2021年肝硬化终末期患者的治疗和管理(全文)

1、2021 年肝硬化终末期患者的治疗和管理（全文）肝硬化是各类慢性肝病发展到肝弥漫性纤维化、假小叶形成的病理阶段， 代偿期无显著临床症状，失代偿期表现为门静脉高压和肝功能严重损伤， 可并且发腹水、食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病、肝肾综合征等 1 。终末期肝病指各种原因肝损伤所致的肝病晚期阶段 2“肝硬化终末期的概念与年中国肝衰竭诊疗指南3中“慢性肝衰竭的定义相似：在肝硬化基础上肝功能逐渐衰退所引起的以反复腹水和 /或肝性脑病等为主要表现的慢性肝脏失代偿。因此，肝硬化终末期通常指的是肝硬化失代偿期 所致的慢性肝衰竭，其病死率高，预后极差，为人类健康带来沉重负担。1、肝硬化终末期患者的病因治疗即使进

2、展至肝硬化终末期，病因治疗仍然非常重要，特别是乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗和酒精性肝病患者，严格戒酒可以降低疾病进展风险和提高患者生存率。我国慢性乙型肝炎防治指南（年版）4 建议：关于于失代偿期肝硬化者只要乙型肝炎表面抗原阳性，即使血液中检测不到 也建议抗病毒治疗推荐应用恩替卡韦和替诺福韦酯，禁用干扰素研究5 ， 接受抗病毒治疗的失代偿期肝硬化患者比未接受治疗患者的 5 年无移植存活率显著提高（vs.）。许多失代偿期肝硬化患者经过规律抗病毒治疗甚至逆转进入“再代偿期。研究6表明，终末期肝病模型）评分 的患者使用核苷类似物进程中可能出现乳酸酸中毒， 因而需要关于这部分患者进行密切监测。我国丙型

3、肝炎防治指南（年版）7 建议：如果没有影响其生存时间的其他严重并且发症，失代偿期肝硬化患者应即刻开始抗病毒治疗，但 禁用蛋白酶克制剂和干扰素。抗病毒治疗方案可以选择： 来迪派韦/索磷布韦或索磷布韦/维帕他韦联合利巴韦林 周，如果患者有利巴韦林禁忌或无法耐受利巴韦林，则疗程延长至 周。我国自身免疫性肝炎诊断和治疗共识（ 8议：自身免疫性肝炎导致失代偿期肝硬化的患者，如疾病仍处于活动期如血清转氨酶、胆红 素和 升高，可尝试口服糖皮质激素，疾病好转后快速减至57.5维持部分患者可回到代偿期并且得到长期缓解； 肝硬化时布地奈德失去肝脏首过效应的优势，并且可能增加门静脉系统血栓形成， 不建议用于肝硬化患

4、者；硫唑嘌呤具有骨髓克制毒性，不建议用于失代偿 期肝硬化患者。2、肝硬化终末期患者的管理肝硬化门静脉高压相关并且发症的防治原则在本期其他文章中有详细阐述。本文关于肝硬化终末期相关于特殊并且发症的管理进行介绍。难治性肝硬化腹水的管理（46 （、0 1 0 l，腹水无应答（4 0.8 ）或复发（已经控制的腹水周内复发，程度最少增长级）；或利尿药物相关不良反映或并且发症难以控制 9 。难治性肝硬化腹水除了合理限盐和使用利尿剂外，其主要治疗方法为：腹腔穿刺大量放液。难治性肝硬化腹水患者早期 可显著降低 再住院率及 病死率10。 同时补充人血白蛋白可减少循环功能障碍及肾损伤的发生。 1 受体激动剂米多君

5、在 治疗中预防循环功能障碍与人血白蛋白一样有效，但与更高的病死率相关 1 1 。经颈静脉肝内门体分流术。 无效的难治性肝硬化腹水TIPS 治疗。TIPS 可有效降低门静脉压力、改善全身血流动力学和有效循环血量、增加肾脏血流灌注。近期研究 12表明，TIPS最4 周就能促进盐和水的排泄，但有些 个月后才能达到腹水完全缓解，最终可有效控制 77.6% 患者的腹水，中位生存期为 49.6 个月，远高于 LVP患者。与裸支架相比，聚四氟乙烯覆膜支架可以防止新的内膜增生导致支架狭窄和血栓形成。在放置 TIPS 后，肝性脑病的发生率在 小口径支架可减少肝性脑病的发生13 。肝移植关于于C 级肝硬化合并且难

6、治性腹水患者应优先考虑肝移植。低钠血症的管理肝硬化患者的低钠血症定义为血清钠浓度低于 。一项欧洲的研究14纳入了 例肝硬化患者，发现 的肝硬化患者血清钠低于的肝硬化患者血清钠低于的肝化患者血清钠低于。低血容量性低钠血症在肝硬化患者中较为少见，是由于过度使用利尿剂或胃肠道失水所致，治疗需要停用利尿剂 并且用生理盐水增加血容量。高容量低钠血症在肝硬化患者中更为多见，是 由于内脏血管扩张导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统和抗利尿激素等代偿机制的激活，引起水与钠不成比例的潴留所致，治疗首先 需要限制液体入量小于。单独限制液体往往疗效欠佳，需要考虑其他治疗方法 1 5 ：纠正低钾血症。补充的

7、钾离子进入细胞，使得细胞内钠交换到细胞外，从而升高血清钠水平。输注白蛋白近期一项多中心随机开放临床试验 16肝硬化腹水患者分为呋塞米联合螺内酯的标准治疗组和标准治疗 个月时白蛋白组低钠血症的发生率低于标准治疗组，且长期使用白蛋白可延 长失代偿期肝硬化患者的总生存期。输注高渗盐水失代偿期肝硬化患者应用高渗盐水可减轻低钠血症， 但会加重腹水和水肿，应仅限于极少数有危及生命并且发症或预计数天内行 肝移植的严重低钠血症患者。血清钠浓度每天增加不应超过 8避免增加脑桥中央髓鞘溶解的风险。使用血管加压素受体拮抗剂。血管加压素 受体的选择性拮抗剂经过克制肾脏集合管关于水的重吸收而改善低钠血症。美国食品药品监

8、督管 理局（FA）已批准托伐普坦治疗严重高容量和等容量低钠血症，用于抗利 内的短期研究中得到证实，长期使用时不管可以改善血清钠浓度和腹水控制，但与标准药物治疗相比全因死亡率更高 17。）肝移植。 肝移植是根治肝硬化终末期低钠血症的唯一方法。鉴于移植18 。肝肺综合征的管理肝肺综合征（HPS ）是指慢性肝病、门静脉高压或先天性门体静脉分流导致的肺内血管扩张引起的氧合异常1 的慢性病毒性肝炎患者报告 有HPS的肝硬化患者和 的布加综合征患者报告有 HPS。HPS 患者起病隐匿，最常见的症状为呼吸困难和发绀，通常直立位更为严 重，仰卧位减轻。脉搏血氧仪可用于成人 HPS的筛查，外周血氧饱和度 的患者

9、应行动脉血气分析；正常呼吸时血气分析中氧分压（ PaO 2） 低于或肺泡动脉氧分压差（PA-aO2）， 需要进一步检查。关于比增强超声心动图是检测肺内血管扩张最有用的方法外周静脉注射含微泡盐水，右心房显影后期内左心房出现微泡浑浊，表明微泡经过异常扩张的肺内血管床。外周静脉注射 锝标记的大颗粒云集白蛋白进行肺扫描是一种潜在的替代诊断方法，可用 于量化有严重低氧血症患者的分流程度或评估 HPS预后，但其关于HPS 的诊断准确性仍不确定。HPS 的治疗囊括19：长期氧疗是治疗严重低氧血症 HPS 最常推荐的方法，但其关于生存率的影响仍有待进一步评估。TIPS可以降低门静脉压力，但可能经过加重高动力循

10、环增强肺内血管舒张。肝移植肝移植是治疗 HPS 的唯一有效方法。年，美国器官共享联合网络建议给患有严重HPS（PaO260）患者的初始 评分增加 分这一举措显著提高了HPS 患者肝移植后5 年生存率年7 月日国家卫生健康委员会发布了中国人体器官分配与共享基本原则和核心政策20，建议给予严重 HPS（PaO 260）患者的 评分增加特例评分 分。肝硬化心肌病的管理（CCM 指在没有其他已知心脏疾病的情况下肝硬化引起的常1CCM 起病隐匿，初期无鲜明症状，晚期可发生心力衰竭。心肌收缩功能障碍判断标准为静息状况下左心室射血分数 % 功能障碍。心肌应变成像中左心室整体纵向应变的测量有助于评估静息收缩功

11、能障碍。在收缩功能正常的情况下，舒张功能障碍可能是 CCM 的早期表现，诊断一般根据近期美国超声心动图学会指南 2 1/ 2.8 ；左心房容积指数34 2CCM QTc CCM 尚无特效治疗药物，当患者出现心功能衰竭应注意控制容量负荷， 强心苷类药物往往疗效欠佳，血压不高时慎用利尿剂、禁用血管扩张剂。肝移植可能有助于缓解 CCM 病情，改善其远期的心脏收缩和舒张功能及电生理异常22。3、人工肝支持系统2424表明，急性肝衰竭也可从人工肝治疗中获益。但人工肝往往难以逆转肝硬化终末期病情进展，多作为肝移植前的桥接治疗。我国非生物型人工肝治疗肝衰竭指南（年版）25指出肝硬化末期相关的人工肝治疗适应证

12、囊括： 各种原因导致的肝衰竭早、中期，PTA 介于 20 40 ；(2) 终末期肝病肝移植术前等待期、肝移植术后发生排异反映、移植肝处于无功能期。人工肝的治疗时机在国内外尚未有统一共识，主要取决于人工肝的用途： 关于于利用人工肝作为肝移植过渡的患者，需要把握与肝移植的恰当衔接， 既往有研究表明，经过人工肝治疗将 分以下之后进行肝移植患者的远期生存率高于直接肝移植患者 26；关于于利用人工肝改善机体的内环境、使肝细胞再生及肝功能恢复的患者，要求肝脏有一定的功 能基础，故治疗时机不易过晚。4、细胞治疗肝硬化终末期患者的细胞治疗主要囊括肝细胞移植和干细胞移植。与肝移植相比，细胞治疗创伤小、治疗费用低

13、、可反复多次进行，为肝硬化终末期患者的治疗带来新的希望，但在广泛应用于临床前尚有许多关键问题需要解决。肝硬化终末期患者细胞治疗的来源及临床疗效目前肝细胞移植多来源于肝移植的边缘供体，肝细胞质量欠佳，移植效果 不理想。胎肝细胞具有良好再生分化能力，且免疫原性弱，但来源受限且 存在伦理问题。受限于细胞来源和操作技术，肝细胞移植的临床进展非常 的病历仅有 20 多例。一般认为，与遗传代谢性肝病和急性肝衰竭相比，肝硬化终末期进行肝细胞移植效果较差 2 7 。干细胞是一类具备自我更新和多向分化潜能的细胞。间充质干细胞）、造血干细胞（HSC）、胚胎干细胞、诱导多能干细胞在特定条HSC 的基础与临床研究较为

14、充分， 胚胎干细胞、诱导多能干细胞由于伦理问题和致癌风险等限制了临床应用。MSC 是一种多能干细胞，可以从骨髓、脐带、胎盘、脂肪、牙髓等获得， 易于分离扩增，且免疫原性低。研究 2 8 - 2 9 表明，MSC 可以改善失代偿期肝硬化患者的短期肝功能，长期疗效方面则有不同的结论：一项自体骨髓 治疗酒精性肝硬化的多中心随机关于照期临床试验 30显示，6 个月时干细胞治疗组肝组织胶原含量显著减少，（CTP） 评分显著改善；但另一项自体骨髓 治疗乙型肝炎所致肝功能衰竭的配关于研究29显示，192周的随访中干细胞治疗组和关于照组病死率无显著 差异。HSC HSC 关于终末期肝病的长期疗效也有不同的结论

15、：一项研究 3 1给予终末期肝病患者粒细胞集落刺激（G-CSF 后分离扩增部分分化并且自体回输 HSC 1 年生存率显著提高；但另一项随机关于照期临床试验 3 2将代偿期肝硬化患者分为G-CSF HSC 输注组、G-CSF 3 评分随时间的变化趋势没有差异。肝硬化终末期患者细胞治疗的适应证、时机及挑战目前肝硬化终末期患者细胞治疗的适应证与和时机并且未达成共识。已发表的临床研究多为小样本量、非随机关于照研究，且在研究关于象选取、细胞来源和处理、移植途径、移植细胞量及频率、疗效评估方法等方面存在很大异质性。为取得肝硬化终末期细胞治疗高等级的临床证据，需进一步开展大规模、多中心、随机关于照临床研究。

16、肝细胞移植在临床推广的主要挑战在于如何获得高质量细胞来源、标准化 5、肝移植年成功完成第1 例人肝移植手术。目前肝移植已经1 % % ，是急慢性肝衰竭最有效的治疗方式 3 3 - 3 5 。肝硬化终末期患者肝移植的适应证成人肝移植评估指南3 6指出：严重的急性或晚期慢性肝脏疾病 ,经内科治疗已经达到极限的患者适合行肝移植；肝硬化患者一旦出现腹水、食管胃底静脉曲张出血、肝 性脑病或 评分 分，应当考虑肝移植评估。会的肝移植临床实践指南37指出 评分可有效反映移植前患者病情并且可用于器官分配，分的终末期肝病患者推荐进行肝移植。年中华医学会器官移植学分会中国肝移植受者选择与术前评估技术规矩 3 8 指出，终末期肝硬化是肝移植的主要指征。肝硬化终末期患者肝移植的时机肝移植的时机至关重要，肝硬化终末期患者需要在危及生命的全身并且发症风险。研究3 9 评分能够准确地预测等待供肝名单上的慢性3 9 分的患者个月病死率为 1.9 ， 分的患者个月病死率为 评分高的患者应优先接受肝评分为标准，合并且肝肺综合征、早期肝细胞癌、原发性高草酸尿症、家族性淀粉样多神经病变等患者需适当增加器官分配的优先权 4 0 。失代偿期乙型肝炎肝硬化患者应