阿片类药物在急性术后疼痛管理的应用培训课件

1、内容 术后疼痛概述及管理现状 镇痛药物合理选择内容 术后疼痛概述及管理现状 镇痛药物合理选择国外研究显示：术后患者普遍存在疼痛86的患者术后住院期间存在疼痛，其中中、重度疼痛占90110090术后住院期间疼痛患者比例868070605040302024%43%23%10%轻度疼痛中度疼痛重度疼痛极重度疼痛100Apfelbaum JL,etc. Anesth Analg. 2003;97(2):534-40.国外研究显示：术后患者普遍存在疼痛86的患者术后住院期间国内调查研究发现，86.5%患者术后发生中重度疼痛（骨科手术）该研究涉及北京40所医院，共1131例骨科手术患者。其中关节类手术18

2、8例，创伤类736例，脊柱类185例，肿瘤类22例；术后出现重度疼痛468例，中度疼痛510例，轻度疼痛109例，无痛44例。中度疼痛, 45.1重度疼痛, 41.4无痛：VAS 0分轻度疼痛：VAS 1-3分中度疼痛：VAS 4-6分重度疼痛：VAS 7-10分患者比例轻度疼痛, 9.6无痛, 3.9王志强, 等. 山西医科大学学报. 2012;43(10):798-802.国内调查研究发现，86.5%患者术后发生中重度疼痛（骨科手术术后疼痛控制总体不足：继续在痛荷兰学者对1490例住院患者的调查发现，即使采取了一定的镇痛措施，仍有41%的患者在手术当日存在中度至重度疼痛，14%的患者在术后

3、第4天疼痛仍未缓解。Sommer M, et al. Eur J Anaesthesiol. 2008;25(4):267-274.患者比例(%)术后疼痛控制总体不足：继续在痛荷兰学者对1490例住院患者国内术后镇痛不足亟待解决广东省医学会疼痛学分会组织的省内医院术后镇痛现状调查（2010年9月）：共调查了12家医院5425例各类手术病人中度以上疼痛 术后 第1天第2天56.19%29.73%佘守章等，中国广东术后镇痛现状多中心调查报告，2011，CAA国内术后镇痛不足亟待解决广东省医学会疼痛学分会组织的省内医院术后疼痛对机体的不利影响心理影响 焦虑、抑郁严重术后疼痛 增加出现慢性疼痛的风险下

4、地活动推迟对患者的影响 增加血栓栓塞事件风险 推迟出院交感激活 使患者易发生不良事件增加住院及花费 延长住院时间 增加再入院风险 增加治疗费用疼痛不缓解引起的免疫抑制 延缓伤口愈合 恢复延迟 术后感染风险增加Oderda G. Pharmacotherapy. 2012;32(9 Suppl):6S-11S.术后疼痛对机体的不利影响心理影响 焦虑、抑郁严重术后疼痛从急性到慢性手术后疼痛痛觉过敏109.28刺激导致的疼痛强度疼痛反应的敏感性增强疼痛反应的敏感性增强正常疼痛感受曲线伤害疼痛强度6420.90刺激导致的疼痛强度正常疼痛反应异常痛敏1、 Samad TA, et al. Nature.

5、 2001;410(6827):471-5.2 、Gottschalk A et al. Reg Anesth Pain Med. 2006; 31(1):6-13.刺激强度从急性到慢性手术后疼痛痛觉过敏109.28刺激导致的疼痛强度术后慢性痛普遍存在英国、美国术后慢性疼痛发生率（2007年）从腹股沟疝修补术到体循环大手术，术后慢性痛普遍存在，其发生率高达19%-56%，持续痛可达半年甚至数十年。-中国成人术后疼痛处理专家共识（2014）Rowbotham European Annual Meeting of Anaesthesiologists,2007术后慢性痛普遍存在英国、美国术后慢性疼

6、痛发生率（2007年）（术后疼痛控制不佳是危险因素之一）患者伴发情况环境(创伤、应激)慢性术后疼痛的危险因素患者麻醉镇痛手术患者术后辅助治疗疼痛持续的术后疼痛术前焦虑恐惧抑郁基因疼痛调节受损生活创伤其他疼痛状态睡眠应激术中和术后愈合期神经损伤组织缺血外科技术麻醉技术疼痛促进和放大炎症状态术后延长期术后疼痛超敏化疗或放疗重复手术心理因素Lancet. 2011 Jun 25;377(9784):2215-25.（术后疼痛控制不佳是危险因素之一）患者伴发情况环境(创伤、应良好的镇痛有诸多获益患者层面 缓解患者紧张情绪 有利于术后功能锻炼 改善睡眠 增强免疫力 促进功能恢复医护层面 明显改善手术结果

7、 提高患者满意度 缩短住院时间 为患者提供更好且更有效的医疗服务良好镇痛获益1,21.李东文,等.实用医学杂志. 2007;(23)18:2814-2815.2.江志伟,等.中国实用外科杂志.2007;27(2):131-33.良好的镇痛有诸多获益患者层面 缓解患者紧张情绪 有利于术疼痛治疗应作为人的权利Lohman et al. BMC Medicine. 2010;8:8.疼痛治疗应作为人的权利Lohman et al. BMC M2011年，疼痛治疗管理首次列入我国三级综合医院评审标准 在我国启动的新一轮医院评审工作中，卫生部出台的三级综合医院评审标准实施细则)(2011年版)，首次将“

8、疼痛治疗管理与持续改进”列入评审标准 目前我国对疼痛管理质量尚缺乏科学、系统、规范的评价体系中华人民共和国卫生部. 卫生部办公厅关于印发三级综合医院评审标准实施细则(2011年版)的通知(卫办医管发2011148号)EB/OL.2011-12-23.http: /publicfiles/bufiness/htmlfiles/mohylfwgs/s3577/201112/53721.htm2011年，疼痛治疗管理首次列入我国三级综合医院评审标准 内容 术后疼痛概述及管理现状 镇痛药物合理选择内容 术后疼痛概述及管理现状 镇痛药物合理选择常用的镇痛药物 阿片类药物 对乙酰氨基酚和NSAIDs 曲马

9、多 局部麻醉药常用的镇痛药物 阿片类药物 对乙酰氨基酚和NSAIDs国际权威指南推荐中、重度疼痛首选阿片类药物1-31.Li JM,etc.Med Clin North Am. 2008;92(2):371-85.2.Postoperative Pain Management Good Clinical Practice ,2005.Available at:/userfiles/file/20120301193848.pdf.3.Australian and New Zealand College of Anaesthetists and Faculty of Pain Medicine.T

10、hird Edition 2010:1-483.16国际权威指南推荐中、重度疼痛首选阿片类药物1-31.Li J阿片类药物是治疗中、重度疼痛的基石机制 是治疗中重度急、慢性疼痛的最常用药物弱阿片类分类 可待因、双氢可待因，主要用于轻、中度急性疼痛 吗啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼、羟考酮和氢吗啡酮，主要用于术后中重度疼痛治疗 布托啡诺、丁丙诺啡、地佐辛、喷他左辛，则用于术后中度痛的治疗 通过结合于外周及中枢神经系统(脊髓及脑)的阿片受体而发挥镇痛作用 目前已发现的阿片类受体包括、和孤啡肽四型，其中、和受体都与镇痛相关强阿片类镇痛作用器官毒性封顶效应常用给药方法单独应用与其他非阿片类镇痛药联用强最

11、大镇痛作用无无静脉给药可可不产生严重 副作用平衡中华医学会麻醉学分会. 成人手术后疼痛处理专家共版2014阿片类药物是治疗中、重度疼痛的基石机制 是治疗中重度急、理想阿片类药物将给患者带来更多获益起效迅速：缩短等待镇痛起效的时间不至于产生药物耐受或其他药物不良反应中等的作用时间：有助于提高镇痛的可靠性副作用小，其他药物之间相互作用少高效镇痛：这点往往因为可以根据需要调整单次剂量的大小而被忽视18罗爱伦, 等.病人自控镇痛-镇痛治疗新概念.1999;3.理想阿片类药物将给患者带来更多获益起效迅速：缩短等待镇痛起效阿片类药物用于术后镇痛阿片类药物安全有效的使用原则-滴定至有效浓度如果患者需要的阿片

12、类药物用量高于有效浓度，这意味着疼痛控制不合理：- 镇痛药物不足- 用药间隔过长- 对患者关注不够- 过分依赖固定处方McQuay & Moore. Health Technology Assessment 1998; Vol. 2: No. 12阿片类药物用于术后镇痛阿片类药物安全有效的使用原则-滴阿片类药物用于术后镇痛 对阿片类药物的恐惧 - 国际性的不合理现象 成瘾性 - 不是真正的问题急性剧烈疼痛使用阿片类药物镇痛，一年后成瘾发生率为4/11,000 耐药性 - 不是一个常见问题 副作用 个体化，往往可以治愈阿片类药物用于术后镇痛 对阿片类药物的恐惧 - 国际性的阿片受体主要类型及效应

13、受体激动效应1：脊髓上镇痛，镇静，催乳素分泌2：呼吸抑制，欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性脊髓镇痛(内脏痛)，呼吸抑制，镇静，致幻觉脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控受体活性呼吸加快，心血管激动，致幻觉，瞳孔散大徐建国. 疼痛药物治疗学, 2007:82.阿片受体主要类型及效应受体激动效应1：脊髓上镇痛，镇静，催常用阿片类药物分类常用阿片类药物吗啡、芬太尼家族、氢吗啡酮类型受体激动剂作用特点强效镇痛羟考酮、双受体激动剂强效镇痛，独特减轻内脏痛；更少的呼吸抑制作用镇痛作用机制不明，主要用于术后中度痛地佐辛混合激动-拮抗剂1. 盐酸羟考酮注射液中文说明书，2013.2. Savage

14、SR, et al. Addict Sci Clin Pract. 2008;4(2):4-25.3. 徐建国. 临床麻醉学杂志. 2014, 30(5):511-513.4. 耿立成. 医学综述. 2012；18(23)：4029-4031.22常用阿片类药物分类常用阿片类药物吗啡、芬太尼家族、氢吗啡酮类常用阿片类药物的药代动力学参数临床常用阿片类药物静脉给药后药代动力学特性(单次静脉给药)阿片类药物吗啡芬太尼舒芬太尼地佐辛起效时间5分钟32-3分钟61-3分钟*515-30分钟2达峰时间30分钟43-6分钟45-6分钟*5消除半衰期2-4小时42-4小时413.1小时72.4小时2作用时间

15、4-5小时*50.5小时*50.5小时*52-4小时8脂溶性0.5139917981,12氢吗啡酮羟考酮.5.6.10-15分钟92-3分钟115-30分钟95分钟.1小时103.5小时12-3小时104小时110.71徐建国.临床麻醉学杂志.2014,30(5):511-513.耿立成.医学综述.2012;18(23):4029-4031.Tveita T,et c.Acta Anaesthesio Scand.2008;52(7):920-925.徐建国.疼痛药物治疗学.2007:82-122.黄宇光,等.疼痛治疗学.2008:50.Koch

16、 S,et al.Acta Anaesthesiol Scand.2008 Jul;52(6):845-50.舒芬太尼注射液中文说明书,2010.地佐辛注射液中文说明书,2009.jones,et al.2013 Nurses Drug Handbook.2013:553.Hill HF,et al.Anesth Analg.1991 Mar;72(3):330-336.邓小明,等.北京大学医学出版社.2009:133.崔琦芬,等.西北国防医学杂志.2013(05):446-448.23常用阿片类药物的药代动力学参数临床常用阿片类药物静脉给药后药吗啡-受体激动剂 通常作为对照药物组胺释放副交感

17、神经兴奋（心动过缓）口服生物利用度较低， 30%24吗啡-受体激动剂 通常作为对照药物组胺释放副交感神经吗啡吗啡-6-葡糖苷酸吗啡-3-葡糖苷酸代谢产物蓄积氢吗啡酮肾脏消除Cone EJ, Caplan YH, Moser F, Robert T, Black D. Evidence that 吗啡 is metabolized to hydromorphone but not to oxymorphone. J Anal Toxicol. 2008;32(4):319-23.Faura CC, Moore RA, Horga JF, Hand CW, McQuay HJ: 吗啡 and 吗啡

18、-6-glucuronide plasma concentrations and effect in cancer pain. J Pain Symptom Manage 1996;11: 95 102Smith MT, Watt JA 吗啡-3-glucuronide - a potent antagonist of 吗啡 analgesia. Life Sci 1990; 579Klepstad P, Kaasa S, Borchgrevink PC. Start of oral 吗啡 to cancer patients: effective serum 吗啡 concentration

19、s and contribution from 吗啡-6-glucuronide to theanalgesia produced by 吗啡. Eur J Clin Pharmacol 2000,55; 713-925吗啡吗啡-6-葡糖苷酸吗啡-3-葡糖苷酸代谢产物蓄积氢吗啡酮代谢产物的中枢不良反应Smith MT, Watt JA.吗啡-3-葡糖苷酸 ：强拮抗剂拮抗吗啡镇痛效果Life Sci 1990; 579神经毒性， 痛觉过敏， 感觉异常，肌阵挛Ashby M, Fleming B, Wood M, Somogyi A. Plasma 吗啡 and Glucuronide (M3G

20、and M6G) Concentrations in Hospice Inpatients. J Pain Sympt Manage 14,3;199726Andersen G, Christrup L, Sjgren P Relationships among 吗啡 metabolism, pain and side effects during long-term treatment: an update. J Pain Symptom Manage.J5(1):74-91代谢产物的中枢不良反应Smith MT, Watt JA.吗阿片药物诱导的痛觉过敏n=1476静脉输注疼痛543210

21、01530456075时间 (分钟)27瑞芬太尼0.05 g/kg/min0.1 g/kg/min90105120Koppert W et al. Anesthesiology 99 (2003) 152 159阿片药物诱导的痛觉过敏n=1476静脉输注疼痛5432100痛觉过敏,是否只有瑞芬太尼相关?舒芬太尼和痛觉过敏 随着舒芬太尼剂量的增加，术后吗啡的需要量相应增加 第1个48小时： 0.680.21mg/kg (0.4ng/mL) 和 0.960.44mg/kg (0.8ng/mL) (p 减轻呼吸痛 (p 60年龄（岁）33Bailey (1985)年龄对阿片类药物的影响（芬太尼 30

22、 g/kg)无意识%舒芬太尼对（d- 及k-） 受体的激动效应 最强效的阿片类药物 给药剂量可能较难控制 蓄积风险、药物的相互作用（见芬太尼） 镇静作用更强 （与芬太尼比较） 在 ICU中使用Niemegeers CJ, Schellekens KH, Van Bever WF, Janssen PA (1976). Sufentanil, a very potent and extremely safe intravenous 吗啡-like compound in mice, rats anddogs. Arzneimittel-Forschung 26 (8): 15516Lehmann

23、 KA, Gerhard A, Horrichs-Haermeyer G, Grond S, Zech D (1991). Postoperative patient-controlled analgesia with sufentanil: analgesic efficacy and minimumeffective concentrations. Acta Anaesthesiol Scand. 35(3):221-6.Liu CS, Gang LU, Gu MN (2006). Patient comtrolled intravenous analgesia with sufentan

24、yl and fentanyl after thoracotomoy : a comarative study. J South Med Univ,26,2: 240-4.34舒芬太尼对（d- 及k-） 受体的激动效应 最强效的阿羟考酮- 和2b-阿片受体激动剂半合成、水溶性生物利用度为 60%-87%Ordonez Gallego A, Gonzalez Baron M, Espinosa Arranz E: Oxycodone: a pharmacological and clinical review. Clin Transl Oncol. 2007;9(5):298-307.Chen

25、X, Ji ZL, Chen YZ: TTD: Therapeutic Target Database. Nucleic Acids Res. 2002 1;30(1):412-535羟考酮- 和2b-阿片受体激动剂半合成、水溶性生物利用度k 羟考酮似乎是作为(2b)-受体激动剂而产生作用，与受体的亲合力相对较低 总而言之，目前的研究发现进一步证实了以下观点，即羟考酮和吗啡是作用于明显不同的阿片受体群而发挥镇痛作用的。Nielsen CK, Ross FB, Lotfipour S, Saini KS, Edwards SR, Smith MT. Oxycodone and morphine

26、have distinctly different pharmacological profiles: radioligandbinding and behavioural studies in two rat models of neuropathic pain. Pain 2007 5;132(3):289-300.36k 羟考酮似乎是作为(2b)-受体激动剂而产生作用，与不推荐使用度冷丁 度冷丁的止痛强度仅为吗啡的1/10 代谢产物去甲哌替啶的清除半衰期长，且具有潜在神经毒性及肾毒性作用不推荐使用度冷丁 度冷丁的止痛强度仅为吗啡的1/10 阿片类药物对动物和人类的免疫抑制作用243-24

27、5,249-251其它重要方面动物药物吗啡羟考酮人类证据级别aa免疫抑制+-免疫抑制+ND证据级别b氢吗啡酮芬太尼-+abND+b丁丙诺啡美沙酮-？bbNDND+，免疫抑制程度高；, 无免疫抑制作用；？,数据不确定；ND，未测定。Pergolizzi J, Bger RH, Budd K, Dahan A, Erdine S, Hans G, Kress HG, Langford R, Likar R, Raffa RB, Sacerdote P. Opioids and the management of chronic severepain in the elderly: consensu

28、s statement of an International Expert Panel with focus on the six clinically most often used World Health Organization Step III opioids(buprenorphine, fentanyl, hydromorphone, methadone, 吗啡, oxycodone).Pain Pract. 2008 Jul-Aug;8(4):287-313.阿片类药物对动物和人类的免疫抑制作用243-245,249-阿片类药物的免疫抑制影响相关数据免疫抑制作用： 吗啡 （与

29、剂量相关） 可待因 烯丙吗啡 纳洛酮 纳曲酮无免疫抑制作用： 羟考酮 氢吗啡酮 丁丙诺啡?Stein C, Hassan AHS, Przewlocki R et al. (1990) Opioids fromimmunocytes interact with receptors on sensory nerves to inhibitnociception in inflammation. Proc Natl Acad Sci (USA) 87: 5935-5939Bryant HU, Roudebush RE (1990) Suppressive effects of 吗啡 pelleti

30、mplants on in vivo parameters of immune function. J Pharmacol Exp Ther255(2): 410414Schfer M, Carter L, Stein C (1994) Interleukin-1?and Corticotropin-releasing factor inhibit pain by releasing opioids from immune celles ininflamed tissue. Proc Nat Acad Scie (USA) 91: 4219-4223Arvidsson U, Dado RJ, Riedl M et al. (1995) delta-Opioid receptorimmunoreactivity: distribution in brainstem and spinal cord, andrelationship to biogenic amines and enkephalin. J Neurosci 15(2): 1215-1235Stefano GB, Scharrer B, Smith EM et al. (1996) Opioid and opi