移植与多发性骨髓瘤课件

1、移植与多发性骨髓瘤移植与多发性骨髓瘤1移植与多发性骨髓瘤移植与多发性骨髓瘤1多发性骨髓瘤的治疗19601970198019902000马法兰MP首次报道大剂量 Tt 1983VAD 1984ASCTCC 1996沙利度胺 1999双次 ASCT 单次 2003万珂 2004, Lenalidomide 2005传统治疗移植新药移植 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤2多发性骨髓瘤的治疗1960马法兰传统治疗移植新药移植 中山01020304050607080901000123456+Estimated percentage still alive24.4%23.0%19.4%18.0%1

2、.4% SD 1.4 (log-rank 2P .1; NS) Allocated cct (% SD) Allocated MP (% SD)Myeloma Trialists Collaborative Group. J Clin Oncol. 1998;16;12:3832YearsMPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA1234527 Randomized Trials; 6633 patients传统化疗疗效CC的CR率10，OS:33mons 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤301020304050607080901000123456+MM干细胞移植方法单次自体骨髓

3、外周血造血干细胞移植双次自体骨髓外周血造血干细胞移植单次外周血造血干细胞移植序贯非清髓异基因干细胞移植异基因干细胞移植 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤4MM干细胞移植方法单次自体骨髓外周血造血干细胞移植 中山大 比较双次和单次移植的5个随机对照试验结果Author/TrialNo. PatientsTandem vs. singleMedian Follow-up（months)EFS months(median)OS months(median)TRM(%)Attal M/IFM 94 trial200 vs. 1997530 vs. 25 (p=.03) 58 vs. 48 (p

4、=.01)6% vs. 4%Cavo M/Bologna 96158 vs. 1637035 vs. 23 (p=.001)71 vs. 65 (p=.9)4% vs. 3%Goldschmidt H/GMMG-HD2180 vs. 178-29 vs. 2577 vs.72 5% vs. 2%Einsele H/DSMM-198 vs. 100-36.4 vs. 43.4Not reached vs. Not reached 4% vs. 3%Fermand J/MAG 95114 vs. 1137334 vs. 3175 vs. 57 (p=.09)7% vs. 12%2010年后无新的研

5、究报告 均未应用新药进行诱导治疗双次移植和单次移植在新药时代背景下的优劣性仍需进一步临床试验验证 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤5 比较双次和单次移植的5个随机对照试验结果Author/TrStudy Schema of BMT CTN 0102 trialDavid G. Maloney 2011Patients were classified as having standard risk disease if their serum -2 microglobulin was 40 mg/L 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤6Study Schema of BMT CTN

6、 0102 tPFS and OS for standard risk patients 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤7PFS and OS for standard risk pPFS and OS for high risk patients 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤8PFS and OS for high risk patie异基因移植的发展概况Bruno B, et al. Medit J Hemat Infect Dis 2010; 2(2) 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤9异基因移植的发展概况Bruno B, et al. MediBruno

7、B, et al. Medit J Hemat Infect Dis 2010; 2(2) 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤10Bruno B, et al. Medit J Hemat 自体移植优于传统化疗9个RCT共纳入2411例NDMM患者的Meta 分析显示单次自体移植的PFS优于传统化疗 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤11自体移植优于传统化疗9个RCT共纳入2411例NDMM患者的MM一直以来是欧美进行自体移植最多的血液病NHLHodgkindiseaseMDS/MPDAplasticAnemiaOtherCancer 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤12M

8、M一直以来是欧美进行自体移植最多的血液病NHLHodgki自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题1.自体造血干细胞来源（骨髓 vs. 外周血）对长生存有影响吗？2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？4.早期vs晚期移植？5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？ 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤13自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题 中山自体骨髓 vs.外周血造血干细胞移植 传统治疗时代两者长生存无差异Harousseau e

9、t al. Blood. 1995;3077-3085Data form IFM, 1984-1991 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤14自体骨髓 vs.外周血造血干细胞移植 传统治疗时代两者长生自体骨髓 vs. 外周血造血干细胞移植 传统治疗时代两者长生存无差异Data form UK, 1989-1995N Raje, et al. BJH. 1997;1684-1689 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤15自体骨髓 vs. 外周血造血干细胞移植 传统治疗时代两者长在新药时代，自体造血干细胞来源（骨髓 vs. 外周血）对长生存有影响吗 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨

10、髓瘤16在新药时代，自体造血干细胞来源（骨髓 vs. 外周血）对长生骨髓移植 vs.外周血移植-近期疗效Before ASCTN=20After ASCTN=74CRnCRPRNCCRnCRPRNCP B39.235.714.37.157.121.47.114.3B M42.936.719.05.155.730.411.42.5P value0.9630.226资料来源：中山大学附属第一医院（未发表） 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤17骨髓移植 vs.外周血移植-近期疗效Before ASCTA骨髓移植 vs.外周血移植长期疗效骨髓：NR外周血：NRP=0.485骨髓：NR外周血：3

11、0.63mP=0.022OSPFS资料来源：中山大学附属第一医院（未发表） 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤18骨髓移植 vs.外周血移植长期疗效骨髓：NR骨髓：NROSNDMM, R/RMM eligible for ASCTInduction: Bortezomib based regimens for2-4 cycles HD-CTX+G-CSF mobilization PBSCTPBSC collection BMTMel 200mg/m2Hematologic RecoveryThal 200mg QN MaintenanceStem Cell reinfusionMel

12、200mg/m2Schema 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤19NDMM, R/RMM eligible for ASCTI小结1传统治疗时代，自体骨髓移植与外周血造血干细胞移植的预后无差异我们中心的数据表明，新药诱导序贯自体骨髓移植PFS优于外周血造血干细胞移植可能的机制探讨： - 大剂量CTX是否有利于MM细胞归巢？ - G-CSF动员骨髓瘤干细胞? - 免疫细胞对移植后MM进展的影响？ - 骨髓间质细胞对MM长生存的影响？ 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤20小结1传统治疗时代，自体骨髓移植与外周血造血干细胞移植的预后自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题

13、1.自体造血干细胞来源（骨髓 vs. 外周血）对长生存有影响吗？2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？4.早期vs晚期移植？5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？ 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤21自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题 中山102030% CRVAD5%自体移植ASCT30-40%VAD诱导治疗自体移植的CR率 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤22102030% CRVAD5%自体移植30-40%VAD诱导含新药

14、的移植前诱导方案StudyNo. of PatientsRegimennCROSPost-Induction(%)Post-ASCT(%)Harousseau et al240VD14.835.081.4 at 3 yrs242VAD818.477.4 at 3 yrsCave et al236VTD355586 at 3 yrs238TD114184 at 3 yrsLokhorst et al201TAD316NR201VAD211NRRajkumar et al214RD18NR75 at 2 yrs208Rd14NR87 at 2 yrs 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤23含

15、新药的移植前诱导方案StudyNo. of Patient移植前疗效对移植后疗效的影响移植前疗效移植后疗效CRnCRPRMRNCCRN=3535(100%)0000nCRN=3712(32.4%)25(67.6%)000PRN=164(25.0%)3(18.8%)8(50.0%)1(6.3%)0MRN=2002(100.0%)00NCN=401(25.0%)021(50.0%)11(25.0%)RR=0.788，P10-4资料来源：中山大学附属第一医院（未发表） 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤24移植前疗效对移植后疗效的影响移植前疗效移植后疗效CRnCRP移植后疗效对生存的影响CR：

16、NRnCR：NRPR：61.6mMR：29.9mP=0.005CR：NRnCR：42.3mPR：20.7mMR：8.6mP=0.012OSPFS资料来源：中山大学附属第一医院（未发表） 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤25移植后疗效对生存的影响CR：NRCR：NROSPFS资料来源VD方案诱导后续移植VS.继续原方案对MM患者长期疗效观察 李娟中华内科杂志2012,51(4)期 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤26VD方案诱导后续移植VS.继续原方案对MM患者长期疗效观察 不同治疗策略的PFS PFS41.19.818.71.518.51.9P=0.001 中山大學 附属第一医

17、院移植与多发性骨髓瘤27不同治疗策略的PFS PFSP=0.001 中山大學 附不同治疗策略的总体生存 OSNot Reached37.512.935.62.5P=0.001 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤28不同治疗策略的总体生存 OSP=0.001 中山大學目前无任何数据支持长期新药维持治疗优于移植!移植与多发性骨髓瘤29目前无任何数据支持长期新药维持治疗优于移植!移植与多发性小结2移植前疗效好的MM患者移植后可获得较高的CR移植后PR. nCR.CR不同缓解水平对病人PFS.OS有影响新药年代自体造血干细胞移植仍然是年轻MM的主要治疗方法 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓

18、瘤30小结2移植前疗效好的MM患者移植后可获得较高的CR 中山大學自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题1.自体造血干细胞来源（骨髓 vs. 外周血）对长生存有影响吗？2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？4.早期vs晚期移植？5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？ 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤31自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题 中时间（年）适合移植患者的治疗诱导-/+ASCT巩固维持PRVGPRCRsCRmR 中

19、山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤32时间（年）适合移植患者的治疗诱导-/+ASCT巩固维持 中山VRD诱导-ASCT-VRD巩固-来那度胺维持IFM 2008 II期研究诱导治疗： 3程VRD来那度胺 25mg/d (第1到14天)硼替佐米 1.3mg/m2 (第1, 4, 8, 11天)口服地塞米松 40mg/天 (第1, 8, 14天)外周血干细胞采集 5x106 /kg (环磷酰胺 3g/m2和G-CSF 5g/kg/d)ASCT 马法兰200mg/m2 （第-2天） +培非司亭 6mg 第2天巩固治疗 ：2程VRD维持治疗12个月：来那度胺来那度胺10mg/天共3个月，如果耐受好

20、则改为15mg/天免疫表型分析免疫表型分析免疫表型分析疗效评价疗效评价疗效评价疗效评价疗效评价采用IMWG标准和免疫表型sCR Courtesy of Muriel RousselRoussel et al. ASH 2011 (Abstract 1872), poster presentation 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤33VRD诱导-ASCT-VRD巩固-来那度胺维持IFM 20VRD诱导-ASCT-VRD巩固-来那度胺维持IFM 2008 II期研究缓解率的改善：巩固治疗: 患者缓解率改善 (P0.05)Roussel et al. ASH 2011 (Abstract

21、 1872), poster presentation 患者数（n=31）%VRD诱导后ASCT后VRD巩固治疗后来那度胺维持治疗后（3疗程）（2疗程）（12个月）sCR17363938CR66910VGPR39263628 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤34VRD诱导-ASCT-VRD巩固-来那度胺维持IFM 20巩固治疗2例行移植后巩固治疗1例在1疗程PAD巩固治疗后由nCRCR1例在2疗程PAD巩固治疗后由PDCR资料来源：中山大学附属第一医院（未发表） 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤35巩固治疗2例行移植后巩固治疗资料来源：中山大学附属第一医院（维持治疗对生存的影响

22、有维持治疗：NR无维持治疗：28.9mP0.05 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤42结果疗效Efficacy of Bortezomib-ba结果干细胞采集# P0.05 vs newly diagnosed and R/R without exposure to alkylating agent* P0.05 vs newly diagnosed and R/R without exposure to alkylating agent 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤43结果干细胞采集# P0.05 vs newly diag结果造血重建# P0.05 vs newly d

23、iagnosed and R/R without exposure to alkylating agent* P0.05 vs newly diagnosed and R/R without exposure to alkylating agent 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤44结果造血重建# P0.05 vs newly diagn结果：OSP=0.522 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤45结果：OSP=0.522 中山大學 附属第一医院移植与多发性结果：PFS46PFS rate1 year2 year 3 yearMedian PFS（mons）NDMM95.1%

24、72.4%65.8%48R/RMM93.8%51.1%14.6%25P=0.005 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤46结果：PFS46PFS rate1 year2 year 3结果：PFS的影响因素47Multivariate analysis of PFS in patients with Muitiple myelomaFacorsP-valueHazard ratio95%CINew diagnosed /R/R0.0007.5682.725-21.013M protein type0.0050.4140.222-0.769ISS分期0.0441.9041.016-3.569

25、接受移植的时机、不同M蛋白类型、ISS分期均是影响PFS的独立因素 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤47结果：PFS的影响因素47Multivariate anal我们的结论 接受早期移植患者的OS和晚期移植患者的OS无差别接受早期移植患者的PFS明显长于晚期移植患者多因素分析显示移植时机的选择是影响PFS的独立因素 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤48我们的结论 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤目前能否区分出哪些患者可晚期ASCT？NOT YETIFM2009Study：ISS. FISH.GEP.CGH危险度分析方法msMART-off-study: 中山大學 附属

26、第一医院移植与多发性骨髓瘤49目前能否区分出哪些患者可晚期ASCT？NOT YETIFMIFM/DFCI 2009 StudyNewly Diagnosed MM Pts (SCT candidates)RandomizeRVD 3CY (3g/m2)MOBILIZATIONGoal: 5104 cells/kgMelphalan 200mg/m2+ASCTRVD2RevlimidPET-CT/MRI/MRD evaluationPET-CT/MRI/MRD evaluationStratification ISS, FISHSystematic GEP,CGHRisk-adapted str

27、ategyRVD 3CY (3g/m2)MOBILIZATIONGoal: 5104 cells/kgRVD 5RevlimidPET-CT/MRI/MRD evaluationSCT at relapse MEL 200mg/m2 if 65 yrs，65 yrs 140mg/m2 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤50IFM/DFCI 2009 StudyNewly DiagmSMART-Off-StudyTransplant EligibleHgih Risk4 cycles of VRdAutologous stem cell transplant,especially if n

28、ot in CRVRd for minimum of 1 yearIntermediate Risk 4 cycles of CyBordAutologous stem cell transplantBortezomib based therapy for minimum of 1 year Standard Risk4 cycles of Rd or CyBordCollect Stem CellsAutologous stem cell transplantContinue RdLenalidomide maintenanceDispenzieri et al. Mayo Clin pro

29、c 2007;82-323-341;Kumar er al. Mayo Clin proc 2009 84:1095-1110 v9 Revised and updated:Jun 2011 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤51mSMART-Off-StudyTransplant El小结4晚期移植：增加复发和耐药的机会肾功能衰竭PS相关死亡率早期：晚期移植符合条件90%：75%早期移植：自体移植相关死亡率小于2%费用早期比晚期少OS:早期移植与晚期相当PFS:早期移植优于晚期预后差早期优于晚期早期移植仍是大部分适合移植MM病人的首选 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤52小结4

30、晚期移植：早期移植：早期移植仍是大部分适合移植MM病人自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题1.自体造血干细胞来源（骨髓 vs. 外周血）对长生存有影响吗？2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？4.早期vs晚期移植？5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？ 中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤53自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题 中山肾功能不全与预后的关系西班牙423例MM患者，94例(22.3%)伴有RIBlad J, Arch Intern Med.1998 Sep 2