二节免疫耐受机制课件

1、免疫耐受免疫耐受免疫耐受中枢耐受外周耐受中枢耐受（central tolerance）是指在胚胎期及出生后T与B细胞发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。定义免疫耐受中枢耐受外周耐受中枢耐受（central toler中枢耐受机制阴性选择 未成熟的T与B细胞在胸腺与骨髓中的发育过程中，其TCR及BCR分别与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子或自身抗原呈高亲合力结合，则启动凋亡程序，引发阴性选择，即克隆清除。中枢耐受机制阴性选择 未成熟的T与B细胞在胸腺T细胞 当T细胞在胸腺微环境中发育，编码TCR的V区基因片段发生随机重排，会产生识别自身抗原的TCR，发育至表达功能性抗原识别受体（

2、TCR-CD3）阶段，与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子复合物结合，启动凋亡程序被清除而发生阴性选择。B细胞 B细胞发育到不成熟B细胞阶段，其细胞表达mIgM-Ig/Ig BCR复合物，当它们在骨髓及末梢中与自身抗原呈高亲和力结合时，亦被克隆消除。T细胞 当T细胞在胸腺微环境中发育，编码TCR的T细胞的分化发育发育过程： 双阴性细胞（DN,CD4-CD8-） 双阳性细胞（DP，TCR+CD4+CD8+） 阳性选择（获得MHC限制性） 和阴性选择（获得自身耐受） 成熟的单阳性细胞(CD4T和CD8T细胞）T、 B细胞的分化发育T细胞的分化发育发育过程： T、 B细胞的分化发育阳性选

3、择：DP细胞TCR与胸腺皮质上皮细胞表面的MHCI/II类分子以适当亲和力结合，分化为CD8/CD4的SP细胞；不能结合或高亲和力结合的DP细胞发生凋亡。阴性选择: 能与DC或M提呈的自身肽/MHC复合物高亲和力结合的SP细胞，发生凋亡；而不能识别自身抗原的SP细胞则发育成熟。阳性选择：DP细胞TCR与胸腺皮质上皮细胞表面的MHCI/I克隆清除克隆清除（clonal deletion）是指在具有不同特异性TCR的淋巴细胞群体中，对某一种特定抗原起反应的淋巴细胞克隆被排除或丢失，这在自身免疫耐受的形成中可能是最重要的机制。克隆清除克隆清除（clonal deletion）是指在具有第二节免疫耐受

4、机制课件阳性和阴性选择胸腺微环境基质细胞缺陷 阴性选择障碍自身免疫病，如重症肌无力。阳性和阴性选择胸腺微环境基质细胞缺陷 阴性选择障碍自身免第二节免疫耐受机制课件诱导胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原1、普遍存在的自身抗原(ubiquitous self-antigen) 体内各组织细胞普遍存在，亦表达于胸腺及骨髓基质细胞，诱导克隆消除。2、组织特异抗原 部分内分泌相关蛋白，如胰岛素及甲状腺球蛋白，可表达于胸腺髓质区上皮细胞，亦可在胸腺髓质上皮细胞的表达，从而发生针对组织特异性抗原T细胞克隆的消除。 若AIRE基因缺陷，这些蛋白不能在胸腺髓质上皮细胞表达，相应自身反应性T细胞可能逃逸阴性选择而进入

5、外周血，可引起多器官特异自身免疫病，在临床上表现为多种内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良症。诱导胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原1、普遍存在的自身抗原(u除部分内分泌相关蛋白外，其他组织特异性抗原，并不在胸腺及骨髓基质细胞表达，对这些组织特异性自身抗原应答的T及B细胞克隆不被消除，它们发育成熟，输至外周。 某些自身抗原在胸腺和骨髓基质细胞表面表达水平太低或与TCR/BCR的亲和力低，也可导致相应自身应答性T、B细胞逃脱阴性选择。 在外周耐受机制的控制之下，这些自身应答性T、B细胞正常情况下处于克隆无能或克隆不活化状态。但这些自身应答性T及B细胞有致自身免疫病潜在危险。第二节免疫耐受机制课件二、外

6、周耐受外周耐受：在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。产生机制：克隆清除与免疫忽视 克隆无能及不活化 免疫调节细胞的作用 细胞因子的作用 信号转导障碍与免疫耐受 免疫隔离部位的抗原二、外周耐受外周耐受：在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇1.克隆清除与免疫忽视（自身抗原）对外周组织特异性自身抗原应答的T细胞及B细胞克隆，在外周免疫器官及组织中，有机会接触自身抗原。 1）克隆清除：自身应答性T细胞对组织特异自身抗原具有高亲和力，且这种组织特异自身抗原浓度高，可经APC提呈，但此类未经活化的APC表达的辅助刺激分子很少，不能提供第二信号，致此类被自身抗原活化的T细胞

7、发生凋亡，引起克隆清除。（抗原浓度高+无辅助信号克隆清除）1.克隆清除与免疫忽视（自身抗原）对外周组织特异性自身抗2）免疫忽视：自身应答性T细胞对组织特异自身抗原的亲和力低，或这类自身抗原浓度很低，虽经活化的APC提呈，因缺乏第一信号，不足以活化相应的初始T细胞，这种自身应答T细胞克隆与相应组织特异抗原并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生，称为免疫忽视（immunological ignorance）。 （抗原浓度低免疫忽视）2）免疫忽视：自身应答性T细胞对组织特异自身抗原的亲和力低，在自然情况下，这些免疫忽视的自身应答性T细胞，会因感染的病原体与自身抗原的分子模拟作用，诱导免疫应答，产

8、生效应T细胞，伤害相应自身组织细胞。随感染的控制及消失，这种自身应答细胞又恢复到静止的免疫忽视状态。将免疫忽视细胞以适宜量的自身抗原刺激，仍可致免疫正应答第二节免疫耐受机制课件克隆无能也称为克隆失活（clonal anergy）。淋巴细胞的活化需要两种或两种以上的信号，除T、B细胞膜上的抗原受体同抗原多肽-MHC分子复合物结合作为第一信号外，还需要包括细胞表面粘附分子相互作用的协同刺激信号和细胞因子信号。否则， T、B细胞仍不能被激活，而是处于无应答状态，即克隆无能状态。（第一信号+无第二信号克隆无能）无能细胞凋亡克隆清除在IL-2提供下，进行克隆扩增自身免疫病2.克隆无能及不活化克隆无能也称

9、为克隆失活（clonal anergy）。淋巴细自身应答B细胞外周组织特异抗体浓度适宜时，虽能活化自身应答细胞，但细胞不活化，不能提供细胞扩增及分化所需细胞因子，细胞呈免疫无能状态。（外来可溶性抗原-聚体=单体B细胞不活化细胞无能及细胞消除）（外来可溶性抗原+B细胞克隆高频突变自身应答克隆免疫耐受）免疫耐受易致细胞凋亡、克隆清除，维持时间短免疫忽视病原感染时，Th细胞被旁路激活，致自 身免疫病自身应答B细胞免疫耐受易致细胞凋亡、克隆清除，维持时间短 自然产生Treg细胞+胞间接触 产生TGF-等细胞因子， 后天诱导非自然4产生Treg细胞 抑制Th1细胞及CTL功能（瘤型麻风患者体内呈优势活化

10、的Treg细胞抑制Th1细胞应答抑制迟发型变态反应不能杀菌及抑菌病情加重）3.免疫调节细胞的作用 自然产生Treg细胞+胞间接触 产生4.细胞因子的作用 外周淋巴器官中初始的T及B细胞，在未遇到外来抗原前，由于对自身抗原的低应答，T及B细胞分别在IL-7及B细胞活化因子（B-cell-activating factor，BAFF）刺激下，得以存活，并进行有限的增值，维持外周淋巴细胞的库容。例子：BAFF转基因小鼠中，由于分泌过多的BAFF，自身反应性B细胞增值超越生理限度，易导致自身免疫病（如：抗dsDNA Ab、类风湿因子、肾炎伴免疫复合物沉积）。 在人自身免疫病（如系统性红斑狼疮SLE、类

11、风湿关节炎、Sjogrens 综合症）中，其血清BAFF水平与疾病严重程度相关。4.细胞因子的作用 外周淋巴器官中初始的T及B细胞5.信号转导障碍与免疫耐受 在T及B细胞的活化过程中，活化信号经信号转导途径最终活化转录因子，启动相应基因，使细胞增值并分化，表达功能。此功能受负信号分子反馈调控。如果这些负调控分子表达不足或者缺陷，则会破坏免疫耐受，致自身免疫病。以下分子的表达不足，均容易导致自身免疫病。上游分子（可调控下游的负调控分子）:Lyn、CD5。PTEN（一种磷酸酶）负调控分子：CTLA-4 、PD-1。5.信号转导障碍与免疫耐受 在T及B细胞的活化过（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答免疫隔离部位：体内移植同种异型抗原的组织不诱导应答，移植物不被排斥的部位。主要包括：脑，眼的前房部位，胎盘产生原因1.生理障碍 免疫隔离部位细胞不能进入淋巴循环和血液循环，免疫效应细胞不能进入免疫隔离部位2.抑制性细胞因子TGF-及Th2类细胞因子抑制Th1类细胞功能3.PD-1的负调控作用（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答生