老年性痴呆发病机理与其防治课件

1、老年性痴呆发病机理与其防治老年性痴呆发病机理与其防治老年性痴呆发病机理与其防治每年的9月21日是“世界老年痴呆日” 2020/11/142老年性痴呆发病机理与其防治老年性痴呆发病机理与其防治老年性痴每年的9月21日是“世界老年痴呆日” 2020/11/142每年的9月21日是2020/11/1422001年主题是：诊断痴呆：有效帮助的第一步。 2002年主题是：衰老还是疾病，正确认识老年痴呆。2003年主题是：携手互助，直面老年性痴呆。2004年主题是：关注痴呆，刻不容缓。 2005年主题是：行动改变未来2006年主题是：关爱健康、防治痴呆2007年主题是：正确认识老年痴呆症，关爱老年人、 防

2、治痴呆病2008年主题是：医患互助，默契配合2009年主题是：诊断痴呆，早行动早受益2010年主题是： 痴呆！是时候行动了! 2011年主题是： 认识痴呆，不懈努力2020/11/1432001年主题是：诊断痴呆：有效帮助的第一步。 2020/1 2011年9月为首个“全球阿尔茨海默病月”(World Alzheimers Month)。相关网址为：/wam/wam.asp。2020/11/144 2011年9月为首个“全球阿尔茨海默病月”(Wor英国前首相玛格丽特撒切尔 2020/11/145英国前首相玛格丽特撒切尔 2020/11/145 “我总以为母亲永远不会老去，她是铁打的、坚不可摧的

3、。她的记忆力曾经如同高效数据库，能随口说出几年前的经济统计数据，不用查阅任何资料。实在难以想象曾经睿智能干的母亲已患上痴呆症。” 卡罗尔撒切尔 2020/11/146 “我总以为母亲永远不会老去，她是铁打的、坚不可里根的最大遗产：全球关注老年痴呆症 2020/11/147里根的最大遗产：全球关注老年痴呆症 2020/11/147 “里根为战胜老年痴呆症做出两项最大贡献，一是极大地提高了公众对这种病的认识，二是使人们勇于公开谈论这种疾病。老年痴呆症过去是一种许多人羞于启齿的病症，里根的勇气鼓舞了成千上万的病患。” 美国老年痴呆症协会 资深副主席凯恩2020/11/148 “里根为战胜老年痴呆症做

4、出两项最大贡献，一是一、什么是老年性痴呆症 老年性痴呆症又称阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD )，是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。2020/11/149一、什么是老年性痴呆症2020/11/149 德国精神科医生、神经病理学家Alois Alzheimer2020/11/1410 德国精神科医生、神经病理学家Alois Alz二、阿尔茨海默病发病率伴随着老龄化社会的到来，阿尔茨海默的发病率呈现逐年上升趋势美国Alzheimer病协会资料显示，AD己成为继心脏病、癌症和中风之后第四位死因2020/11/1411二、阿尔茨海默病发病率伴随着老

5、龄化社会的到来，阿尔茨海默的发 我国老年痴呆症患者数量已达600多万，并正以每20年翻一番的速度递增。 全球每7秒钟就有一个人被确诊为AD。 全世界65岁以上人口中有5000多万人患有不同种类的痴呆症。据预测，到2020年痴呆症病人的总数将翻番，2050年患AD病人过亿。 在美国，直接或间接用于护理阿尔茨海默氏病患者的费用已达到 1000 亿美元。根据阿尔茨海默氏病协会统计，平均每个 AD 患者一生的开支约为 174,000 美元。 2020/11/1412 我国老年痴呆症患者数量已达600多万，并正以每 国际阿尔茨海默病协会公布2010年世界阿尔茨海默病报告指出： 2010年痴呆症相关费用总

6、计6040美元，在全球范围的国内生产总值 (GDP) 中占1%左右。其中70%费用发生在西欧和北美。如果有关痴呆症的卫生保健是一个国家的话，则为世界第十八大经济大国。如果它是一个公司，则是世界上年收益最大的公司，超过沃尔玛（4140亿美元）。 全球阿尔茨海默病2011年报告显示，及早诊断对健康、经济和社会有益处。报告指出：为痴呆症相关长期护理费用日益上涨而担心的各政府须“用于当下，省在今后”。该报告根据经济分析评估预测，及早诊断可以为高收入国家每位患者节省净费用多达10,000美元。2020/11/1413 国际阿尔茨海默病协会公布2010年世界阿尔茨老年痴呆正逐渐年轻化， 提前十年！ 用脑过

7、度导致记忆认知障碍压力太大。 慢性病提前 2020/11/1414老年痴呆正逐渐年轻化， 用脑过度导三、AD的临床表现 痴呆的临床表现包括认知损害症状、非认知性神经精神症状及体征和社会生活功能减退方面。 2020/11/1415三、AD的临床表现2020/11/1415早期阿尔茨海默氏病很难想起近期的事情和谈话很难记住月份或星期失去财务管理的能力置身于社交环境之外，或对之表示冷漠做饭和购物变得越来越困难判断力差难于作出明智的决定容易遗失物品视空间辨认障碍2020/11/1416早期阿尔茨海默氏病2020/11/1416中期阿尔茨海默氏病行为出现问题 易怒、多疑、反应过度和偏执狂 神志恍惚 反复

8、提问题或口中总是念念有词 进食困难 夜猫子（即晚上不知疲倦、兴奋异常） 失禁 惧怕洗澡 聚集收藏物品 幻觉性行为异常 暴力行为 从需要别人帮助选择衣服和提醒自己更换衣服，发展到需要有人帮助穿 衣服 从需要别人提醒照料自己，到需要有人帮助洗澡、服药、刷牙、上卫生 间等 语言表达和理解更加困难 空间方位感应问题（例如无法把桌子摆好） 丧失阅读、写作和计算能力 失去协调能力 需要每周七天，每天 24 小时的不间断监护 有时会无法辨认家人和朋友2020/11/1417中期阿尔茨海默氏病2020/11/1417晚期阿尔茨海默氏病不能沟通不能辨认人、地方和物体不能自己照料自己丧失行走的能力丧失微笑的能力肌

9、肉可能萎缩吞咽可能困难可能发生痉挛体重下降大部分时间用于睡眠可能表现出需要吮吸物品失禁2020/11/1418晚期阿尔茨海默氏病2020/11/1418四、AD的诊断 痴呆的诊断可以采取三个步骤:确定痴呆诊断;判断痴呆程度;与非痴呆鉴别。 国际上通用的痴呆诊断标准是美国精神病学会修证的精神病的诊断和统计手册第四版(DSM-,1994)和世界卫生组织颁布的国际疾病分类 2020/11/1419四、AD的诊断2020/11/1419ICD(世界卫生组织国际疾病分类)-10痴呆诊断标准A痴呆的证据及严重程度(1)学习新东西发生障碍，严重者对以往的事情回忆有障碍，损害的内容可以是词语或非词语部分。不仅

10、是根据患者的主诉，而且通过客观检查作出上述障碍评价。并根据下列标准分为轻、中和重度损害 轻度:记忆涉及日常生活，但仍能独立生活，主要影响近期记忆，远期记忆 可以受或不受影响中度:较严重的记忆障碍，已影响到患者的独立生活，可伴有括约肌功能障碍重度:严重的记忆障碍，完全需他人照顾，有明显的括约肌功能障碍(2)通过病史及神经心理检查证实智能衰退，思维和判断受影响轻度:其智能障碍影响到患者的日常生活，但患者仍能独立生活，完成复杂任 务有明显障碍中度:智能障碍影响到患者的独立生活能力，需他人照顾，对任何事物完全缺 乏兴趣重度:完全依赖他人照顾B出现上述功能障碍过程中，不伴意识障碍，且不发生于谵妄时C可伴

11、有情感、社会行为和主动性障碍D临床诊断出现记忆和(或)智能障碍至少持续6个月以上。出现下列皮质损害的体征时更支持诊断，如:失语、失认、失用。CT、MRI、SPECT和PET等影像学出现相应的改变2020/11/1420ICD(世界卫生组织国际疾病分类)-10痴呆诊断标准2020美国精神病学会第四版精神病的诊断和统计手册（DSM-R）中老年性痴呆诊断的标准A认知功能障碍表现在以下两个方面(1)记忆力障碍(包括短期和长期记忆力障碍)短期记忆障碍:表现为基础记忆障碍，通过数字广度测验至少3位数字表现为辅 助记忆障碍，间隔5分钟后不能复述3个词或3件物品名称长期记忆障碍:表现可以是不能回忆本人的经历或

12、一些常识(2)认知功能损害至少具备下列一项失语:除经典的各类失语症外，还包括找词困难，表现为缺乏名词和动词的空洞 语言;类比性命名困难，表现在1分钟内能说出动物的名称数，痴呆病人常少于 10个，且常有重复失用:包括观念运动性失用失认:包括视觉和触觉失认抽象思维或判断力损害:包括计划、组织、程序及思维能力损害B上述两类认知功能障碍明显干扰职业和社交活动，或与个人以往相比明显减退C不只是发生于谵妄的病程之中D上述损害不能用其他精神及情感性疾病来解释2020/11/1421美国精神病学会第四版精神病的诊断和统计手册（DSM-R中国精神疾病分类方案与诊断标准(CCMD-3)阿尔茨海默病诊断标准(1)阿

13、尔茨海默(Alzheimer)病(老年性痴呆)症状标准符合器质性精神障碍的诊断标准全面性智能损害无突然的卒中样发作，疾病早期无局灶性神经系统损害的体征无临床或特殊检查提示智能损害是由其他躯体或脑的疾病所致下列特征可支持诊断，但不是必备条件:A.高级皮层功能受损，可有失语、失认或失用;B.淡漠、缺乏主动性活动，或易激惹和社交行为失控;C.晚期重症病例可能出现帕金森症状和癫痫发作;D.躯体、神经系统，或实验室检查证明有脑萎缩尸解或神经病理学检查有助于确诊严重标准:日常生活和社会功能明显受损病程标准:起病缓慢，病情发展虽可暂停，但难以逆转排除标准:排除脑血管病等其他脑器质性病变所致智能损害、抑郁症等

14、精神障碍所致的假性痴呆、精神发育迟滞，或老年人良性健忘症2020/11/1422中国精神疾病分类方案与诊断标准(CCMD-3)阿尔茨海默病诊(2)阿尔茨海默病，老年前期型(阿尔茨海默病痴呆，老年前 期型)诊断标准符合阿尔茨海默病的诊断标准，发病年龄小于65岁有颞叶、顶叶，或额叶受损的证据，除记忆损害外，可较早产生失语(遗忘性或感觉性)、失写、失读、失算，或失用等症状发病较急，呈进行性发展(3)阿尔茨海拱病，老年型(阿尔茨海默病痴呆，老年型)诊断标准符合阿尔茨海默病的诊断标准，发病在65岁以后以记忆损害为主的全面智能损害潜隐起病，呈非常缓慢的进行性发展2020/11/1423(2)阿尔茨海默病，

15、老年前期型(阿尔茨海默病痴呆，老年前20(4)阿尔茨海默病，非典型或混合型(阿尔茨海默病痴呆，非典型或混合型)符合阿尔茨海默病的诊断标准临床表现不典型，如65岁以后起病却具有老年前期型临床特征或同时符合脑血管病所致痴呆的诊断标准，但又难以作出并列诊断者，可使用本编码(5)其他或待分类的阿尔茨海默病(待分类阿尔茨海默病痴呆)阿尔茨海默病无法确定为哪一型时用本编码2020/11/1424(4)阿尔茨海默病，非典型或混合型(阿尔茨海默病痴呆，非典型中文版简易智能状态检查（MMSE）姓名 性别 年龄 文化程度 编号 序列号 得分总分 痴呆：无，有（轻、中、重）MCI：无，有 正确 1 错误 0指导语

16、现在问你几个问题，大多数问题很容易回答。看看你的注意力、 记忆力和计算力如何，年龄大了，记忆力和注意力差一些，我尽 量讲慢一点，请你努力正确回答。定向 现在问你几个问题 （1）今年的年份？ （2）现在是什么季节？ （3）今天是几号？ （4）今天是星期几？ （5）现在是几月份？ （6）你能告诉我现在我们在哪里？例如，现在我们在哪个省，市？ （7）你住在什么区（县）？ （8）你住在什么街道（胡同名或乡镇名）？ （9）我们现在是第几楼？ （0）这儿是什么地方（地址、门牌号）？ 2020/11/1425中文版简易智能状态检查（MMSE）2020/11/1425识记现在我说三件东西的名称，在我讲完之后，

17、请你重复说一 遍，请您好好记住这三件东西，因为等一下要再问您（请 仔细说清楚，每样东西一秒钟）三种东西是：皮球、国旗、树木，请您把这三样东西说一 遍（以第一次答案记分） （1）皮球 （2）国旗 （3）树木 现在请您从减去，然后从所得的数再减去，如此 一直计算下去，把每一个答案告诉我，直到我说“停”为止 （若错了，但下一次答案都是对的，那么只记一次错误） （4）1007（93） （5）937（86） （6）867（79） （7）797（=72） （18）72-7（=65） 停止！或不能计算者测倒背数：524372020/11/1426识记现在我说三件东西的名称，在我讲完之后，请你重复说一 回忆

18、现在请您告诉我，刚才让您记住的三件东西的三样东西是什么？ （19）皮球 (20) 国旗 （21）树木语言 （22）（访问员：拿出你的手表） 请问这是什么？ (23)(拿出你的铅笔) 请问这是什么？ （24）现在我要说一句话，请清楚地重复一遍，这句话是“四十四 只石狮子”（只许说一遍，只要正确，咬字清楚的才记1分） （25）（访问员：把写有“闭上您的眼睛”大字的卡片交给受访者）请照着 这卡片所写的去做（如果他闭上眼睛记1分） （访问员：说下面一段话，并给他一张空白纸，不要重复说明，也不要示范） 请用右手拿纸，再用双手把纸对折，然后将纸放在你的大腿上。 （26）用右手拿纸 （27）把纸对折 （28

19、）放在您的大腿上 （29）请您说一句完整的意义的句子（句子必须有主语，动词） (30)(访问员：把卡片交给受访者)这是一张图，请你在同一张纸上照样把它画出来，（对：两个五边形的图案，交叉形成个小四边形）。 2020/11/1427回忆 现在请您告诉我，刚才让您记住的三件东西的三样东西 总分范围为0-30分。分界值以下为有认知功能缺陷或符合痴呆诊断，分界值以上为正常。近年及过去多数文献报道，将异常标准定为24分。MMSE 18-23分为轻度痴呆 16-17分为中度痴呆 15分为重度痴呆。 MMSE是最具影响认知障碍筛选及确诊工具之一。用时短（1次检查5-10min）方法简便，易于推广。已被广泛用

20、于认知功能研究综合检查用具的组成部分。 2020/11/1428 总分范围为0-30分。分界值以下为有认知功能缺3与非痴呆鉴别 在痴呆的鉴别诊断中，首先要做的很关键的一步是把痴呆与其他认知疾病区分开。其中，痴呆早期与正常老年人认知改变(良性衰老性健忘)、抑郁或谵妄的鉴别是老年病科常见的棘手的诊断问题，很容易把它们错误地诊断为痴呆。智能与智力 智能或智力行为是“指一个人进行一种有目的动作、合理的思维、有效的应付环境的综合精神能力” 认知功能包括感知觉、记忆、注意、语言、思维、意识、结构运用以及高级执行功能(如计划、组织及程序)、定向力和自知力等。2020/11/14293与非痴呆鉴别2020/1

21、1/1429老年认知功能障碍 老年认知功能障碍(CognitiveImpairment)，一般分为三种： 第一种即增龄相关记忆障碍(AAMI)，亦随年龄增长出现的记忆减退，一般属良性，界定标准为记忆商MQl00分，简易智力状态检查量表MMSE结果正常(2830分)。第二种即轻度认知障碍(MCI)，其界定标准是MMSE2427分，记忆商MQl00分，每年约5%10%可转化为AD，因而可视之为痴呆前期状态。第三种即老年期及老年前期严重的认知障碍，亦即老年期痴呆。老年期痴呆主要为老年性痴呆(又称阿尔茨海默病，AlzheimersDisease,AD)与血管性痴呆(VascularDementia,V

22、D) 2020/11/1430老年认知功能障碍2020/11/1430 与年龄相关记忆损害的鉴别 良性记忆障碍见于正常老年人的记忆减退，是一种常见现象，又称老年良性记忆障碍或老年生理性记忆减退。记忆减退是老年人的正常衰老性认知改变，也是痴呆的首发症状和核心症状，在老年人群中的发生率很高。 2020/11/1431 与年龄相关记忆损害的鉴别2020/11/1431良性老年性遗忘与老年痴呆的鉴别 良性老年性遗忘 老年性痴呆发病机理 是生理性增龄过程 是脑部病理性过程 病程 非进行性病程 进行性病程主要症状 记忆力减退(主观) 还有智力障碍定向力障碍 无 有社会活动障碍 无 有人格改变 无 有幻觉和

23、妄想 无 有自知力 良好 有障碍2020/11/1432良性老年性遗忘与老年痴呆的鉴别2020/11/1432年龄相关记忆损害(AAMl)标准(1)年龄在50岁以上。(2)主诉(下列的日常生活多因记忆下降而出现障碍):不能想起人名或放物品的地方;不能想起学到的语言和工作;不能想起电话号码或邮编;说过的话不能立即重复;记忆损害的进展缓慢。 (3)关于最近的记忆损害标准:记忆测验的成绩在年轻成人所得平均值的一个标准差(SD)以下。(4)有关智力的标准:WAIS的词汇分测验9分。(5)非痴呆:MMSE24分。按其定义，可认为它是生理性衰老所伴随的记忆力下降，但从标准内容来看，也可认为它包括了痴呆早期

24、的状态。2020/11/1433年龄相关记忆损害(AAMl)标准2020/11/1433与轻度认知损害的鉴别 轻度神经认知损害(Mild Cognitive Impairment, MCI)诊断标准，它主要包括:记忆缺陷主诉，最好由他人证实;日常生活活动正常;一般认知功能正常;与年龄不符的记忆功能异常;无痴呆。 根据MCI的概念和诊断标准，诊断MCI时，首要的任务就是要与痴呆鉴别。2020/11/1434与轻度认知损害的鉴别 2020/11/1434老年人的记忆或认知改变可以分为三种情况:1.老年人的稳定的记忆减退，即良性衰老性健忘， 属于正常衰老的范畴;2.进展性的轻度认知损害，具有发展成痴

25、呆的高 危险性，但尚不符合痴呆的诊断标准，理论上它 属于病理状态，可以认为是痴呆的前期或极早期;3.痴呆综合征，属疾病概念，但痴呆与进展性的轻 度认知损害在病理上可能是一个连续的过程。 2020/11/1435老年人的记忆或认知改变可以分为三种情况:2020/11/14傅仁杰教授等提出的老年痴呆的诊断标准 （1）记忆能力减退，表现在对近事记忆能力和远事记忆能力的减退，尤其是近事记忆能力减退。（2）判定能力减退，即判定人物、物品、时间、地点等能力减退。（3）计算能力减退，计算数字和倒述数字能力均减退。（4）识别能力减退：识别空间位置和结构能力减退。（5）语言能力减退：包括理解别人语言和回答能力减

26、退。有文化者， 阅读、书写能力减退。（6）思维能力减退：抽象思维能力下降，如不能解释谚语，不能区别词语的相同点和不同点，不能给事物下定义等。（7）个性改变：性情孤辟，表情淡漠，语言啰嗦重复，狭隘自私，固执偏激，或无理由欣快，易于激动或暴怒，失常哭笑，或拾破烂当珍宝收藏。（8）人格改变：性格特征改变，道德伦理缺乏，不知羞耻，当众大小便，或性行为异常，当众手淫。2020/11/1436傅仁杰教授等提出的老年痴呆的诊断标准 2020/11/143阿尔茨海默氏症的及早诊断：1.大脑扫描技术检测活体大脑中淀粉质斑块 2.认知测试： 一分钟能记多少单词 背诵自己知道的动物名称 常识性测试2020/11/1

27、437阿尔茨海默氏症的及早诊断：2020/11/1437CT、MRI检查 MRI检查显示皮质性脑萎缩和脑室扩大，伴脑沟裂增宽。 2020/11/1438CT、MRI检查 2020/11/1438阿尔茨海默病病理特征五、AD的主要病理特征及发病机制中的淀粉样蛋白学说神经细胞内神经原纤维缠结(NT)细胞外老年斑形成(SP)神经元大量死亡与丢失2020/11/1439阿尔茨海默病病理特征五、AD的主要病理特征及发病机制中的淀粉阿尔茨海默病发病机制假说A 毒 性 学 说胆 碱 能 学 说基 因 学 说炎 症 学 说钙 超 载 学 说2020/11/1440阿尔茨海默病发病机制假说A 毒 性 学 说20

28、20/11/五、AD的主要病理特征及发病机制中的淀粉样蛋白学说构成老年斑的主要成分为-淀粉样肽（- amyloid peptide，简写为A或A）神经原纤维缠结主要成分是过度磷酸化的Tau蛋白 与AD相关的基因主要有4 个：淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein ,APP)早老素-1 (presenilin-1 , PS-1) 、早老素-2 (presenilin-2 , PS-2) 载脂蛋白E (ApoE) 基因APP、PS-1、PS-2基因突变使A产生过多。ApoE基因变异可通过某些途径改变A的清除，导致脑中弥漫性、纤维状在脑组织中滞留。 ApoE 4基因可导致

29、A的迅速沉积。是AD的一个危险因子。2020/11/1441五、AD的主要病理特征及发病机制中的淀粉样蛋白学说构成老年斑多2020/11/1442多2020/11/1442A的来源2020/11/1443A的来源2020/11/1443-淀粉样肽 （-amyloid peptide，简写为A或A） 淀粉样前体蛋白APP 是一个单跨膜蛋白,其编码基因位于21 号染色体。 2020/11/1444-淀粉样肽 淀粉样前体蛋白APP 是一个单跨膜2020/11/14452020/11/1445 The beta-amyloid fragments begin coming together into

30、clumps outside the cell, then join other molecules and non-nerve cells to form insoluble plaques.2020/11/1446 The beta-amyloid fragmen2.体内A的清除 正常情况下，脑内持续产生A，但机体有效的清除能阻止A的聚集。因此，AD病理过程中出现的A聚集也可以看作是体内A平衡失调造成的。脑内A的清除主要包括细胞外降解，细胞内吞和转运出脑三种方式 2020/11/14472.体内A的清除2020/11/1447细胞外降解脑啡肽酶(neprilysin,NEP)胰岛素降解酶(

31、insulin-degrading enzyme, IDE)内皮素转化酶 (endothelin-converting enzyme,ECE)血管紧张素转换酶(angiotensin-convertinge nzyme,ACE)纤溶酶和基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)等 2020/11/1448细胞外降解2020/11/1448 NEP 是位于轴突和突触膜的型跨膜糖蛋白，属中性M13Zn金属蛋白酶家族，其活性位点朝向膜的胞内或胞外侧，十分有利于降解象A一样的胞质外的肽。 IDE 也称insulysin，是110KD的中性琉基金属内肽酶，I

32、DE的活性位点包含His-Glu-aa-aa-His(HGXXH)序列，其中，两个组氨酸与锌离子和谷氨酸的连接在酶的催化中起了核心作用。IDE主要存在于胞质、内涵体、过氧化物酶体和细胞表面。主要参与降解细胞内可溶性A单体。 2020/11/1449 NEP 是位于轴突和突触膜的型跨膜糖蛋白，属中性M13脑内A的细胞内吞清除 A的内吞由低密度脂蛋白受体相关蛋白(LDL receptor related protein, LRP)和清道夫受体(scavenger receptor, SR)介导。LRP介导可溶性A复合物的内吞SR介导纤维化的A(fA)的内吞。2020/11/1450脑内A的细胞内吞

33、清除2020/11/1450脑内A的转运清除包括： 血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)转运 经非特异性脑间质液(interstitial fluid, ISF)泵流到脑脊液(CSF)后进人血流而清除。 脑内绝大多数的A是经BBB途径转运出脑，10%-15%的A由ISF泵流清除。 2020/11/1451脑内A的转运清除2020/11/1451Asp-Ala-GluPhe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr- 1 5 10 Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe- 11 15 17 20 Ala-Glu-Asp-Val-

34、Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala- 21 25 30Ile-Ile- Gly-Leu-Met-VAL-Gly-Gly-Val-Val- 31 33 35 40 Ile-Ala 41 42 A1-42肽的一级结构:3. A的结构与聚集 2020/11/1452Asp-Ala-GluPhe-Arg-His-Asp-S 3. A的结构与聚集 2020/11/1453 3. A的结构与聚集 2020/11/14532020/11/14542020/11/14544.A级联学说 与AD相关基因APP，PS-1，PS-2基因突变 A产生和堆积增多 A42寡聚作用和纤维化作用沉积呈现弥散性斑块

35、（plaque） A寡聚体对突触有轻微的效应 激活小胶质细胞和星形胶质细胞 渐进性突触和神经轴索损伤 神经元离子平衡发生改变：氧化损伤 激酶/磷酸酯酶活性改变（缠结tangle） 广泛的神经元/神经轴索功能障碍，并具有介质缺损的细胞死亡 老年性痴呆2020/11/14554.A级联学说 与AD相关基因APP，PS-1，PS-2基5. 靶向A的治疗策略 减少A的生成、增加A清除、预防或逆转A聚集、抑制A的毒性。这些药物包括、水解酶抑制剂； 抑制因子防止或逆转A寡聚物的形成； A免疫接种疗法可减少血浆和脑组织内的A； HMG-CoA还原酶抑制剂（statins）可调节胆固醇介导的A的转运； CPH

36、PC等与血清淀粉样物质P成分（serum amyloid P component,SAP）结合协助A清除； 抗A聚集剂： 转运金属鳌合物（如氯碘羟喹）片层阻断肽等 2020/11/14565. 靶向A的治疗策略2020/11/1456六、阿尔茨海默病药物治疗影响胆碱系统功能药物脑血循环改善剂、脑代谢激活剂纠正钙稳态失调、抗氧化、抗炎药物神经营养因子降脂药、激素类物质2020/11/1457六、阿尔茨海默病药物治疗影响胆碱系统功能药物2020/11/胆碱能前体负荷及促释放剂1.1 胆碱和卵磷脂是合成乙酰胆碱的前体，补充胆碱和卵磷脂的目的是为了增加乙酰胆碱的合成， 1.2 乙酰胆碱（Ach）促释放

37、剂 1.3 其他单胺能及递质替代药物 2020/11/1458胆碱能前体负荷及促释放剂2020/11/14582. 胆碱酯酶抑制剂2. 1 毒扁豆碱 是最早的ChE抑制剂，能改善AD病人的记忆。早期研究表明这种药物至少可以使AD病人的认知功能得到中等程度的提高。另外对注意力、失眠也有改善作用。2.2 他克林（四氢氨基丫啶，tacrine，Cognex） 是一种具有中枢活性、可逆性的ChEI，作用持续时间较毒扁豆碱长。它对AD的疗效得到了广泛的研究。 2.3 安理申（AriceptTM，Donepezil hydrochloride，盐酸多奈哌齐） 为哌啶衍生物，它对ChE的抑制作用强，而对丁酰

38、胆碱酯酶的抑制作用弱，具有高度选择性，明显抑制脑组织中的ChE，但对心脏（心肌）或小肠（平滑肌）无作用 2.4加兰他敏（Galanthamine） 是一种可逆性的脑乙酰胆碱酯酶抑制剂，对神经元的AchE有高度选择性，抑制神经元及红细胞AchE的能力要比抑制血液丁酰胆碱酯酶的能力强50倍，是AchE的竞争性抑制剂。 2020/11/14592. 胆碱酯酶抑制剂2. 1 毒扁豆碱 是最早的ChE3. 胆碱能受体激动剂类 是提高AD病人中枢胆碱能系统活性的第三种方法。用M1受体激动剂可提高认知但同时出现外周副作用。目前总的来讲，受体激动剂的效果并不优于ChEI。 如：占诺美林与海马、纹状体等部位的M

39、1受体有很高亲和力，对脑干M2受体和外周M3受体及其他神经递质受体的摄取系统的影响很少，是目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一。服用本药后，AD患者的认知能力和动作行为有明显改善。2020/11/14603. 胆碱能受体激动剂类 2020/11/14604. 抗氧化剂和神经保护剂 4.1 褪黑素（MT） 是色氨酸代谢产物，具有对抗氧自由基的作用，并抑制A的产生。 4.2 维生素E（tocopherol，VE，-生育酚） 维生素E能捕获氧自由基。在动物实验和细胞培养中，它可以减缓神经细胞损伤和死亡。 4.3 银杏制剂（Egb761,Ginkgo biloba） 是一种银杏提取物，对中枢神经系

40、统的作用与其抗炎、抗氧化从而提供膜保护作用有关，也与其神经递质调节作用有关。 2020/11/14614. 抗氧化剂和神经保护剂 2020/11/14614.4 单胺氧化酶抑制剂 它能够抑制氧化脱氨基，对抗与多巴胺分解代谢有关的氧化应激，减少自由基的产生，并能增加儿茶酚胺的水平。 4.5 细菌性生物碱K-252a，K-252b和staurosporine置大鼠海马神经元培养中，低至pmol浓度即对缺氧和谷氨酸和A引起脑细胞损伤有明显保护作用，且这一生物碱能减轻海人藻酸引起的学习记忆障碍。 4.6 神经酰胺（ceramide） 一种天然存在的神经鞘脂，对A和FeSO4引起海马神经元毒性有保护作用，表明它能增加神经元对氧化性损伤的抗性。 4.7 双氢吡啶类钙拮抗剂尼莫地平（nimodipine） 对多种化学性记忆障碍模型均显示出良好的效果。 4.8 丙戊茶碱（propentofylline） 是血管和神经保护药，具有改善痴呆症状的作用且安全。 2020/11/14624.4 单胺氧化酶抑制剂 2020/11/14625. 激素替代疗法（ERT） 雌激素能促进胆碱能神经元生长和生存，减少脑内淀粉样蛋白沉积。 6. 抗炎药 作为AD主要标志的老年斑由-淀粉样蛋白和许多其他蛋白组成，后者是炎性反应的标志 ，如激活的小胶质细胞、细胞素、急性期反应物和蛋白酶抑制剂 ，长期应用抗炎药