的有些被称为胰岛素雷同物或胰岛素增敏剂量的物质，如ptp1b的按捺剂、过氧化物酶体增殖物激活受体ppar的冲动剂等，是通过间接方法起作用，并不直接作用于ir。别的，比来提早在internet公然的一篇报道称，韩国首尔大学的一个研究小组从中药凌霄中创造一些三萜类化合物具有ir冲动剂特性，此中熊果酸g7活性最强，在50g/l时具有胰岛素模拟物特性，在1g/l时具有胰岛素受体增敏特性9。这一研究

9、提示激活irtk大概是部门中药抗糖尿病的药理学机制。由于糖尿病特殊是2型糖尿病病因学机制非常庞大，创造更多的作用机制差异的ir非肽小分子冲动剂，对付2型糖尿病的治疗具有紧张意义。另一方面，阐发已有的抗糖尿病药物如中药中大概存在的具有差异作用机理的ir冲动剂，将为抗糖尿病药理学研究增加新的内容。3在中药中挑选胰岛素受体非肽小分子冲动剂的远景辽阔中药是我国得天独厚的天然化合物宝库，其布局多样性是合成化合物所无法相比的。中药治疗糖尿病(古称消渴病)汗青久长，并积聚了富厚的履历，有大量的文献报道。周鲁等10网络了271剂疗效确切的糖尿病中药复方，包罗221味中药；赵繁华等11网络的518个糖尿病处方中

10、用药一百余味；范益军等12网络的糖尿病中药到达五百余种之多。恒久积聚的中药处方和药理学研究为进一步展现中药抗糖尿病的分子机制提供了基矗对中药复方、单味药或有用身分抗糖尿病中药的药理学研究展现中药治疗糖尿病的作用机制包罗：促进胰岛细胞排泄胰岛素本领，进步血清胰岛素程度；作用于受体或受体后程度，增长ir数量或进步其亲和力；按捺胰岛素拮抗激素如胰高血糖素等的排泄；促使四周构造及靶器官对糖的利用；扫除自由基及抗脂质过氧化历程作用等。冯世良等13用世良落糖散(组方：穿心莲、天花粉、西洋参、红花、黄芪、生地黄、葛根、麦冬、番石榴等)治疗11例2型糖尿病患者，效果表现患者空腹血糖明显落落，胰岛素敏感性指数显

11、着升高。熊曼琪等14报道加味桃仁承气汤(组方：黄芪、大黄、桃仁、桂枝、芒硝、生地黄等)对胰岛素对抗大鼠模子可显着低落空腹血糖，进步胰岛素敏感指数，进步底子的和胰岛素刺激的大鼠脂肪细胞葡萄糖氧化本领，以为加味桃仁承气汤大概通过改正ir缺陷和外周构造的敏感性产生治疗作用。朱良争等15自拟糖脂片(水蛭、桃仁、生大黄、黄连构成)对63例2型糖尿病患者通例治疗表白该制剂可使胰岛素对抗指数落落(p0.01)，胰岛素敏感性指数上升。黄冬梅等16接纳补肾通脉方(组方：黄芪、何首乌、肉苁蓉、丹参、三七、生地等)对高脂饲料诱导的大鼠肌肉和脂肪构造在胰岛素刺激后的ir和irs-l的酪氨酸磷酸化程度及其变革举行检测，

12、效果表现，该方能有用改进ir和irs-1的酪氨酸磷酸化程度，从而改进肌肉和脂肪构造中胰岛素信号转导。刘永玉等用大黄治疗2型糖尿病大鼠模子，治疗4周后，血清胰岛素程度低落，而ir最大结协力显着高于比较组，说明大黄可以通过对ir的作用改进胰岛素对抗。白红艳等17的实行表现，葛根提取物对糖尿病大鼠的胰岛素对抗有显着改进作用，推测其作用机制亦大概是通过上调irs-1的表达来实现。中药身分庞大，大多数抗糖尿病中药的作用机制和有用身分尚不明晰，在分子程度研究其作用靶点的报道甚少。但是上述已有的药理学研究效果提示，部门中药大概是通过作用于ir和受体近端信号分子而发挥作用，但是必要进一步的实行证据。上海药物研

13、究所胡立宏等从传统中草药挑选到胰岛素信号通路的负调治因子ptp1b的按捺剂，创造几种新布局范例的二十多个活性化合物，包罗一些活性很强的新化合物18。对此中的两类化合物(三萜酸和对苯醌)正在举行构效干系研究表白中药中大概含有富厚的调治胰岛素信号通路的小分子化合物。因此，针对胰岛素信号通路创立高通量的挑选模子，可望从中药中挑选到作用靶点明白的有用身分。本实行室按照胰岛素信号通路创立了stat5靶控的陈诉基因细胞模子，并用该模子对五十多种抗糖尿病中药的提取物举行ir冲动剂的挑选，得到了一些活性较强的候选组分。通过对这些组分的进一步活性跟踪，大概展现部门中药抗糖尿病药理的分子机制，推进中药当代化，同时

14、也为糖尿病药物研究和开拓提供先导化合物的研究。【参考文献】1sestig,federii,hriball,etal.defetsftheinsulinreeptrsubstrate(irs)systeinhuanetablidisrdersj.fasebj,2001,15(12)：2099.2zhangb,saliturg,szalkskid,etal.disveryfasallleuleinsulinietiithantidiabetiativityiniej.siene,284(5416):974.3velliquettera,friedanje,shaj,etal.therapeutia

15、tinsfaninsulinreeptrativatrandanvelperxiseprliferatr-ativatedreeptrgaaagnistinthespntaneuslyhypertensivebeseratdelfetablisyndrex.jj.pharalexpther,2022,314(1):422.6strskiz,liz,szalkskid,etal.sall-leuleinsulinietiredueshyperglyeiaandbesityinanngenetiusedelftype2diabetesj.endrinlgy,2022,145(11)：5259.7a

16、nhevp,gldfineid,khanskira,etal.anvelsallleulethatdiretlysensitizestheinsulinreeptrinvitrandinvivj.diabetes,2001,50(4):824.8li,yungrenjf,anhevp,etal.sallleuleinsulinreeptrativatrsptentiateinsulinatinininsulin-resistantellsj.diabetes,2001,50(10):2323.9seungheejung,yunjungha,eunkyungshi,etal.insulin-ie

17、tiandinsulin-sensitizingativitiesfapentaylitriterpenidinsulinreeptrativatr.bihej.j,(2022)iediatepubliatin.10周鲁，周晓芳，付超，等.271首治疗糖尿病中药复方用药纪律研究j.新中医，2022，36(11)：40.11赵繁华，易元琼，李永强，等.518个糖尿病处方统计阐发j.云南中医学院学报，1997，202：20.12范益军，王贵学，欧阳克清,等.2型糖尿病天然产物库的高通量制备j.四川大学学报(天然科学版)，2022，42(3)：636.13冯世良，高斌，白淑英，等.应用胰岛素敏感性指数研究中药对2型糖尿病人胰岛素对抗的作用j.中医杂志，1997，38(2)：100.14熊曼琪.加味桃核承气汤对2型糖尿病大鼠胰岛素对抗的影响j.中国中西医结合杂志，1997，17(3)：165.15朱良争，钟家宝，徐蓉绢.落脂片改进2型糖尿病胰岛素对抗的临床不雅察j.新中医，1999,31(4)：13.16黄冬梅，陆付耳，黄光英.补